Dětská hematologie MUDr. Pavel Mazánek Krev Krev je typ pojivové tkáně, derivované z mesodermu Hematologie je obor, který se zabývá studiem krve: z řeckého - haema = krev, logos – rozum/smysl Složení krve Bílé krvinky Červené krvinky Krevní destičky Složení plasmy Voda Bílkoviny Ostatní soluty Odpadní produkty Živiny Krevní plyny Elektrolyty Funkce plasmy http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4a/Hematopoiesis_simple.png Normal hematopoiesis Hematopoesa = krvetvorba — —Krvetvorba představuje proces tvorby krvinek v krvetvorných orgánech —Prenatální (předporodní) —- zárodečná – embryonální (jsou položeny základy tkání a orgánů) —- fetální- plodová (pokračuje vývoj orgánů až do porodu) —Postnatální (poporodní) —(liší se odlišnou krvetvorbou a místy tvorby krvinek) Hematopoesa = krvetvorba —Dospělý člověk produkuje 4 –5 x 1011 hematopoetických buněk denně —Vysoce regulovaný, vysoce responzivní systém Hematopoesa Prenatální krvetvorba — —Krvetvorba začíná již v raném období těhotenství - kolem 16. dne gestace v žloutkovém vaku —Dělí se na 3 období: — mezoblastové- tvorba krevních elementů ve žloutkovém vaku — hepatolienální — medulární (dřeňové — Mezoblastové období krvetvorby — —začátek mezi 14.-19. dnem nitroděložního života —v krevních ostrůvcích žloutkového vaku —síť primitivních buněk lemovaných endoteliálními buňkami (area vasculosa) —první krevní buňky —cévní systém i v embryu —ve 4. týdnu se oba cévní systémy propojují — Hemopoeza ve žloutkovém vaku —je prakticky jen erytroidní povahy —pluripotentní kmenové buňky —první - mateřské buňky červených krvinek (primitivní velké erytroblasty) —- po vytvoření primitivního cévního systému v embryu přestupují do krevního oběhu —- buněčné jádro zůstává v těchto buňkách až do jejich zániku —primitivní normoblasty – větší, podobné megaloblastům, obs. Hb Gower I, Gower II a Portland I vedle HbF a HbA — Mezoblastové období krvetvorby — — —trvá od 3. do 10. týdne nitroděložního života — —v 6. týdnu se tvoří základ brzlíku (thymu), který se rovněž osidluje kmenovými buňkami krvetvorby ...mateřské buňky lymfocytů — Hepatolienální (jaterní) období —po 6. týdnu se začínají tvořit krvetvorné buňky —v mezenchymu mezi jaterními buňkami (mezenchym= pojivová tkáň) —kromě normoblastů , které již vyzrávají v erytrocyty, se tvoří i mateřské buňky bílých krvinek a krevních destiček —od 12. týdne- základy sleziny —krvetvorná tkáň může představovat až 50% jaterního či slezinného parenchymu — Hepatolienální období krvetvorby — — —játra jsou hlavním místem krvetvorby až do poloviny zárodečného života — —trvá až do porodu — Medulární (dřeňové) období krvetvorby —od 20. týdne nitroděložního období —všechny druhy krvinek včetně granulocytů —erytropoéza-charakter normoblastů, erytrocyty-až 90% HbF —lymfocyty- již v 11. týdnu v kostní dřeni- odtud mateřské buňky lymfocytů do lymfatických uzlin, jater, sleziny, lymfatických tkání trávicího ústrojí, mandlí aj. —megakaryocyty jsou přítomny všude tam, kde se nachází krvetvorná tkáň — Medulární období krvetvorby — — —se vzestupem dřeňové krvetvorby postupně zaniká mimodřenová (extramedulární ) krvetvorba — —extramedulární krvetvorba se přestane projevovat ve 2.-3. týdnu po narození — Postnatální krvetvorba —za norm. okolností probíhá jen v kostní dřeni — —kostní dřeň je zdrojem všech druhů krvinek v cirkulující krvi (normálně produkuje přibližně 200 bilionů ery, 100 bilionů trombocytů a 60 bilionů neutrofilů každý den) —část lymfocytů se tvoří i po narození nadále v lymfatické tkáni, monocyty a makrofágy i v jiných tkáních organismu — Krvetvorba v různých obdobích vývoje Místa krvetvorby- souhrn — —Fetus- 0 - 2. měsíc- žloutkový vak — —2.- 7. měsíc – játra, slezina —5.- 9. měsíc – kostní dřeň —Dítě – kostní dřeň (prakticky všechny kosti) — —Dospělý – obratle, žebra, hrudní kost, kost křižová, pánev, konce kosti stehenní — Místa tvorby krevních buněk v dospělosti —Lymfocyty - lymfatické uzliny —- jiné orgány s lymfatickou tkání —(slezina, brzlík) —- kostní dřeň —Monocyty - kostní dřeň —- lymfoidní tkáň —Trombocyty - kostní dřeň —- plíce (malá část) —Granulocyty - kostní dřeň — Extramedulární krvetvorba — — —krvetvorba v jiných orgánech než v kostní dřeni (slezina, játra) — —při zvýšených nárocích na kostní dřeň (krvácení, nadměrný rozpad krvinek a nemoci krvetvorby) — Kostní dřeň — —jeden z největších orgánů v lidském těle — —tvoří 3,4-5,6% tělesné hmotnosti člověka (u dospělého jedince se jedná o 1600 -3700 g) —po narození- aktivní červená kostní dřeň ve všech kostech —po 4. roce se část krvetvorné tkáně nahrazuje tukovou tkání- inaktivní tuková kostní dřeň — Kostní dřeň Erytrocyty – červené krvinky —kulovitý, na průřezu piškotovitýtvar (zvětšení plochy pro výměnu plynů) —Žádné buněčné jádro ani organely —Funkcepřenos dýchacích plynů, které jsou uvnitř buňky vázány na hemoglobin —transport kyslíku z plic k tkáním, oxidu uhličitého z tkání do plic a pryč z těla — — Trombocyty —drobné buňky oválného tvaru s výběžky a panožkami, neobsahují jádro, 4 dny přežívají —vznikají fragmentací cytoplasmy obrovských buněk megakaryocytů ¡Funkce ¡trombocyty mají schopnost přilnavosti a shlukování se ¡podílí se na procesu srážení krve (koagulace), při každém poranění krevní cévy ¡umožňují tvorbu uzávěru (trombu), který brání větším ztrátám krve ¡ — Leukocyty —souhrnný termín označující krevní buňky, které mají ve srovnání s červenými krvinkami světlejší barvu a obsahujíjádro —Rozdělení podle velikosti, tvaru jádra a funkce —Buňky se schopností adheze, diapedézy a fagocytózy —•jsou součástí imunitního systému, podílejí se na obraných reakcích organizmu, —•zmnožují se při infekcích a zánětech — — http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4a/Hematopoiesis_simple.png Normální hematopoeza http://www.zemepis.com/images/slmapy/krajem.jpg Pracoviště dětské onkohematologie v ČR na 10 000 000 obyvatel ČR ØČHS, PSDH, ČSTH, ČSH P0004 — Normy krevní obraz: věk 15 - 100 let Parametry KO - analyzátor Jednotky Ženy Muži Leukocyty - počet (WBC) 109/l 4,0 - 10,0 Erytrocyty - počet (RBC) 1012/l 3,80 - 5,20 4,00 - 5,80 Hemoglobin - koncentrace (HGB) g/l 120 - 160 135-175 Hematokrit (HCT) l/l 0,350 - 0,470 0,400 - 0,500 Střední objem erytrocytů (MCV) fl 82,0 - 98,0 Střední množství hemoglobinu v erytrocytu (MCH) pg 28 - 34 Trombocyty - počet (PLT) 109/l 150 - 400 Retikulocyty - relativní počet (RET) % 0,5 - 2,5 Parametry DIF - analyzátor Jednotky Ženy Muži Neutrofily % 45,0 - 70,0 Lymfocyty % 20,0 - 45,0 Monocyty % 2,0 - 12,0 Eozinofily % 0,0 - 5,0 Bazofily % 0,0 - 2,0 Neutrofily 109/l 2,00 - 7,00 Lymfocyty 109/l 0,80 - 4,00 Monocyty 109/l 0,08 - 1,20 Eozinofily 109/l 0,00 - 0,50 Bazofily 109/l 0,00 - 0,20 Parametry DIF - mikroskop Jednotky Ženy Muži Neutrofilní segmenty % 47 - 70 Neutrofilní tyče % 0 - 4 Lymfocyty % 20 - 45 Monocyty % 2 - 10 Eozinofily % 0 - 5 Bazofily % 0 - 1 ČERVENÝ KREVNÍ OBRAZ + TROMBOCYTY Referenční rozmezí u zdravé populace s ohledem na věk (Nathan & Oskis Hematology of Infancy & Childhood, 5th Edition, 1998) Věk Počet erytrocytů RBC (1012/l) Hemoglobin HGB (g/l) Hematokrit HCT (l/l) Střední objem erytrocytů MCV (fl) MCH (pg) MCHC (g/l) Šíře distribuce erytrocytů – CV RDW - CV (%) Počet trombocytů PLT (109/l) 1 – 3 dny 4,0 – 6,6 145 – 225 0,45 – 0,67 95 – 121 31 – 37 290 – 370 11,5 – 14,5 150 – 450 1 týden 3,9 – 6,3 135 – 215 0,42 – 0,66 88 – 126 28 – 40 280 – 380 11,5 – 14,5 150 – 450 2 týdny 3,6 – 6,2 125 – 205 0,39 – 0,63 86 – 124 28 – 40 280 – 380 11,5 – 14,5 150 – 450 1 měsíc 3,0 – 5,0 100 – 180 0,31 – 0,55 85 – 123 28 – 40 290 – 370 11,5 – 14,5 150 – 450 2 měsíce 2,7 – 4,9 90 – 140 0,28 – 0,42 77 – 115 26 – 34 290 – 370 11,5 – 14,5 150 – 450 3 – 6 měsíců 3,1 – 4,5 95 – 135 0,29 – 0,41 74 – 108 25 – 35 300 – 360 11,5 – 14,5 150 – 450 0,5 – 2 roky 3,7 – 5,3 105 – 135 0,33 – 0,39 70 – 86 23 – 31 300 – 360 11,5 – 14,5 150 – 450 2 – 6 let 3,9 – 5,3 115 – 135 0,34 – 0,40 75 – 87 24 – 30 310 – 370 11,5 – 14,5 150 – 450 6 – 12 let 4,0 – 5,2 115 – 155 0,35 – 0,45 77 – 95 25 – 33 310 – 370 11,5 – 14,5 150 – 450 12 – 15 let ♀ ♂ 4,1 – 5,1 4,5 – 5,3 120 – 160 130 – 160 0,36 – 0,46 0,37 – 0,49 78 – 102 78 – 98 25 – 35 25 – 35 310 – 370 310 – 370 11,5 – 14,5 150 – 450 Anémie - definice —snížení hemoglobinu (může být i snížení hematokritu a počtu erytrocytů) pod normu pro daný věk a pohlaví — Anemický syndrom —zejména při rychlém vzniku anemie —bledost pokožky a sliznic —zvýšená únavnost, spavost X excitace —klidová tachykardie, systolický šelest, dušnost —nevýkonnost, bolesti hlavy —neprospívání —nechutenství, trávící potíže, bolesti bříška, zácpa —Další specifické příznaky: —angulární stomatitida, atrofie jazyka, neurologické příznaky (B12) —ikterus, cholelitiáza, splenomegalie (hemolytické anémie) schéma Sideropenická anémie —absolutně nejčastější anémie, nejen u dětí — —nedostatečný přísun, zvýšená spotřeba, zvýšené ztráty — —mikrocytární hypochromní anémie, bez retikulocytózy, s anizocytózou, trombocytózou, snížením železa i jeho zásob, zvýšení solubilního transferinového receptoru — —kojenci (strava, časté infekty) —předškolní děti (četné infekty, překryv