Adobe Systems Patofyziologické aspekty metabolismu lipidů Julie Dobrovolná, 2023 Prof. Julie Dobrovolná 1 Lipidy Obsah obrázku text, mapa Popis byl vytvořen automaticky [USEMAP] Lipidy Triacylglyceroly Cholesterol (volný + cholesterolestery) Fosfolipidy Volné mastné kyseliny Hyperlipidémie NENÍ spojena automaticky obezitou Funkce lipidů: 1)Důležitý zdroj energie (TAG) 2)Základní sloučeniny pro syntézu (CH) – prostaglandiny, žlučové kyseliny, fosfolipidy, steroidní hormony 3) 3) Genomické interakce Molekulární a buněčný fenotyp Klinický fenotyp Alely Molekuly Jedinci Léčiva Strava Prostředí Izolovaná funkční měření Kódující vztahy Farmakologické aktivity Proteiny Úloha v organismu Variace v genomu Molekulární odlišnosti Léčebné protokoly Pozorovatelné fenotypy Genetický „make-up“ Fyziologie Negenetické faktory Integrovaná funkční opatření Pozorovatelné fenotypy Co ovlivňuje jejich hladiny? Struktura HO Cholesterol COOH COOH COOH HO HO HO + Mastné kyseliny Glycerol COO COO COO Triglyceridy COO COO OPOO N Fosfolipidy: lecitin + According to Guyton et al. HMG CoA reduktáza Acetyl CoA HMG CoA Mevalonát Farnesyl Pyrofosfát Cholesterol HMG CoA Reduktáza Isopentenyl adenin (transfer RNA) Prenylace signálních peptidů (ras, rho, etc.) ubichinony (CoQ-10, atd Dolicholy Inhibice klíčových produktů mevalonátu zodpovídá za některé vedlejší Účinky statinů 7 Obsah obrázku text, mapa Popis byl vytvořen automaticky Normální metabolismus cholesterolu Tkáňové Zásoby 70g 0.8 g SYN CHOL* *SYN CHOL = syntéza cholesterolu 0.4 G CHOL Adaptováno dle Guytona Normální metabolismus cholesterolu Tkáňové Zásoby 70 g .65 G .20 G .20 G CHOL 0.65 G CHOL 0.85 G ABS CHOL 50% 0.4 G CHOL 0.8 G SYN CHOL* *SYN CHOL = syntéza cholesterolu 1.3 G CHOL Adaptováno dle Guytona slide_10_build_1 400 mg/day 1,300 mg/day Oil phase Adaptováno dle Guytona Adsorpce cholesterolu slide_10_build_1 slide_10_build_2 400 mg/day 1,300 mg/day 17,400 mg/day Cholesterol zde kompetuje s rostlinnými steroly Oil phase Adaptováno dle Guytona Adsorpce cholesterolu Struktura rostlinných sterolů HO Cholesterol Sitosterol HO O C - O Sitosterol Ester slide_10_build_1 slide_10_build_2 slide_10_build_3a 400 mg/day 1,300 mg/day 17,400 mg/day 850 mg/day Zde s cholesterolem Kompetuje ezetinib Oil phase Adaptováno dle Guytona Adsorpce cholesterolu slide_10_build_1 slide_10_build_2 slide_10_build_3a slide_10_build_4a 400 mg/day 1,300 mg/day 17,400 mg/day 850 mg/day Defekt ABCG5/G8 Transportéru způsobuje fytosterolémii Oil phase Adaptováno dle Guytona Adsorpce cholesterolu Syntéza žlučových kyselin HO Cholesterol OH OH OH COOH OH OH COOH OH COOH OH OH COOH Kyselina chenodeoxycholová Kyselina litcholová Kyselina cholová Kyselina deoxycholová Normální metabolismus cholesterolu Tkáňové Zásoby 70 g 0.8 G SYN CHOL .65 G .20 G 0.85 G ABS CHOL 50% 0.4 G CHOL 1.3 G CHOL .20 G CHOL 0.65 G CHOL Adaptováno dle Guytona 17 G BA* Normální metabolismus cholesterolu Tkáňové Zásoby 70 g 0.8 G SYN CHOL 17.35 G BA* 0.85 G ABS CHOL 0.35 G BA* .35 G .65 G .20 G 1.20 G CHOL + BA 50% 95% 0.4 G CHOL 1.3 G CHOL * BA = BILE ACIDS .20 G CHOL 0.65 G CHOL Adaptováno dle Guytona FATTY ACIDS (ALBUMIN) TG (VLDL) TG (CHYLO- MICRONS) LIPO- PROTEIN LIPASE Volné mastné kyseliny a jejich tok Adaptováno dle Guytona Triglyceridy v plazmě (VLDL) Sacharidy ve stravě zvyšují tvorbu VLDL Sacharidy Adaptováno dle Guytona Syntéza cholesterolesterů HO Cholesterol COOH COO COO OPOO N + Cholesterol Ester COO COO COO OPOO N + Lysolecithin Lecithin-Cholesterol Acyl Transferase (LCAT) Acyl-cholesterol acyl transferase (ACAT) Lipoproteiny Obsah obrázku mapa, kreslení Popis byl vytvořen automaticky 21 Orgánové souvislosti Obsah obrázku spotřebič Popis byl vytvořen automaticky 22 Apolipoproteiny B/E receptorový ligand*E2:IDL; *E4: odpověďna stravu apoE LpL inhibitor; antagonizuje apoE apoC-III LpL aktivátor apoC-II Inhibuje LP vazobu na LDL R; LCAT aktivátor apoC-I apoB-48 Strukurální protein všech LP kromě HDL Váže se na LDL receptor apoB-100 Tg metabolismus; LCAT aktivátor; strava apoA-IV HL aktivace apoA-II HDL sturkturální protein; LCAT aktivátor;RCT apoA-I 14 By Vicram Jairam et al. Dys/hyperlipoproteinémie Cholesterol je transportován krví v lipoproteinech (triglyceridy, fosfolipidy, cholesterol a protein jako nosič) Chylomikrony – tvořeny ve střevě, odbourávány játry VLDL – tvořeny v játrech, transport TAG do tkání => IDL => LDL – cholesterol, ve tkáních LDL-receptor HDL – vážou cholesterol z periferních tkání a přenáší do jater LDL/HDL – aterogenní index Hodnoty: Celkový cholesterol 4,5-5.2 mmol/l HDL-cholesterol >0,9 nejlépe nad 1,6 mmol/l LDL-cholesterol <3,4 mmol/l Triglyceridy <2,3 mmol/l Hypercholesterolémie Hypertriglyceridemie Smíšené poruchy Primární vs. sekundární hyperlipoproteinémie Jsou důsledkem jiného základního onemocnění: Diabetes mellitus - TG ¯ HDL-cholesterol Hypotyreóza - CH Nefrotický syndrom - CH, TG Chron. renální insuficience - TG Cholestáza - CH Mentální anorexie - CH Alkoholismus - TG Familiární deficit LPL Familiární deficit ApoC Familiární hypercholesterolémie Familiární defekt ApoB-100 Polygenní hypercholesterolémie Familiární kombinovaná hyperlipidémie Familiární hypertriglyceridémie Ateroskleróza – daň za dlouhý život “Ateroskleróza bez cholesterolu není možná”. А.N.Аnichkovova koncepce platná od roku 1915 Atherosclerosis is the variable combination of changes in arteries intimae, which consists of focal accumulation of lipids, complicated carbohydrates, blood substances, fibrous tissue and calcium, and associated with changes in media. (WHO definition) AHA - ateroskleróza Hypotézy vzniku aterosklerózy Lipidová teorie (Virchow) – zvýšená konc. plazmat. lipidů vede k penetraci LDL do stěny arterií s akumulací lipidů v buňkách hladké svaloviny a makrofázích (tzv. pěnových buňkách). Rossova hypotéza endotelového poškození – chronické poškozování různými mechanizmy (hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidemie, kouření aj.) vede k poruše fce endotelu, adhezi destiček na subendotel. povrch, agregaci, chemotaxi, zvýšení PDGF (Platelet Derived Growth Factor) a tvorbu fibrózního plátu. Jednotná hypotéza – shrnuje obě předchozí. Patogeneze 1. endoteliální dysfunkce způsobená chronickým poškozováním (hypercholesterolemií, hypertenzí, nikotinem, toxiny, oxidačním stresem, infekcí, homocysteinem atd.) 2. zvýšený průnik lipoproteinů (LDL) do cévní stěny 3. buněčná reakce v místě poškození (endotelie, trombocyty, buňky hl. svaloviny, monocyty ==> pěnové buňky) 4. akumulace ateromových hmot, fibrotizace, ukládání vápníku 