Genetika NT – jaro 20241 MONOGENNÍ ONEMOCNĚNÍ VE VZTAHU K VÝŽIVĚ Mgr. Lucie Štrublová ÚPF LF MUNI Osnova Monogenní dědičnost ve vztahu k výživě • Autosomálně dominantní – AD příklady onemocnění • Autosomálně recesivní – AR příklady onemocnění Monogenní dědičnost • dědičnost vázaná na jeden gen • Mendelovy zákony • vnější prostředí nemá vliv • vzácná onemocnění – incidence menší než 5/10 000 (tj. méně než 1 postižený na 2 000 jedinců) • více než 8 000 různých vzácných onemocnění Typy monogenní dědičnosti • autosomálně dominantní – AD • autosomálně recesivní – AR • X-dominantní – XD • X-recesivní – XR • mitochondriální Autosomálně dominantní dědičnost • dominantní alela uložená na autosomech - autosom = nepohlavní chromosom • sleduje se přenos znaku podmíněného dominantní alelou • fenotypový projev: - heterozygot – Aa - dominantní homozygot – AA • neúplná dominance: - heterozygot – Aa – méně závažný fenotypový projev - dominantní homozygot – AA – plné fenotypové vyjádření → těžké formy onemocnění • fenotypově zdraví jedinci - recesivní homozygot – aa – nepřenáší mutaci na další generace Autosomálně dominantní dědičnost 6 Autosomálně dominantní dědičnost • obě pohlaví jsou postižena stejně často • vertikální typ dědičnosti • alespoň jeden rodič je postižen • nemoc je přítomna v každé generaci • riziko postižení pro potomky a sourozence postiženého je 50 % Příklady AD onemocnění ve vztahu k výživě • Familiární hypercholesterolémie • Monogenní formy diabetu Familiární hypercholesterolémie I. Familiární hypercholesterolémie II. • výskyt v populaci • 1:500 heterozygotní forma • 1:1 000 000 homozygotní forma • mutace: • LDLR genu, který kóduje LDL receptor • apolipoproteinu B (ApoB), který je součástí LDL a váže se na tento receptor • gen pro LDL receptor – krátké ramínko 19. chromozomu Familiární hypercholesterolémie III. • porucha vychytávání LDL částic prostřednictvím LDL receptoru → akumulace LDL • nemetabolizuje se přijatý CH ze stravy • nedochází k utlumení 3HMGCoA-reduktázy → zvýšená syntéza CH • deficit LDL receptorů (homozygot – AA) • dvě mutované alely- onemocnění již v dětství či během puberty (IM před 20. rokem života) • snížení LDL receptorů (heterozygot – Aa) • jedna mutovaná alela – onemocnění ve věku 30–40 let Familiární hypercholesterolémie IV. • klinicky: ukládání CH na různých místech v těle: oční víčka, vnější obvod duhovky • biochemický nález: hypercholesterolémie homozygoti: 16–23 mmol/l (LDL >10 mmol/l) heterozygoti: 7–15 mmol/l (LDL >5 mmol/l) • vysoké riziko vzniku KVO v nízkém věku • prognóza: riziko KVO až 25x vyšší než u zdravé populace • u homozygotů je riziko KVO až 100x vyšší Familiární hypercholesterolémie V. • horší odpověď na léčebná opatření • heterozygotní forma • strava s nízkým obsahem CH a nasycených tuků • statiny, sekvestranty ŽK, jiná farmaka • homozygotní forma • vysoké dávky statinů • inhibice proteinu PCSK9 • LDL aferéza (odstranění LDL z plazmy na principu dialýzy) 14 Monogenní formy diabetu • více než 20 genů je spojeno s monogenními formami DM • zastoupení v populaci 1–3 % • MODY (maturity-onset of diabetes of the young) • NDM (neonatal diabetes, diabetes novorozeneckého věku) MODY (maturity-onset of diabetes of the young) • DM adultního typu, vyskytující se v mladém věku • předpoklad AD dědičnosti se třemi variantami mutací • Gen pro MODY 1 – dlouhé raménko 20. chromosomu • Gen pro MODY 3 – dlouhé raménko 12. chromosomu • Gen pro MODY 2 – mutace genu pro glukokinázu – krátké raménko 7. chromosomu • hepatální nukleární faktory (HNF) • inzulinový promotorový faktor (IPF) • → transkripční faktory důležité pro normální vývoj pankreatických ostrůvků Typy monogenního diabetu vycházejícího z porušené funkce beta buněk MODY 2. typu = mutace genu pro glukokinázu • krátké raménko 7. chromosomu – přes 195 mutací • glukokináza – enzym katalyzující fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát (G-6-P) → stimulováno inzulinem → nižší aktivita omezí vnímavost b-buněk vůči hyperglykémii, a tím snižuje inzulinovou sekreci • Klinicky: • defekt inzulinové sekrece s mírnou hyperglykémií na lačno • glykémie v rozmezí 5,5–9,0 mmol/l (nad 10mmol/l zřídka) – většinou asymptomatičtí (náhodné zjištění) • HbA1c na horní hranici normy • při oGTT je vzestup glykémie mezi 0.–120. minutou nízký • specifické protilátky proti B-buňkám nejsou přítomny MODY 2. typu = mutace genu pro glukokinázu • vyšetření: RA, glykémie rodičů, dynamické zátěžové testy, stanovení autoprotilátek, HbA1c, genetické vyšetření • cílové hodnoty glykémie → 8 mmol/l • u mladých pacientů není léčba nutná • ve vyšším věku může progredovat do fáze diabetu 2. typu → zahájení léčby dietou, PAD nebo inzulinem • dodržovat zásady správného stravování a pohybové aktivity • udržet optimální tělesnou hmotnost MODY 1. a 3. typu = defekt transkripčních faktorů • HNF-1α diabetes (MODY3) – heterozygotní mutace v genu pro hepatocytární nukleární faktor 1α • HNF-4α diabetes (MODY1) – vzniká na podkladě heterozygotního nosičství mutace genu pro HNF- 4α • u HNF-4α diabetu: tendence k novorozenecké makrosomii (přítomno u 56 % nositelů mutace) Klinická charakteristika MODY 1 a 3 I. • časný vznik • není plně závislý na inzulinu → zachovaná částečná funkce pankreatu (detekovatelný C-peptid) • chybí známky autoimunity • glykémii nalačno – normální • glykémie ve 120. minutě – diabetická • pozitivní glykosurie při relativně normální glykémii způsobená sníženým renálním prahem pro glukózu • platí zvláště pro screening nediabetických příbuzných pacientů s HNF-1α diabetem (MODY 3) Klinická charakteristika MODY 1 a 3 II. • Terapie: dieta, deriváty sulfonylurey • důležitost compliance pacienta s lékařem → dlouhodobě léčen perorálními antidiabetiky s malým rizikem rozvoje chronických diabetických komplikací • nedodržování léčebných opatření – akcelerace komplikací Komplikace MODY 1. a 3. typu • ↑ riziko mikrovaskulárních komplikací ✓ diabetická nefropatie ✓ diabetická retinopatie ✓ diabetická neuropatie • ↑ riziko makrovaskulárních komplikací ✓ ateroskleróza ✓ ICHS, ICHDK, ICHCNS • komplexní péče, nutriční péče, sledovat TK, hladiny lipidů NDM – novorozenecký diabetes • před 6. měsícem života (občas 6.–12. měsícem) • prevalence 1: 400 000 - 500 000 živě narozených dětí druhy: • tranzientní (TNDM): vymizí do 12 týdnů života, léčba inzulinem • permanentní (PNDM): celoživotní léčba reagující lépe na deriváty sulfonylurey, než na inzulin Tranzientní NDM • 1/3 pacientů – paternální přenos • etiologie ne zcela jasná • anomálie na 6. chromosomu • paternální duplikace • paternální isodisomie • defekt methylace • příznaky: hyperglykémie, intrauterinní růstová retardace, neprospívání, dehydratace, negativní protilátky • terapie: inzulin (výrazné zlepšení); pozdější relaps není vyloučen Permanentní NDM • mutace genů kódujících struktury kaliového kanálu • trvalé otevření kaliového kanálu a tedy nemožnost uvolnění inzulinu z granulí → těžká inzulinopenie • často chybná diagnostika jako DM1 • DEND syndrom: epileptické záchvaty, opožděný vývoj, psychomotorická retardace, hypotonie atd. • porucha vývoje pankreatu • neschopnost vstřebávat v tucích rozpustné vitaminy, patologická stolice • terapie: deriváty sulfonylurey Autosomálně recesivní dědičnost 29 Autosomálně recesivní dědičnost • recesivní alela uložená na autosomech autosom = nepohlavní chromosom • sleduje se přenos znaku podmíněného recesivní alelou • fenotypový projev: recesivní homozygot – aa • obě pohlaví jsou postižena stejně často Autosomálně recesivní dědičnost • horizontální typ dědičnosti • rodiče jsou obvykle zdrávi (heterozygoti – přenašeči) • nemoc