s ACHCH) —dospívající, zejména dívky (dietní zvyklosti, růstový spurt, menstruační ztráty) Smrž David 06 perif 28 3 07 Sideropenická anémie —určení příčiny negativní bilance železa, její odstranění —substituce vhodného přípravku železa, vitamínů (B6, C) — —léčebná dávka 5-6 mg Fe/kg/den 1-3 m —doplnění zásob železa 2-3 mg Fe/kg/d ještě alespoň 3 měsíce Anémie chronických chorob (ACD) —u chronických zánětlivých stavů a malignit, často i hemolytická složka — —anémie mikrocytární, hypochromní, bez retikulocytózy, nízké sérové železo, normální nebo zvýšený ferritin, zvýšený hepcidin, nezvýšený erytropoetin — —zaměnitelná se sideropenickou anemií, s kterou má i častý překryv, substituce železem nevede k úpravě KO — —nutno léčit základní onemocnění Hereditární sférocytóza (HS) —nejčastější vrozená hemolytická anémie v ČR — —AD defekt membránových bílkovin erytrocytu — —hyperbilirubinemie, retikulocytoza, normocytární normochromní anemie, sférocyty, polychromázie, zvýšená kryohemolýza, snížená vazba EMA na erytrocyty (FCM) — —zvýšená destrukce ve slezině, splenomegalie a cholelitiáza —hemolytické, aplastické krize sférocyty 1 ovalovyty do telehem I Hromada perif 29 2 08 Beta thalasemie —porucha syntézy beta řetězců hemoglobinu —u nás heterozygotní formy s mírným průběhem (minor) —výrazně mikrocytární hypochromní anémie, retikulocytóza, terčovité erytrocyty, bez sideroipenie, zvýšený hb F a hb A2, mírná splenomegalie —chronická kompenzovaná hemolýza, bez nutnosti opakovaných transfuzí target2 Autozomálně recesivní dědičné onemocnění ze skupiny hemoglobinopatií. Projevuje se především změnou tvaru červených krvinek (erytrocytů) z promáčknutých piškotů na protažené srpky, která je způsobena mutací genu pro hemoglobin. Toto onemocnění poprvé roku 1910 objevil a popsal James B. Herrick, který při pozorování krve černošského dítěte viděl, že jeho červené krvinky mají zvláštní srpkovitý tvar V případě, že je člověk nositelem jednoho zdravého genu a jednoho genu HbS (heterozygot), jedná se o přenašeče, který obvykle nemá žádné zdravotní potíže a předává mutaci dalším generacím Srpkovitá anemie Další anémie —vrozené ¡kongenitální dyserytropoetické anémie (CDA) ¡Diamond-Blackfan anémie ¡Fanconiho anémie ¡hemoglobinopatie ÷thalasémie, srpkovitá anemie ¡enzymopatie ÷deficit PK a G6PD —získané ¡MAHA ¡AIHA ¡MDS RA, SAA, PNH — REFERENČNÍ ROZMEZÍ (MANUAL DIFFERENTIAL): PEDIATRIE (Procentuální hodnoty) Věk Leukocyty – počet WBC (109/l) Neutrofilní segmenty NEUT (%) Neutrofilní tyče BAND (%) Lymfocyty LYMP (%) Monocyty MONO (%) Eosinofily EOS (%) Basofily BASO (%) Při narození 9.0 - 30.0 51 - 71 0 - 4 21 - 41 2 - 10 0 - 4 0 - 2 12 hodin 13.0 - 38 58 - 78 0 - 4 16 - 32 1 - 9 0 - 4 0 - 2 24 hodin 9.4 - 34.0 51 - 71 0 - 4 21 - 41 2 - 10 0 - 4 0 - 2 2-7 dní 5.0 - 21.0 35 - 55 0 - 4 31 - 51 3 - 15 0- 8 0 - 2 8-14 dní 5.0 - 20.0 30 - 50 0 - 4 38 - 58 3 - 15 0 - 7 0 - 2 15-30 dní 5.0 - 19.5 25 - 45 0 - 4 46 - 66 1 - 13 0 - 7 0 - 2 1-6 měsíců 5.0 - 19.5 22 - 45 0 - 4 46 - 71 1 - 13 0 - 7 0 - 2 0.5-1 rok 