Základy antimikrobiální terapie 6 • Chinolony • Rifampicin • • • 9. 4. 2024 • • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně • Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA • fluorochinolony • rifampicin • fidaxomicin •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • • Chinolony •Náhodný objev antibakteriálního působení chinolonů při syntéze antimalarika chlorochinu 1962 Þ vedlejší produkty různé deriváty chinolinu - nalidixová kyselina - první chinolonové chemoterapeutikum (v praxi 1964), 70. léta kys. oxolinová, pouze pro IMC •Až do 80 let nebyly chinolony uznávány za potenciálně zajímavou skupinu antibiotik, vhodných k léčbě systémových nemocí •80. léta - fluorochinolony (FQ)-zavedení atomu fluoru v poloze 6 (antibakteriální účinnost 1000x převyšuje účinost kys. nalidixové) •konec 90.let –desfluorochinolony • • - původně pouze močová chemoterapeutika • - později systémový účinek, potencovaná aktivita na G-bakterie • - ještě později další rozšiřování spektra účinku -„respirační“ • fluorochinolony“,anaeroby; zlepšování farmakologických • vlastností, omezování toxických účinků • Základní model - chinolin Mechanismus účinku • •Baktericidní chemoterapeutika (účinek ale není tak razantní jako u antibiotik poškozujících bakteriální membrány) a současně výborný průnik do tkání • •Chinolony selektivně inhibují dva ze čtyř známých druhů bakteriálních topoizomeráz konkrétně bakteriální topoizomerázu II (gyrázu) u G- bakterií a topoizomerázu IV u G+ bakterií, čímž zabraňují replikaci bakteriální DNA a tedy množení bakterií. • •Pozor! bakteriální buňky mají různé mechanismy ke korekci poškozených míst na DNA, dokáží se tedy brzy adaptovat proto se snadno utvoří rezistence k FQ! • •Moderní FQ mají vyváženou aktivitou na oba enzymy – širokospektrý účinek a prevence vzniku rezistence • • Antimikrobní účinnost koreluje • • s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). Poměr AUC/MIC= AUIC (area under the inhibitory curve) • pro dobrý terapeutický účinek by poměr C max/MIC dosáhnout 8-10 • obr Farmakodynamika FQ •Veliký distribuční objem, koncentrace v moči, stolici, žluči, v ledvinách plicích, kostech, neutrofilech a makrofázích obvykle dosahují vyšších než sérových koncentrací. Rovněž pronikají v dostatečné koncentraci přes zanícené meningy. •T1/2 (poločas eliminace) – 3 hodiny i více • •Pozor na subinhibiční koncentrace ve tkáních - nárůst rezistence!!! Přednosti základních FQ •- široké spektrum (zvl. G- bakterie, intracelul.bakterie) •- baktericidní na bakterie v klidové fázi i ve fázi růstu a množení •- výhodná farmakokinetika • dobré vstřebávání z GIT • dobrý průnik do tkání i do buněk • vylučování různými cestami •- dobrá compliance • účinek ~ AUIC, PAE 1-3 hod (G- 2 hod., G+ 1 hod), • brát 2x denně, ne nutně v přesných intervalech •- nízká cena • Nevýhody a rizika FQ •NÚ: GIT obtíže: nauzea, anorexie • alergie • fotosenzibilizace • CNS: závratě, úzkost, insomnie, halucinace, křeče • tendinitidy, ruptury šlach • prodloužení QT, komorová tachykardie • •nelze dětem, gravidním a kojícím ženám •interakce s jinými léky (cytochrom P450, CYPIA2) • theofylin, warfarin, blokátory H2, ... •relativně rychlý vznik rezistence Klasifikace fluorochinolonů • •Chronologicky, podle struktury, spektra…. • •Generace (podle použití) • –- I. Přípravky s omezeným účinkem na G- (močová chemoterapeutika) –- II. Přípravky se systémovým účinkem a potencovanou aktivitou na G- –- III. Přípravky s vyšší aktivitou na G+ (pneumokoky), „respirační FQ“ • - IV. Přípravky s vysokou aktivitou na G +rozšířeným účinkem na • anaeroby…ubývá aktivita na G-, zejména P.aeruginosa I.generace •Hlavní indikace : nekomplikované uroinfekce G – etiologie • •Spektrum: enterobakterie, omezeně P.aeruginosa •Distribuce: omezená, rychlá metabolizace, terapeutické koncentrace pouze v moči • •Zástupci : • •Nefluorované: • Kyselina nalidixová (Negram, Nevigramon), • Kyselina oxolinová (Gramurin, Desurol) • •Fluorované: • Norfloxacin (Nolicin) první fluorovaný chinolon, v současnosti je doporučován pouze k léčbě IMC, dávkování 400mg tbl 2x denně • II. generace •Průlomem ve vývoji chinolonů jako zásadně nové třídy •chemoterapeutik se stala syntéza 6-fluoro-4-chinolonů. Fluorací •uhlíku C6 se výrazně zvýšila antibakteriální účinnost. • •Fluorochinolony představují širokospektrá antimikrobní •chemoterapeutika, určená k léčbě systémových infekcí. • •Parenterální o perorální formy, velmi dobrá biologická •dostupnost, možnost sekvenční terapie • •Spektrum účinku : •enterobakterie, P. aeruginosa, neisserie, hemofily, legionely, •mykoplasmata, chlamydie, stafylokoky… některé i mykobakteria • •Distribuce : systémová, intracelulární průnik • • II. generace – hlavní zástupci • Ciprofloxacin • • - vysoká aktivita na enterobakterie, P.aeruginosa, hraniční na mykoplasmata, chlamydie •- vstřebávání z GIT 50 – 80 % •- biologický poločas 3-5 hod. (aplikace 2 x denně) •- dávkování 200-400 mg i.v. 2x denně, u závažných infekcí až 600 2x denně, v tbl formě 250-500 mg tbl 2x denně, možnost sekvenční terapie •- velký distribuční objem, významný prostup do extravaskulárního prostoru •- vylučování : 3 cestami: ledvinami (tubulární sekrecí) 50 %, žlučí 10 % a střevní exkrecí cca 20 % • II. generace – hlavní zástupci • Ofloxacin (Tarivid, Ofloxin) • - ve srovnání s CIP slabší aktivita na enterobakterie a P.aeruginosa, vyšší na mykoplasmata a chlamydie •- vstřebání z GIT min. 95 % •- delší biologický poločas •- dávkování 200-400 mg tbl. 2x denně, 400-800 mg i.v. Možnost sekvenční terapie •- 90 % se vylučuje v nezměněné podobě močí • Pefloxacin (Abaktal) • - omezené spektrum – nízká aktivita na pseudomonády; mykoplasmata a chlamydie •- dlouhý biologický poločas (aplikace 1 – 2 x denně) •- metabolizován v játrech (na norfloxacin), vysoké hladiny v žlučových cestách, výhodný při renálním selhání •- vyšší výskyt nežádoucích účinků • • II. generace – hlavní zástupci • CIP nejúčinnější (P.aeruginosa) • vstřebávání 50-80 %, t1/2 3-4 hod • částečně metabolizován • vylučování různými cestami • • OFL účinnost téměř jako CIP • vstřebávání 95 %, t1/2 5-7 hod • není metabolizován (méně interakcí) • vylučování močí (méně dysmikrobií) • • PEF nižší účinnost • vstřebávání >90 %, t1/2 8-13 hod • metabolizován na norfloxacin • značný podíl vylučován žlučí • Indikace FQ – konsenzus Konsenzus používání antibiotik III., Chinolony (Subkomise pro antibiotickou politiku, Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP, http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty • ü břišní tyfus a mimostřevní formy salmonelózy ü zoonózy (tularémie, brucelóza apod.) ü prostatitida, IMC způsobené Pseudomonas aeruginosa ü akutní exacerbace chronické bronchitidy ü infekce při cystické fibróze ümaligní otitis externa üdiabetická noha způsobené Pseudomonas aeruginosa • * běžné infekce močových cest * gastroenteritidy, enterokolitidy * infekce žlučových cest (+ profylaxe) * uretritidy (STD) * nozokomiální infekce, sepse III. a VI. generace („respirační“ FQ) •- spektrum: zesílený účinek na G+ koky (pneumokoky), intracelulární bakterie (mykoplasmata a chlamydie) a anaeroby; u některých snížená aktivita na G- (P.aeruginosa) •- vysoký stupeň absorbce ze zažívacího traktu •- vysoké hladiny v plicní tkáni, bronchiálním sekretu, alveolární tekutině •- dlouhý biologický poločas (až 20 hod.) • •Hlavní zástupci : • levofloxacin, moxifloxacin, temafloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin, tosufloxacin…. • • III. a VI. generace („respirační“ FQ) • