Základy antimikrobiální terapie 4 • • Makrolidy, linkosamidy, tetracykliny, • oxazolidinony • Infekce pojivových tkání • • 2. 4. 2024 • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně Antibiotika-rozdělení •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA • (fluoro)chinolony • rifampicin •C) ATB inhibující proteosyntézu • makrolidy • linkosamidy • tetracykliny • chloramfenikol • oxazolidinony • + aminoglykosidy •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu Makrolidy •Základní model struktury – makrocyklický laktonový kruh •erythromycin, roxithromycin a klarithromycin (14 členný), •azithromycin (15 členný), josamycin a spiramycin (16 členný) • obr obr Makrolidy •-1950 první makrolid – pikromycin (čtrnáctičlenný laktonový kruh jako erytromycin ) •- 1952 McGuire izoloval z Streptomyces erythreus - erythromycin (I. gen.), první makrolid pro praktické využití •- 1954 další makrolidy –spiramycin, oleandomycin… •- 80. léta II. gen. roxithromycin, azithromycin, klarithromycin • Mechanismus účinku a farmakokinetika makrolidů •Inhibice proteosyntézy na 50 S podjednotce bakteriálního ribozomu. •Bakteriostatická, po betalaktamech nejbezpečnější ATB • •Dobře pronikají do tkání, tělních tekutin i do buněk, zde dosahují významně vyšší koncentrace než v plazmě •Starší makrolidy krátký eliminační poločas t1/2, proto dávkování 3-4x denně, novější delší t1/2, proto 1-2x denně • •Pozor dlouhý eliminační poločas některých makrolidů! Postupné dlouhodobé uvolňování antibiotika vede k subinhibičním koncentracím ve tkáních -nárůst rezistence!!! - nejhorší u azithromycinu (přetrvává dlouhodobě ve tkáních i v době výrazného poklesu jeho koncentrace v plasmě) Farmakokinetika makrolidů •vstřebávání různě, výborný průnik do tkání, i do makrofágů •metabolizace v játrech (lékové interakce), vylučování žlučí, •enterohepatální oběh • •Rozsah průniku do tkání a kumulace a rychlost uvolňování jsou různé. •Odpovídají poměrům intracelulární (tkáňové) a extracelulární •(plasmatické) koncentrace a typu makrolidu • •Poměr průniku antibiotika do tkáně: • tkáňová koncentrace •Průnik ATB do tkáně = ----------------------------------- • plasmatická koncentrace • •Erythromycin - 10, poměrně rychle se uvolńuje z intracelulárního prostředí •Azithromycin více než 100 (kumulace v buňkách) PK/PD parametery makrolidů •Starší typy (erythromycin, roxithromycin) jsou ATB závislá na čase (terapeutické koncentrace by se neměly dlouhodobě pohybovat pod hodnotami MIC pro daného mikroba) • •Novější typy klarithromycin, azithromycin jsou ATB závislá na AUIC obr Vlastnosti makrolidů •výhodná farmakokinetika – vstřebávání z GIT – distribuce do tkání, i do makrofágů – metabolizace v játrech (pozor na lékové interakce !) •U více než 150 léků ↑ riziko nežádoucích účinků • antiarytmika (digoxin, verapamil, amiodaron) • antidepresiva (dosulepin, nortryptilin, fluoxetin) • antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, midazolam, diazepam) • antipsychotika (buspiron, levopromazin) • hypolipidemika (atorvastatin, lovastatin, simvastatin) • imunosupresiva (takrolimus, cyklosporin, metotraxát) • a další (warfarin, kolchicin, metadon, omeprazol, sildenafil, ...) • –vylučování žlučí, enterohepatální oběh –vylučování na povrch sliznic • účinnost novějších ~ AUIC, PAE – režim podávání (obvykle 2x denně) • netoxičnost, minimální alergenicita • ® dobrá compliance • Přehled makrolidů •Makrolidy 14-členný kruh: • erytromycin • roxitromycin • klaritromycin • 16-členný kruh: • spiramycin, josamycin, (tylosin) • 15-členný kruh: •Azalidy azitromycin • •Ketolidy telitromycin Přehled makrolidů a azalidů • •I. generace: erythromycin, v praxi se neužívá •II. generace: roxithromycin (RULID); spiramycin (ROVAMYCIN) •III. generace: klarithromycin (KLACID), azithromycin (SUMAMED, ZETAMAC, AZITROX). Azithromycin je azalid, od ostatních se liší lepším intracelulárním průnikem a dlouhodobým účinkem Vlastnosti makrolidů ERY ROX CLA AZI TEL vstřebávání z GIT různě 90 % 50-70 40 % 57 % VdSS (l/kg) 0,57 3-3,5 3,5-4 23-44 2,9 t1/2 (hod) 1-2,6 8-14 3-4 41 2-3 vazba na proteiny 70 % 90 % 65 % 98 % 65 % vylouč. močí (24h) 30 % 8 % ND 6 % 13 % bronchiální sekret 30 % 90 % ND >100 100 měkké tkáně (%) 25-50 25-90 100 >100 ND makrofágy (granula) 35 % 50 % 30 % 60 % 60-70 Farmakokinetika makrolidů •Vylučování ledvinami < 10 % •Koncentrace ve žluči > 100 % •Dobrý průnik do kostí (nad 30 %) •Špatný průnik do mozkomíšního moku • Spektrum účinku •Starší (50 léta) pokrývají zhruba spektrum penicilinu (G+ koky) •Nové (80 léta) účinek identický + některé G- mikroby respiračního traktu •Oba účinek na intracelulárně uložené mikroorganismy- legionelly, chlamydie, mykoplasmata, Toxoplasma gondii • •Klarithromycin navíc na Helicobacter pylori •Azithromycin na Haemophillus influenzae •Oba specifický účinek na Mycobacterium avium complex Antibakteriální účinek •Respirační patogeny: • streptokoky, pneumokoky, hemofily, moraxely, Bordetella pertussis, mykoplasmata, chlamydie, legionely, neisserie • •STD: • gonokoky, chlamydie, Mycoplasma hominis, U. urealyticum, Gardnerella vaginalis • •Ostatní bakterie: • ústní anaerobní bakterie, Propionibacterium acnes, (stafylokoky), Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi a další spirochety • •Prvoci: Toxoplasma gondii • • Zohlednění specifik Azitromycinu •Azitromycin se akumuluje ve fibroblastech a ještě víc •v polymorfonukleárních leukocytech a v makrofázích, kde dosahuje •intracelulárních hladin ˃50 mg/l po dobu delší než 7 dní. S leukocyty •pak může být transportován do místa zánětu. Koncentrace antibiotika •v ložisku infekce tak může nabýt několikanásobně vyšší úrovně! •intracelulární infekce • - legionelóza • - tularémie (uzlinová forma, zvl. u dětí) • - mykoplasmové a chlamydiové infekce (zvl. děti) • - mykobakteriózy (i v profylaxi – HIV) • leukocytární transport • - infekce RES, granulomatózní zánět • rychlá aplikace, dlouhý efekt • - léčba nespolupracujících osob • - osoby s nepravidelným režimem Indikace erythromycinu Konsensus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika. Subkomise pro antibiotickou politiku Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP • •Lék první volby pro mykoplasmatické pneumonie, legionellové pneumonie infekce způsobené kampylobaktery, chlamydiové pneumonie a konjunktivitidy u novorozenců a malých kojenců, profylaxi a léčbu černého kašle a záškrtu a některé vzácnější choroby •Alternativa penicilinu, amoxicilinu a oxacilinu při alergii na penicilin u streptokokové tonzilofaryngitidy, infekcí dýchacích cest a u povrchových infekcí kůže a měkkých tkání vyvolaných kmenem S. aureus •Alternativa tetracyklinu u časného stadia lymeské nemoci (ECM) a některých dalších indikací Indikace roxithromycinu a spiramycinu •- Roxithromycin (RULID) není lékem volby • Je alternativou erythromycinu, penicilinových a tetracyklinových antibiotik za určitých okolností •- Spiramycin (ROVAMYCIN) je lékem volby pro léčbu primární toxoplasmosy v těhotenství a makrolidem volby u astmatických pacientů či pacientů po transplantaci ledvin • Je alternativou ostatních makrolidů, penicilinů aj. za určitých okolností Indikace klarithromycinu a azithromycinu • •- Klarithromycin (KLACID) per os, i.v., 250-500 2x denně, t ½ (eliminační poločas) je 2,6-4,4 hod,je lékem volby u infekce způsobené Helicobacter pylori v trojkombinaci s inhibitorem protonové pumpy a dalším antibiotikem a u diseminované mykobakteriózy v kombinaci s.dalšími nejméně dvěmi tuberkulostatiky • •- Azithromycin (SUMAMED) není lékem volby, dávkování 500 1x denně • • Oba jsou alternativou jako erythromycin MLS rezistence (makrolidy, linkosamidy, streptograminy) •- Společný mechanizmus účinku, byť jsou strukturálně odlišné •- Inhibují bakteriální proteosyntézu interakcí s ribozomální funkcí • (Ribozomy jsou cytoplasmatické nukleoproteinové struktury, představující základní jednotky pro syntézu proteinů. • Jsou různé u prokaryont (bakterií) a eukaryont (buněčných organismů) •- Tím je dáno selektivní antimikrobní působení •- Rezistence k erythromycinu znamená rezistenci ke všem makrolidům, ale ne vždy k linkosamidům a streptograminům • • Makrolidy •Výhody: •Výborný průnik do tkání, tělních tekutin,do buněk, zde dosahují významně vyšší koncentrace než v plazmě. •Koncentrace v leukocytech •Netoxické •Dnes: komfortní podávání •Nevýhody: •statická ATB •slabší účinek •lékové interakce (p450) •ERY: zvracení •snadný vznik rezistence • Makrolidy - závěr •Použití: •- lehčí infekce, infekce na sliznicích •- u mladých osob s dobrou imunitou •- infekce intracelulárními patogeny • (respir. infekce, urogenit. infekce) • •Chyby: •- použití u těžších infekcí (sepsí) •- použití u osob se sníženou imunitou •- soustavné podávání LINKOSAMIDY Původ a historie •1962 linkomycin izolovaný ze Streptomyces lincolnensis (Mason et al., fy Upjohn) •1966 klindamycin – chemický derivát linkomycinu (McGehee, fy Upjohn) •1982 pirlimycin (Garcia-Rodriguez) Clindamycin chemical structure 6-amino-a-thiooktapyranosid + kyselina hygrinová (odvozená z prolinu) – spojené amidovým můstkem Mechanizmus účinku a spektrum účinku •Účinek bakteriostatický až baktericidní (u pyogenních streptokoků a pneumokoků, vzácně u jiných bakterií a ve vysokých dávkách) •Inhibice proteosyntézy u bakterií (vazba na 50S ribozomální podjednotku) • •Spektrum podobné makrolidům: G+ koky (streptokoky, pneumokoky, stafylokoky) •Prakticky neúčinné na enterokoky, hemofily, meningokoky, gonokoky, mykoplasmata •Významný účinek na většinu anaerobních bakterií •Účinek na plasmodia, babesie, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jiroveci Klindamycin - farmakokinetika •- resorpce velmi dobrá, výborné střebávání z GIT (lépe nalačno – 90%) •- T1/2 2-3 hod. •- vazba na bílkoviny 15-90% (60%) •- dobrý průnik do tkání i do buněk •- metabolizace v játrech (ale bez lékových interakcí), vyluč. 2/3 stolicí, enterohepatální oběh, vylučování žlučí (koncentrace ve žluči > 100 %) • - vylučování ledvinami 10 – 15 % •- distribuce výhodná, výborný průnik do kostí, měkkých tkání •- vůbec neproniká do mozkomíšního moku • • Nežádoucí účinky •- Průjem z dysmikrobie (5-20%) až klostridiová kolitida (pseudomembranózní enterokolitida) – Clostridium difficile •- Kožní reakce: exantémy, erythema multiforme atd. •- Blokáda neuromuskulárního přenosu Přípravky a dávkování – •Klindamycin: Dalacin C, Klimicin –Tobolky – hydrochlorid – 150 a 300mg báze –Injekce – dihydrogenfofat – 300, 600 a 900mg báze –Orální suspenze - hydrochlorid palmitat – 75mg/5ml báze •Běžné dávky: 150, 300 