6.0 - 17.5 21 - 42 0 - 4 51 - 71 1 - 9 0 - 7 0 - 2 1-2 roky 6.0 - 17.5 21 - 43 0 - 4 49 - 71 1 - 9 0 - 7 0 - 2 2-4 roky 5.5 - 17.0 23 - 52 0 - 4 40 - 69 1 - 9 0 - 7 0 - 2 4-6 let 5.0 - 15.5 32 - 61 0 - 4 32 - 60 1 - 9 0 - 7 0 - 2 6-8 let 4.5 - 14.5 41 - 63 0 - 4 29 - 52 0 - 9 0 - 7 0 - 2 8-10 let 4.5 - 13.5 43 - 64 0 - 4 28 - 49 0 - 8 0 - 4 0 - 2 10-15 let 4.5 - 13.5 44 - 67 0 - 4 25 - 48 0 - 9 0 - 7 0 - 2 Neutrofilní granulocyty 6409-18-9-12 7 Leukocytoza + neutrofilie —infekce ¡bakteriální infekce, parazitární, mykotické ¡virová infekce s bakteriální superinfekcí —záněty ¡autoimunitní onemocnění, kortikoidy —myeloproliferace —paraneoplasticky —trauma, operace, popálení, emoce —chronická idiopatická leukocytoza Ca-ne Leukocytoza + eosinofilie —AEC > 0,45 (> 1,5) (> 5) —alergie —dermatitidy ¡atopické, psoriáza, ichtióza... —paraziti ¡červi, skabies, toxoplazmoza... —malignity ¡M. Hodgkin, NHL ¡myeloproliferace CEL ¡HES —IBD —familiární http://microanatomy.net/blood/eosinophil4.JPG http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b8/Eosinophils_in_peripheral_blood.jpg Leukocytoza + bazofilie —ABC > 0,1 —alergie – urtika, potravinové —infekce ¡TBC, neštovice —myeloproliferace — http://www.vetmed.vt.edu/education/curriculum/vm8054/Labs/Lab6/IMAGES/BASO1%20copy.JPG http://medcell.med.yale.edu/systems_cell_biology/haematopoiesis/images/basophils.jpg Lymfocyty a monocyty akt V akt IV akt XI 0147-087.jpg: Leukocytoza + lymfocytoza —absolutní, relativní —infekce ¡virové ¡bakteriální —malignity ¡lymfoproliferace ¡jiné —autoimunity (ITP, AIN... — — http://www.pathologystudent.com/wp-content/uploads/2010/07/normal-lymphs.jpg Leukocytoza + monocytóza — —infekce ¡virové ¡bakteriální —regenerace kostní dřeně ¡po útlumu ¡po CHT —JMML, CMMoL —autoimunity — — http://www.wadsworth.org/chemheme/heme/microscope/pix/monocyte_nw.jpg Snížený počet leukocytů —Neutropenie ¡nezralost kostní dřeně ¡virové infekce ¡cyklická neutropenie ¡autoimunitní onemocnění ¡nežádoucí účinek některých léčiv —Lymfopenie ¡autoimunitní onemocnění ¡vrozené nebo získané imunodeficientní stavy —Monocytopenie ¡mutace GATA2 transkr. faktoru+ imunodeficit, MDS/AML ¡ — Neutropenie —snížení počtu neutrofilů pod věkovou normu —%, absolutní počet ¡ANC (absolute neutrophil count) ¡lehká < 1,5 x 109/l 1500/µl ¡střední < 1,0 x 109/l 1000/µl ¡těžká < 0,5 x 109/l 500/µl ¡agranulocytóza ¡ < 0,2 x 109/l (0,1) 200/µl (100) Trombocyty —Vznikají v KD fragmentací nebo odštěpováním periferní cytoplasmy megakaryocytů — —Funkce: ¡primární hemostáza ¡aktivace plazmatických koagulačních faktorů ¡trombogeneze ¡hojení ran, zánět, ¡další 90 1 Trombocytopenie —Snížená produkce trombocytů —hypoplazie nebo suprese megakaryocytopoezy 1.Léky (etanol, estrogeny, tolbutamid, chlorothiazid, antiepileptika) 2.Vrozené trombocytopenie –vrozená amegakaryocytární trombocytopenie –TAR syndrom (trombocytopenie absence radií) –ATRUS syndrom (amegakayocytární trombocytopenie s radioulnární synostozou) –Trombocytopenie ageneze korpus kalozum syndrom –Paris-Trousseau