se projeví u potomků (= typicky „ob generaci“) • riziko pro sourozence 25 % • pravděpodobnost je vyšší u příbuzenských sňatků Příklady AR onemocnění • Cystická fibróza • Fenylketonurie • Galaktosémie • Wilsonova choroba • Srpkovitá anémie • Thalasémie další onemocnění z dědičných poruch metabolismu - mutován gen, jehož produkt (enzym) je důležitý pro chod určité metabolické dráhy, která je tímto defektem narušena Cystická fibróza I. • autosomálně recesivní onemocnění • gen pro CFTR se nachází na dlouhém raménku 7. chromosomu (objeven roku 1989) • onemocnění charakterizované mutací chloridového kanálu • tvorba abnormálně vazkého sekretu v plicích a pankreatu • prevalence v ČR 1: 2 500 (ročně 35–45 dětí) • množství nosičů mutované alely až 3–4 % z celé populace Bílkoviny CFTR v normální buňce *CFTR = regulátor transmembránové vodivosti u cystické fibrózy35 Cystická fibróza II. • porucha transportu iontů (chloridový kanál regulovaný cAMP) v apikální membráně epiteliálních buněk • v potu velké koncentrace Cl- a Na • ↑ koncentrace Cl- vede k excesivní reabsorbci Na • Na pasivně následován vodou → dehydratace hlenu a zvýšení viskozity Cystická fibróza III. • periciliární tekutina u CF izotonická → narušení obranyschopnosti → infekce → další tvorba hlenu • dysregulace cytokinové sítě – ↑ IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa • snížení protizánětlivá složka – antiproteázy a glutathion • existence primárního zánětu – už ve 4. týdnu života • sekundární zánět (mikrobiální) nastupuje později • Léčba: neustále v zájmu vědy: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36631257/ , https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28449677/ Cystická fibróza IV. • respirační systém • GIT • reprodukční systém • neprospívání, chuť k jídlu • nedostatečné štěpení potravy • objemné stolice, steatorea • porucha růstu, opakované sinusitidy, paličkovité prsty • bronchiolitida, kašel, chronické infekce • osteoporóza • riziko vzniku DM1 (10 %) • deficity A, D, E, K, minerálních látek i stopových prvků Cystická fibróza V. • substituce pankreatických enzymů • E: 130–200 % normy • suplementace A, D, E, K, Ca, P, Fe, Zn, Se, Mg • pravidelná strava • výživná dieta, bez omezení • plnotučné potraviny • nutriční obohacení modulovanými dietetiky (Fantomalt, Maltodextrin, Protifar, MCT oleje) • sipping, EV, PV PKU Fenylketonurie (PKU) I. • AR onemocnění • výskyt 1:10 000 (ročně cca 10 případů) • gen se nalézá na 12. chromosomu • mutace v obou alelách genu pro fenylalaninhydroxylázu → podíl na přeměně fenylalaninu na tyrozin • mutace způsobí nepřítomnost enzymu nebo jeho menší účinek • hromadění fenylalaninu až do toxických hladin • mírná formě PKU – hyperfenylalaninémie Fenylketonurie II. • PKU se projeví po narození se začátkem kojení • vysoká hladina Phe způsobí poškození mozku • během kojeneckého a batolecího věku rozvoj mentální retardace (pokud není zahájena léčba) • diagnostika: v rámci novorozeneckého screeningu Fenylketonurie III. • léčba: celoživotní dieta s omezeným množstvím fenylalaninu • rozmezí Phe v krvi 120–300; 250–600 µmol/l v závislosti na věku • speciální výživa a přípravky – bílkovinné směsi bez Phe • příjem PHE z jednotlivých potravin – propočítávat • 1 g bílkovin = 27–56 mg Phe (dle druhu potravin) • pozor na potraviny slazené aspartamem • kritické období – maternální PKU Maternální PKU I. syndrom maternální PKU = fenylalaninová embryopatie • před početím: genetická poradna s partnerem • zátěžový test s L-Phe u partnera k vyloučení nosičství PKU • DNA analýza PAH genu (pokrývá 95 % mutací) • 3–6 měsíců před početím nutná přísná nízkobílkovinná dieta • cílová hodnota Phe v krvi 1-4 mg/dl, tj. max. 250 μmol/l • ve stravě minimálně 75 g B/den • ne méně než 2 500 kcal/den • ve 12., 20. a 32. týdnu gravidity genetický