mg cps 3- 4x/d , p.o. • 300-600mg 3- 4x/d i.v. •Vysoké dávky: 450-600 mg 3- 4x p.o. • 900- 1200 mg i.v.m, 3- 4x max 4,8g denně – •Orální dávky jsou omezeny s ohledem na vedlejší účinky – Linkosamidy-použití •Použití: •infekce způsobené streptokoky, stafylokoky a anaeroby •infekce lehčí až středně těžké – ne sepse •dobrý průnik do tkání, koncentrace v leukocytech • • infekce v ústní dutině • ranné infekce, infekce kůže a měkkých tkání • infekce kostí a kloubů • aspirační pneumonie • •+ malárie, toxoplasmóza, amébóza • Indikace •Intraabdominální a pánevní infekce •Peritonitis •Nitrobřišní abscesy •Septický abortus •Bakteriální vaginóza •Infekce kostí •Osteomyelitida •Infekce měkkých tkání •Flegmóna/celulitida/ erysipel (v kombinaci s betalaktemem) •Invazivní streptokokové infekce (v kombinaci s betalaktemem) –Nekrotizující fasciitida –Streptokoková myozitida –Syndrom toxického šoku –Bakterémie streptokoka sk. A •Syndrom diabetické nohy (v kombinaci) • • • • Indikace •Infekce parodontu a horních dýchacích cest •Odontogenní infekce včetně maxilární sinusitidy, Ludwigovy anginy, retro- a para-faryngeální absces •Streptokoková tonzilo-faryngitida (u alergie na PNC), paratonzilární absces •Chronická sinusitida •Chronická otitida •Infekce plic •Aspirační pneumonie •Plicní absces •Pneumocystová pneumonie (u AIDS) • • Indikace •Infekce nervového systému a oka •Toxoplasmová encefalitida (u AIDS) •Posttraumatická endoftalmitida (Bacillus cereus) •Systémové horečnaté infekce •Malárie •Babesióza • • Tetracykliny tetracyklin doxycyklin 1945-8 chlortetracyklin ze Streptomyces aureofaciens 1948-9 oxytetracyklin ze Streptomyces rimosus Strukturformel 1953 tetracyklin 1. generace 2. generace 1967 doxycyklin 1972 minocyklin 2-3x vyšší účinnost, 2-3x delší poločas 10x nižší dávkování, méně NÚ základem je čtyřčlenný hydronaftacenový kruh • Široké spektrum zahrnuje: • •G+ bakterie (G+ koky, Bacillus anthracis, aktinomycety atd.) •G-bakterie aerobní i anaerobní •Spirochéty •Atypické bakterie: chlamydie, mykoplazmata, rickettsie, ehrlichie apod. •Některá mykobakteria: M. fortuitum, M. chelonae •Některá protozoa: plasmodia, Entamoeba histolytica • Mechanizmus účinku, PK/PD •Bakteriostatický účinek •Inhibice proteosyntézy u bakterií: •pronikají do buňky energeticky dependentním procesem •reverzibilně se váží na 30S ribozomální podjednotku v místě vazby •aminoacyl-tRNA na komplex tvořený ribosomem spolu s mRNA a •zabraňují přístupu nových aminokyselin do vytvářejícího se •peptidového řetězce •metabolizace v játrech, enterohepatální oběh •výborné vstřebávání, průnik do tkání, do buněk, do biofilmu •vylučování žlučí, enterohepatální oběh, 1/3 vylučována močí • • Doxycyklin: • • Resorpce dobrá (bez mléčných výrobků) • Distribuce výhodná, výborný průnik do kostí (až fixace), měkkých tkání, horší do likvoru • T1/2 - 18 hod. • Eliminace žlučí a stolicí, minimálně močí (10%) • Údaje o bezpečnosti • • •Použití v graviditě a u dětí: • •–jaterní dystrofie (nekróza) gravidních (při vysokých dávkách tetracyklinu i.v. >2g/d) •–retardace vývoje a růstu kostí •–žlutohnědé diskoloracea hypoplazie skloviny • •Kontraindikovány gravidním ženám a dětem <8-12 let • Nežádoucí účinky • • Gastrointestinální nesnášenlivost, průjem – rel. časté (asi 10%), podaný nalačno: závrať, pocit opilosti, dyspnoe, prekolapsový stav; ulcerace jícnu, proto užívat s jídlem •Kožní reakce: fotosenzitivita (vyloučit pobyt na slunci), exantémy (vzácné) •Poškození jater; lékové interakce (jaterní cytochrom CYP3A4) • Benigní intrakraniální hypertenze • Kandidová vulvovaginitida • Lékové interakce • •- Mléko nebo antacida mohou téměř znemožnit vstřebávání, protože tetracykliny (hl. hydro-chloridy) tvoří chelátové komplexy s dvojmoc-nými a trojmocnými kationty (Ca2+, Mg2+, Al3+) •- Antiepileptika (fenytoin, carbamazepin) zkracují eliminační plazmatický poločas (indukcí jaterních enzymů a interferencí na vazbu bílkovin) •- DOX zvyšuje účinnost a toxicitu některých léků • •Infekce srdce a krevních cév •–Lymeská karditida •–Infekční endokarditida vyvolaná Coxiella burnetii •Respirační infekce •–Atypické pneumonie (včetně psitakózy a ornitózy) •–Akutní exacerbace CHOBPN (2. volba) •–Vzácné nemoci DC a plic (mor, antrax, malleus, melioidóza) •Gastrointestinální infekce •–Kampylobakterióza (místo makrolidu) •–Cholera (údajně zkracuje dobu nemoci a urychluje eliminaci vibrií) a necholerové vibrionózy (V. vulnificus) •–Infekce Helicobacter pylori (alternativa) Indikace Indikace •Urogenitální a pánevní infekce •–Akutní epididymitida •–Nespecifická uretritida a akutní uretrální syndrom •–Pánevní zánětlivá onemocnění •–Uretrální, endocervikální a rektální infekce •–Lymphogranuloma venereum a granuloma inguinale •–Syfilis (u alergie na PNC) •Kožní infekce •–Kožní formy lymeské borreliózy •–Acne vulgaris(6 měs.) •–Frambézie •–Bacilární angiomatóza •Infekce lymfatických uzlin •–Tularémie (se STM/GEN) •–Felinóza (event. místo azithromycinu) •–Mor • • Indikace •Neuroinfekce •– Lymeská neuroborrelióza •Oční infekce •–Trachom •–Inkluzní konjunktivitida •Systémové horečnaté a jiné infekce •–Brucelóza •–Návratný tyfus •–Rickettsiózy: skvrnitý tyfus, horečka Skalistých hor, rickettsiovéneštovice •–Q horečka •–Leptospiróza(při alergii na PNC) •–Horečky z krysího kousnutí •–Infekce Eikenella corrodens(PNC, AMP, COT, FQ) a Pasteurella multocida(PNC, AMP, COT) •–Tetanus (PNC, MTN) • • Dávkování - Doxycyklin • •–Původní dávkování: 1. den 2x 100mg/d, následující dny 1x 100mg/d •–Běžné dávky: 2x 100mg/d 7-10 dnů, děti: 4mg/kg.d •–Stejné dávky i i.v. •–Vysoké dávky: 400mg/den Tetracykliny- shrnutí •1. gen. tetracyklin, oxytetracyklin •2. gen. doxycyklin, minocyklin •3. gen. tigecyklin • •Pk: vstřebávání z GIT, průnik do tkání i do buněk, metabolizace v játrech, vyluč. žlučí i močí. Dlouhý poločas. •Spektrum: • - původně velmi široké (G+, G-, anaerobi, intracelul. mikrobi) avšak bez pseudomonád, enterokoků, Bacteroides fragilis •Indikace: • - infekce vyvolané mykoplasmaty, chlamydiemi, rickettsiemi, tzv. •atypická pneumonie, uretritidy, prostatitidy •- zoonózy (lymeská borrelióza, tularémie, brucelóza, ...) • • - nyní četné rezistence • • Tigecyklin Tygacil Molecule Jedinečná struktura tigecyklinu zajišťuje: 1. Rozšířené spektrum aktivity in vitro 2. Vyhnutí se mechanizmům rezistence na tetracyklin Tigecyklin: vazba na 30S podjednotku ribozomu, není ovlivněn běžnými mechanizmy rezistence na antibiotika Tigecyklin (Tygacil) •Glycylcyklin (2005) •bakteriostatický •působí na Gram+ i Gram-, vč. MRSA, ESBL nepůsobí na Pseudomonas spp., Proteus spp. •registrován: léčba komplikovaných břišních infekcí, a komplikované infekce kůže •Vd 7-8 l/kg, t1/2 ≈ 40 hod •NÚ: hlavně GI nesnášenlivost •interakce se sympatomimetiky, dopaminem, antidepresivy •dávkování: 100 mg na úvod, pak 50 mg á 12 hod. i.v., dnes se doporučuje vyšší dávkování tj. 200mg/den •výrobce: Pfizer (dříve Wyeth) • •Využití: výhodný pro léčbu CAP/VAP vyvolanou citl. kmeny; dávkování ale musí být dvojnásobné (Gandjini H, et al. 2012). • tigecyclin