syndrom –Trisomie 13,18 ¡3. Vrozené trombocytopatie s trombocytopenií –Bernard Soulier syndrom –May Hegglin anomálie a jiné poruchy genu MYH-9 (Epstein, Flechtner, Alport, Sebastian syndromy) –Wiskott-Aldrich syndrom –Pure sex-linked trombocytopenie –středomořská trombocytopenie ¡4. Inefektivní trombopoeza –megaloblastové anemie –těžká sideropenická anemie (spíše však trombocytoza) –PNH –MDS ¡5. Poruchy kontrolních mechanizmů –deficit trombopoetinu –cyklická trombocytopenie (tidal platelet dysgenesis) ¡6. Metabolické choroby 7.Získané aplazie (AA, poléková, poradiační, povirová) —infiltrace kostní dřeně — 1. benigní (osteopetroza, střádavé choroby) — 2. maligní (leukemie, myelofibroza, LCH, NHL, neuroblastom, sarkomy (aRMS, Ewing) – IS296-029 Lanzkowsky, Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 4th edition Vrozené trombocytopenie —ATRUS TAR trombocyty 10-20 po narození 15-20, nyní 60-90 Trombocytopenie —Zvýšená destrukce trombocytů (normální nebo zvýšený počet megakaryocytů v kostní dřeni) —imunitní — 1. imunitní (idiopatická) trombocytopenická purpura — 2. sekundární ¢indukované infekcí (HIV, CMV, EBV, varicela, rubeola, pertuze, hepatitidy, PVB19, TBC, tyfus) ¢indukované léky ¢potransfuzní purpura ¢spojené s AIHA (Ewansův syndrom) ÷3. neonatální imunní trombocytopenie (allo, autoimunní) —neimunitní ¡ 1. zvýšená konzumpce ¢při MAHA (HUS, TTP, mikroangiopatie asociovaná s HSCT) ¢DIC ¢hemofagocytární syndrom asociovaný s viroinfektem ¢syndrom Kasabach-Merritt při velkém hemangiomu ¢cynotická srdeční vada ÷2. destrukce trombocytů ¢léky (bleomycin, protamin sulfát, ristocetin), Infekce ¢kardiologické (náhrady chlopní) ¢maligní hypertenze ¢PNH —Poruchy distribuce trombocytů —hypersplenizmus —hypotermie — g_1702 Lanzkowsky, Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 4th edition Trombocytopenie klinika Trombocytopenie klinika ITP —předškolní věk, po respiračním infektu —kožní a slizniční krvácivé projevy —izolovaná těžká trombocytopenie v KO —akutní, perzistující, chronická —sledování —léčba: ¡IvIg, kortikoidy, ¡antiRhD, antiCD20 ¡analoga TPO receptorů (eltrombopag, romiplostin) ¡splenektomie ¡(trombonáplav) temg4 ITP Trombocytopenie léčba —normálně trombocyty 150-350 (-450) x109/l —punkce, CVK, LP >30 —menší zákroky >50 —pro větší zákroky >80-100 —substituce trombonáplavem —pomocná hemostyptika —léčba vyvolávající příčiny ¡kortikoidy, IvIg, TPO mimetika, antiCD20, jiná imunosuprese, FFP, plazmaferéza, splenektomie, ... Hemostáza – krevní srážlivost subendotel CÉVA TROMBOCYTY PLAZMAT.FF vasokonstrikce aktivace aktivace koagulace aktivace fibrinolýzy přiroz.inhibitory primární zátka definitivní zátka + FIBRIN definitivní zátka Primární hemostáza —závislá na trombocytech — — —v místě poškození cévní stěny ¡adheze, aktivace, agregace trombocytů —vznik primárního destičkového trombu —aktivní povrch pro plazmatické koagulační FF g_1702 Plazmatický koagulační potenciál —systém koagulačních faktorů, proenzymů, jejich kofaktorů, regulačních proteinů —vznik nerozpustné