ultrazvuk plodu Maternální PKU II. Důsledky nedodržení diety: matka - porucha exekutivních funkcí (plánování) - vizuálně-prostorový deficit - poruchy nálady, poruchy chování plod - vysoké hladiny Phe poškozují plod - mentální retardace, mikrocefalie, srdeční vady - plod je postižen bez ohledu na svůj genotyp Galaktosémie • AR onemocnění dědičné onemocnění • incidence: 1:35 000–50 000 • Galaktosémie I. typu - mutace genu GALT (krátké raménko 9. chromozomu) • popsáno více než 230 mutací (nukleotidové substituce) • Dva podtypy • 1. Klasická galaktosémie – úplný deficit GALT • 2. Duarte galaktosémie – částečný defiit GALT • deficit galaktóza-1-fosfát-uridyltransferázy (metabolizuje galaktóza-1-fosfát na UDP-galaktózu) • patologické hromadění galaktóza-1-fosfát v játrech, ledvinách, mozku, střevu a v oční čočce alternativní cestou se metabolizuje na galaktitol → působí toxicky na hepatocyty, neurony, tubulární buňky ledvin atd. Galaktosémie • příznaky: po zařazení mateřského mléka do stravy – zvracení, ikterus, sepse, katarakta, zvýšení JT, jaterní selhání, porucha koagulace, letargie, křeče • terapie: kontraindikováno kojení – náhrada v podobě kojenecké výživy (Galactomin 17, Neocate), indikována přísně bezmléčná dieta bez laktózy; symptomatologická léčba komplikací • Dietní léčba: 1. vyloučení laktózy (vyloučení mléka a ml. výrobků) 2. omezení galaktózy (volná či vázaná: luštěniny, vnitřnosti, papája) • prognóza: nemusí být příznivá ani u včas rozpoznaných, → dítě bylo galaktóze vystaveno již intrauterinně (galaktóza prochází placentou) • poruchy řeči, kognitivní poruchy, IQ kolem 85 • u dívek hypergonadotrofní hypogonadismus Další onemocnění dědičných poruch metabolismu I. • poruchy metabolismu S, T, B • novorozenecký screening – 18 onemocnění (1.6.2016) • aktivní celostátní vyhledávání chorob • odběr 48–72 hodin po narození • stanovení koncentrace určitých látek ze suché kapky krve • nemocné dítě cca 1:1150 narozených • www.novorozeneckyscreening.cz Wilsonova choroba I. • AR dědičné metabolické onemocnění prevalence: • homozygoti (aa) 1:25 000–30 000 • heterozygoti (Aa) 1:90 • mutace genu ATP7B na 13. chromosomu • gen kóduje ATPázu transportující měď • porucha exkrece mědi do žluče a inkorporace mědi do apoceruloplasminu v hepatocytech • abnormální hromadění mědi v játrech → poškození jaterních buněk • mozku → poruchy funkce CNS Wilsonova choroba II. • klinicky: tremor, zhoršení ve škole, rukopis, psychické změny, anémie, jaterní fibróza → cirhóza • u 5 % postižených se onemocnění projeví jako fulminantní jaterní selhání • snížená sérová hladina ceruloplazminu • zvýšené vylučování mědi močí • zvýšený obsah mědi v játrech Wilsonova choroba III. • celoživotní léčba • omezení potravin bohatých na měď (čokoláda, kakao, mořské ryby, vnitřnosti, švestky) • podávání léků chelatujících měď (Penicilamin 1000 mg/den) • Zn – snižuje resorpci mědi ve střevě • transplantace jater Monogenně podmíněná nádorová onemocnění I. • cca 5 % z celkového počtu novotvarů • nevhodné vyjádření jednoho genu • malý vliv vnějšího prostředí • zpravidla – geny pro proteiny řídící buněčný cyklus Monogenně podmíněná nádorová onemocnění II. • familiární výskyt • mutace postihuje všechny buňky organismu již od vzniku zygoty (tzv. zárodečná mutace) • jedinec vstupuje do života se znevýhodněnou pozicí každé buňce těla • vysoká pravděpodobnost rozvoje onemocnění (až 80–90 %) • vývoj nemoci již v mladém věku • prevence obtížná • zásady správné výživy mohou oddálit nástup onemocnění Monogenně podmíněná nádorová onemocnění III. • HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer, též Lynchův syndrom) – AD dědičnost • FAP (familiární adenomatózní polypóza) • hereditární nádor prsu a ovaria • MEN (mnohotná endokrinní neoplazie) současný výskyt tumorů několika endokrinních