In vitro účinky proti běžným patogenům •Anaerobní bakterie: • •Skupina B. fragilis •Prevotella spp. •Peptostreptococcus spp. •C. perfringens •C. difficile • •G+: S. aureus • E. faecium • E. faecalis • S. agalactiae • skupina S. anginosus • S. pyogenes • • •G-: E. coli • K. pneumoniae • K. oxytoca • C. freundii • E. cloacae • E. aerogenes • Stenotrophomonas maltophilia • • • In vitro účinky proti ostatním patogenům •- Na methicilin rezistentní S. aureus (MRSA)* •- Na methicilin rezistentní S. epidermidis (MRSE) •- Na vankomycin rezistentní Enterococcus (VRE) –E. faecium –E. faecalis •- Acinetobacter baumannii •- Tigecyklin není ovlivňován gramnegativními bakteriemi produkujícími širokospektré betalaktamázy !!! • • Indikace tigecyklinu •Komplikované infekce kůže a kožních struktur (kIKKS) u dospělých, vyvolané citlivými kmeny: –Escherichia coli –Enterococcus faecalis* –S. aureus (včetně MRSA) –Streptococcus agalactiae –S. anginosus group –S. pyogenes –Bacteroides fragilis • • Indikace tigecyklinu •Komplikované nitrobřišní infekce (kNBI) u dospělých, vyvolané citlivými kmeny: –Citrobacter freundii –Enterobacter cloacae –E. coli –Klebsiella oxytoca –K. pneumoniae –E. faecalis* –S. aureus –skupina S. anginosus –skupina Bacteroides –Clostridium perfringens –Peptostreptococcus micros • Metabolizmus a vylučování tigecyklinu •Beze změny se vylučuje hlavně žlučí/stolicí •Neovlivňuje aktivitu izoforem cytochromu P450 (CYP) •Vykazuje malý potenciál lékových interakcí. Není metabolizován cytochromem CYP450, neinhibuje jej ani neindukuje • Distribuce tigecyklinu v tkáních oproti distribuci v séru Tkáň/ tekutina Koncentrace v tkáni oproti koncentraci v séru Žlučník 38 x vyšší Tračník 2x vyšší Alveolární buňky 78x vyšší Epiteliální tekutina o 32% větší než v séru Plíce 8x vyšší Synoviální tekutina 0.58x vyšší Kost 0.35x vyšší Dávkování tigecyklinu •Standardní dávka –Dle SPC: Úvodní dávka 100 mg nitrožilně následovaná každých 12 hodin i.v. dávkou 50 mg –Dle zkušeností: 200mg/den tj. 100mg každých 12 hodin –Indikována u pacientů ve věku ≥18 let –Při poškození ledvin nejsou nutné žádné úpravy dávek –Nedialyzovatelný •Jaterní poškození –U pacientů s mírným až středním poškozením nejsou nutné žádné úpravy dávek –U pacientů s těžkým jaterním poškozením (třída C podle Child-Pugha) následuje po úvodní dávce 100 mg i.v. dávka 25 mg i.v., aplikovaná každých 12 hodin (dvakrát denně) • Chloramfenikol •1928: objev penicilinu (1941-2 první léčebné použití) • léčba G+ infekcí, lues, kapavky • •1943: objev streptomycinu (Streptomyces griseus) • léčba G- infekcí a TBC • •PEN + STM: léčba IE, břišních infekcí • •1947: chloramfenikol (Streptomyces venezuelae ) • první širokospektré antibiotikum • léčba skvrnitého tyfu • •1949: chemická identifikace a syntéza • první ATB vyrobené chemicky • Mildred Catherine Rebstock (1919-2011) Chloramfenikol • •Inhibice ribozomu, rezistence není zkřížená s jinými ATB • •Spektrum: G+: streptokoky (vč. Str. pneumoniae), Corynebacterium spp, L. monocytogenes, B. anthracis, G-: N. meningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, B.pertussis, Brucella spp., Pasteurella spp., Helicobacter pylori • + většina striktních anaerobů • + rody: Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia, Ehrlichia • Nespolehlivý: S. aureus (vč. MRSA), enterobakterie, ... • Baktericidní: Str. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae • •Rezistence: chloramfenikol-acetyltransferázy (CATs) • přenos na plasmidu • • • • • • • • http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f8/Chloramphenicol-2D-skeletal.svg/440px-Chlo ramphenicol-2D-skeletal.svg.png Chloramfenikol •PK: lipofilní: dobré vstřebávání, výborný průnik do tkání vč. CNS a očí • glukuronizace v játrech ( lékové interakce), vylučování močí • •NÚ: - GIT obtíže, alergie, dysmikrobie, lékové interakce • - poruchy CNS, neuropatie • - gray baby syndrom (cyanóza, vzedmutím břicha, zvracení a případně oběhovým kolapsem) u nezralých novorozenců • - postižení kostní dřeně: a) reverzibilní, závislá na dávce, spontálně •ustoupí po vysazení • b) ireverzibilní- aplastická anémie, většinou s odstupem 2-4 měsíce, vyskytuje se zřídka, dop. kontrola KO cca za 6 měsíců po podání CHMP •Použití: široké spektrum vč. anaerobů, výborný průnik do tkání • - břišní tyfus a paratyfy, septické formy salmonelóz, • - epiglotitida a jiné těžké hemofilové infekce, pertusse, • - hnisavé meningitidy a cerebritida • - smíšené komunitní infekce (absces mozku, v břišní dutině) • ALE: časté rezistence (ne na nozokomiální infekce), bakteriostatický (ne na sepse), myelotoxicita (jen po vyčerpání jiných možností) • • • • • • Oxazolidinony odvozeny z herbicidů (1978) čistě chemické produkty, blokují seskládání ribozomu rezistence není zkřížená s jinými ATB linezolid linezolid, 2000 Linezolid účinek pouze na G+ bakterie: Staphylococcus aureus Clostridium perfringens koag.-negat. stafylokoky Peptostreptococcus spp. Enterococcus spp. Fusobacterium spp. Streptococcus pyogenes Prevotella spp. Streptococcus pneumoniae (Bacteroides spp.) Listeria monocytogenes Corynebacterium spp. (Mycobacterium spp.) Bacillus spp. Linezolid - účinek primárně bakteriostatický (cidní na streptokoky a citlivé pneumokoky) - účinek time-dependentní (T>MIC) - PAE 3-4 hod - biologický poločas : 4,7 – 7,4 hod - vazba na bílkoviny 31% - metabolizace v různých tkáních (bez lékových interakcí), zvl. v ledvinách - vstřebávání výborné, i po jídle - distribuce je větší než ECT (Vd 40-50 L), dobrý průnik do tkání (50-75 % hladin v krvi), - vylučování močí (30% v původní formě) ve stolici 10% Toxicita a NÚ •kumulativní toxicita vůči kostní dření, vzácně i vůči nervům (poruchy vidění); proto omezená doba podávání (do 14-28 dnů) • •hematologické komplikace – trombocytopénie (4%), •úbytek hemoglobinu (2%) •periferní neuropatie, poruchy vidění •výjimečně hypertenze, průjem, zvracení • • Nepřekračovat dobu podání 28 dnů ! Linezolid ATB je registrováno(FDA) pro: - nozokomiální pneumonie - komunitní pneumonie - komplikované Gram+ infekce kůže a měkkých tkání - infekce vyvolané VRE - Alternativa: - infekce kostí a kloubů - jiné Gram+ infekce - Gram+ infekce u imunosuprimovaných osob - infekční endokarditida Linezolid - dávkování Jednotné schéma: 600 mg á 12 hod, i.v. či p.o. (děti do 12 let 10 mg/kg á 8 hod) včetně - starých osob, obézních osob, ICU - osob s renální insuficiencí (evt. eliminace při HD) - osob s jaterní lézí Doba podávání 10-14 dní, maximálně 28 dní při léčbě IE opakovaně 6 týdnů (až 3 měsíce) Linezolid - shrnutí Výhody: - nezkřížená rezistence - vynikající tkáňová distribuce, včetně poruch periferního prokrvení, diabetická noha… - u pneumonií: vysoké koncentrace v plicní tkáni, jednoduché podávání, snadný switch – p.o. málo NÚ, interakcí - 100 % biologická dostupnost p.o. formy - snížení produkce toxinů (PVL) - U lehkých a středních forem renálního selhání netřeba redukovat dávku… - V ČR zatím minimální výskyt rezistence Nevýhody: • omezené spektrum indikací • rigidní dávkovací schéma •