fibrinové sítě —zpevnění primárního destičkového trombu na definitivní —historicky vnitřní a vnější systém —nyní model iniciace, amplifikace a propagace — — Buňka exprimující TF Aktivovaný trombocyt Trombocyt TF VIIIa Va Va VIIa TF VIIa X Xa II IIa IX V Va II VIII/vWF VIIIa IXa X IIa Xa Model normální hemostázy dle Kjalke M, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998;9(suppl 1):S61-S65. Iniciace Amplifikace Propagace Fibrinogen Fibrin XI XIa XIII Systém přirozených inhibitorů koagulace —proteolytické enzymy degradující aktivované koagulační faktory ve všech formách —zabraňují šíření koagulace mimo místo poranění ¡TFPI tissue factor pathway inhibitor ¡PC + PS protein C protein S ¡AT antitrombin Fibrinolýza —formace trombu je zároveň stimulem aktivace fibrinolýzy (štěpení trombu) — pomalejší než srážení, postupné zprůchodnění cévy po zhojení —plazminogen, tPA, urokináza, streptokináza —jejich inhibitory alfa1-antiplasmin, PAI, TAFI —degradační produkty fibrinu: FDP, FM, F1,2, DDimery — — Koagulační systém v dětském věku —vyšší antitrombotický potenciál zatím nedegenerované cévní stěny —snížená a opožděná schopnost plazmy dětí generovat trombin —zvýšená inhibice trombinu a-2 makroglobulinem — Koagulační systém v novorozeneckém věku Hladiny koagulačních faktorů v dětství a dospělosti Poruchy fluidokoagulační rovnováhy —vrozené, získané —podle jednotlivých systémů krevního srážení: primární hemostáza, plazmatický systém, přirozené inhibitory, fibrinolýza —podle funkčního dopadu: ¡hyper-, hypo-, kombinace —podle mechanismu vzniku: ¡imunopatologické, konzumpční, hypoprodukční apod. — Vrozené poruchy plasmatického koagulačního systému —Hemofilie —vrozený X vázaný deficit koagulačního faktoru VIII (hemofilie A, >80%) nebo FIX (hemofilie B) — Color Hemofilie —formy těžká <1%, střední 1-5% a lehká nad 5% aktivity faktoru FVIII/IX —krvácení kloubní, nitrosvalové, jiné Color0001 Color0002 http://img11.rajce.idnes.cz/d1101/10/10325/10325436_86ce39b3515b6998ef0aef5cfa9c838f/images/IMG_624 0.jpg?ver=0 hematom Hemofilie léčba —kauzální: genová terapie —symptomatická: substituce ¡on demand, profylaxe —koncentráty F VIII a IX ¡plazmatické, rekombinantní ¡menší výkon (extrakce) 30-50 IU/kg, před výkonem ¡velký výkon 50-100 IU/kg opak. (poločas FVIII 8 hod, FIX 12hod) —antifibrinolytika, etamsylát, důsledná lokální hemostáza, sutura, fibrinová lepidla —komplexní péče: RHB, ortop, stoma, psychol... — Farmakokinetika —nad 12 % běžný režim —mezi 12 a 3 % zvýšená opatrnost u rizikových aktivit —pod 3 % riziko spontánního krvácení — — —Marek 18 let, těžká hemofilie A —2500 IU/89 kg čas (hod) F VIII (%) Recovery 0 1,2 0,5 70 1,243 1 61 1,083 3 47 0,835 5 42 0,746 24 16 0,284 48 6,5 0,115 72 2,5 0,044 recovery 122,2 % t 1/2 6,7 hod 12% 35 hod 3% 67 hod Věk 0 10 20 30 40 50 60 70 let • neléčený hemofilik • léčba on demand • primární profylaxe Hemofilická artropatie https://encrypted-tbn1.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcROkD-MGgBmknIjEVQIn5ECPMgQGEPI5NM094OdCKihvQF Vm9DlnA https://encrypted-tbn1.