5. komplikace (trombóza, krvácení do plátů) ==> ICHS, CMP, ICHDK…….. Аpо-В-receptor Аpо-Е-receptor (vážou se na apoprotein B nebo apoprotein E) Brown a Goldstein za to dostali v roce 1985 Nobelovu cenu Receptorově zprostředkovaný transport cholesterolu do buněk popsali v letech 1973-1975 vědci M.Brown a J.Goldstein Kožní fibroblast Hladké svalové buňky Lymfocyt Makrofág charakteristicky Tvoří se - V krvi - V extracelulárním prostoru - V cévní stěně modifikované LDLP Vlastnosti 1. Neinteragují s receptory pro ApoB nebo ApoE 2. Interagují s vychytávacími “scavenger ” receptory. LDLP vstupují do buňky nekontrolovanou endocytózou závislou na koncentračním gradientu LDLP modifikované volnými radikály LDLP+glukóza LDLP+Ig LDLP+glukosaminoglykany Narušení metabolismu cholesterolu 1. Hypercholesterémie 2. Dislipoproteinémie а) LDLP koncentrace b) Kch = LDLP+VLDLP HDLP (vysoký koeficient koreluje s vysokou pravděpodobností aterosklerózy) Endoteliální dysfunkce 1. Hemodynamické faktory а) Místní tlak na buňky endoteliální výstelky mění jejich vlastnosti a způsobuje jejich dysfunkci b) Turbulentní proudění (aortální oblouk, větvení arterií) 2. Imunokomplexy Etiologie Stádia Rozvoj aterosklerózy Dysfunkční endotel produkuje adhesivní molekuly – selektiny, zprostředkující buněčné interakce („rolling“ interaction). Klíčová molekula - vascular cell addhesion molecule-1 (VCAM-1) podporuje adhezi monocytů (prekurzorů makrofágů). Adherující buňky jsou stimulovány monocytový chemoatraktický protein-1 (MCP-1). Monocyty procházejí endotelem, usazují se v intimě. Inaktivace NO oxidačním stresem • Angiotensin II - klíčový mediátor oxidačního stresu v cévní stěně - stimuluje makrofágy k produkci O2.- (xanthin oxidasou a NADH/NADPH oxidasou). • • V časné fázi - ROS produkuje endotel. • • V pozdější fázi aterogeneze produkují ROS makrofágy, lokalizované ve ztluštělé cévní stěně. Arrauro JA et al. Iniciátory zánětu v ateroskleróze Snížená biologická aktivita NO, zvyšující se oxidační stres, produkce peroxinitritu (NO a superoxid), vede k nitraci tyrosinu v proteinech cévní stěny. Nitrotyrosin a oxidované LDL aktivují transkripční faktor NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). NF-kB zvyšuje proliferaci VSMC. Snížená biologická aktivita NO a zvýšený oxidační stres stimulují produkci cytokinů (interleukinů, TNFa, MCP-1, interferonů) - chemoatrakce monocytů. Hypercholesterolemie (LDL) – faktor pro indukci VCAM-1 a MCP-1. V patogenezi aterosklerózy se uplatňují LDL a VLDL prostupují cévní stěnou velmi snadno. LDL – v plasmě jsou proti oxidaci chráněné vit. E, ubichinonem, plasmatickými antioxidanty (b-karoten, vit. C). Mimo plasmu se fosfolipidy LDL a mastné kyseliny snadno oxidují. Proces aterogeneze Aktivované makrofágy produkují enzymy – lipoxygenasy, myeloperoxidasu, NADPH oxidasu. Oxidované LDL jsou cytotoxické pro endoteliální buňky, mitogenní pro makrofágy. Oxidovaný LDL apolipoprotein apoB100 se váže na scavenger receptor. Scavenger receptory nejsou regulovány množstvím intracelulárního cholesterolu. Makrofágy pohlcují oxidované LDL, uvnitř jsou lipidy přesyceny. Volné mastné kyseiny Metabolický syndrom VLDL CETP TG CE HDL LDL CETP TG CE LIPASE sdLDL Glycerol, mastné kyseliny Katabolismus HDL Neinhibovaná lipolýza Adobe Systems