žláz • Liův-Fraumeniho syndrom - mutace tumor-supresorového genu p53 Převážně monogenní obezita ̶ známo nejméně 11 genů, jejichž mutace je příčinou vzniku monogenní formy obezity ̶ mutace genů pro LEP, LEPR a POMC jsou výjimečné svojí úplnou penetrancí a AR dědičností ̶ manifestace obezity v raném dětství, hyperfagie, hypogonadotropní hypogonadismus a centrální hypotyreóza ̶ mutace genů na ose regulující příjem potravy: ̶ leptin (LEP) ̶ leptinový receptor (LEPR) ̶ proopiomelanokortin (POMC) ̶ melanokortinový receptor 4. typu (MC4R), 3. typu (MC3R) ̶ prohormon konvertáza 1 (PC1), atd… 61 Centrální regulace příjmu potravy – hypotalamus I. ̶ nejvyšší regulátor ̶ centrum hladu – laterální oblast (LHA) ̶ centrum sytosti – ventromediální oblast (VMH) ̶ tvorba aktivačních a inhibičních neurotransmiterů ovlivňujících příjem potravy ̶ centrální mechanizmy: lokalizované v oblasti hypotalamu ̶ informace z periferie: prostřednictvím n. vagus, gastrointestinálními peptidy, hormony tukové tkáně ̶ reaguje na: ̶ krátkodobý a dlouhodobý nutriční stav, skladování energie ̶ signály z GIT ̶ koncentrace metabolitů v krvi ̶ trávicí procesy ̶ na základě informací z periferie má jedinec buď pocit hladu či sytosti Centrální regulace příjmu potravy – hypotalamus II. ̶ nucleus arcuatus ̶ orexigenní neurony ̶ anorexigenní neurony ̶ Orexigenní neurony: neuropetit Y (NPY)/ agouti-related peptide (AgRP), melanin koncentrující hormon (MCH), orexin A, B ̶ Anorexigenní neurony: proopiomelanokortin (POMC)/ pepctidy CART (cocaine and amphetamine regulated transcript), kortikoliberin (CRH), tyreotropin uvolňující hormon (TRH), mozkový neurotrofický faktor (BDNF) 64 Mutace genu pro leptin ̶ vzácný výskyt, vždy homozygot ̶ první mutace nalezena v roce 1997 u dvou obézních dětí (2,5 let 30 kg, 9 let 96 kg) ̶ neschopnost produkovat leptin v buňkách tukové tkáně (nízké až nulové hodnoty) ̶ výrazná hyperfagie (agresivní chování, podobné PWS) ̶ vznik těžké obezity v raném dětském věku ̶ hypogonadotropní hypogonadismus, opožděný nástup puberty ̶ centrální hypotyreóza ̶ Terapie: substituce leptinu → vymizení hyperfagie, normalizace tělesné hmotnosti, sekrece gonadotropinu a tyreotropinu65 Mutace genu proopiomelanokortin (POMC) ̶ POMC – polypeptid – exprese v hypotalamu, placentě a pankreatu ̶ vznik obezity v časném věku ̶ nadledvinová insuficience při deficitu adrenokortikotropního hormonu ̶ hyperfagie a obezita – především u homozygotních nositelů mutace MC3R a MC4R ̶ fenotyp s rusými vlasy a bledou pletí (nejčastěji u MC1R) ̶ nejčastěji mutace melanokortinového receptoru typu 4. (MC4R) ̶ prevalence u lidí s časným vznikem obezity 0,5–5,8 % ̶ v ČR prevalence u dětí s časně vzniklou obezitou – 2,4 % 66 Laktózová intolerance I. • snížená aktivita laktázy → potíže se štěpením laktózy • novorozenecký a kojenecký věk – vysoká aktivita laktázy • přechod na smíšenou stravu – pokles až ztráta laktázové aktivity → geneticky determinováno (ne monogenně) Laktózová intolerance II. • snížení aktivity laktázy – laktázová insuficience → homozygotní jedinci s CC genotypem v promotorové oblasti laktázového genu → laktózová intolerance → bolesti břicha, nadýmání, průjem voda voda laktóza Bakteriální kvašení Kyselinamléčná Kyselinaoctová Průjem plynatost Tenké střevo Tlusté střevo Laktózová intolerance III. Historicky • mléko z domestikovaných krav je cenným nutričním zdrojem po více než 8000 let, zvláště ve společenstvech, jež byla schopna laktózu trávit – evoluční výhoda • populace severní-střední Evropy byla v neolitu vysoce závislá na mléce a tak vznikl silný selekční tlak na laktázovou perzistenci • Vztah laktózové intolerance k vitaminu D severní zeměpisná šířka – zdroj mléko, mléčné výrobky jižní zeměpisná šířka – zdroj sluneční záření (UVB) Laktózová intolerance IV. Děkuji za pozornost 72