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcROkD-MGgBmknIjEVQIn5ECPMgQGEPI5NM094OdCKihvQF Vm9DlnA Pict0008 PICT0050 Pict0005 PICT0105 PICT0025 DSCN6588 DSCN6590 von Willebrandova choroba —dědičná krvácivá choroba způsobená poruchou vWF (adheze trombocytů, stabilizace FVIII v oběhu) —o něco častější než hemofilie (cca 2x), avšak mnohem menší podíl těžkých klinických manifestací —porucha primární hemostázy, těžké formy i „hemofilický“ typ krvácení —prevence a léčba krvácení : DDAVP, koncentráty vWF + antifibrinolytika, etamsylát —důsledná lokální hemostáza Vrozené deficity ostatních koagulačních FF —vzácné —deficit F II,V, VII, X, XI, XII, XIII —sdružené deficity (FMFD I-VI) — léčba: substituce ¡koncentrátem, pokud existuje ¡ČZP/FFP ¡bypass rFVIIa — Získané plazmatické poruchy •jaterní choroby (cirhóza, hepatitida...) (protrombin. komplex, Fbg, AT, PC, PS) •deplece K vit. (FII, FVII, FIX, FX, PC, PS) •DIC •APS (LA, ACLA) •získané inhibitory (x FVIII, FIX apod.) •paraproteinemie (MM, makroglobulinemie) Trombóza u dětí —tepenná: - velmi vzácná ÷katetrizace tepny (vč. umbilikální), ÷úrazu tepny ÷celkové choroby — —žilní: - relativně častější ÷získané rizikové FF ÷vrozené rizikové FF ÷často v kombinaci — Trombofilní stavy —zavedení CVK —pozitivní anamnéza TEN g —gravidita, puerp., HAK, HRT —primární varixy, zánětlivé onem. střeva, obezita, kouření —systémová onemocnění, LA, APS, HIT —MPS, hyperviskozní syndrom Vrozené trombofilní stavy —Věk, pohlaví —deficity přirozených inhibitorů (AT, PC, PS..): vzácné, závažné —mutace koagulačních FF (FV Leiden, protrombinová mutace, dysfibrinogenemie): častější —hyperhomocysteinemie, hyperlipoproteinemie (a), dyslipidemie ¡ Trombofilní stavy —Prevence —U DĚTÍ AŽ OD 14 LET! —při větším výkonu dochází k aktivaci koagulace, riziko TEN —nutná prevence —pacienti většinou již na zavedené antikoagulační nebo antiagregační léčbě, převedení na bezpečnou formu (vzhledem ke krvácení) - LMWH —pokud ne pak profylaktické podání LMWH po výkonu —dostatečná hydratace, kompesivní punčochy — Hormonální antikoncepce jako získaný rizikový faktor TEN —mechanismus : ¡změny aktivity mnoha koagulačních FF a jejich inhibitorů ¡ ¡HAK (zejm. 3. generace) zvyšuje rezistenci k aktivovanému proteinu C, na úrovni FV Leiden heterozygot ¡ ¡zvýšení protrombinu, FX, FVII, Fbg, snížení PS Hormonální antikoncepce jako získaný rizikový faktor TEN —riziko TEN ¡nejvyšší v prvním roce podávání, při prvním podání, mizí až 3 měsíce po vysazení ¡roste při dalším vrozeném či získaném riziku ¡závisí na estrogenech i progestagenech (možný antitrombotický efekt (levonorgestrel) —je celkově vyšší 3-6x u kombinovaných přípravků —u pacientek s FV Leiden je vyšší 35-100x, s prothrombinovou mutací 150x —není statisticky významně vyšší u gestagenních přípravků —absolutní riziko TEN je relativně nízké (28-50 TEN na 10 000 žen-roků) Závěr —mezioborová spolupráce je základnem pro zvládnutí komplikovaného pacienta, ať už se jedná o plánovaný výkon nebo o akutní potíže —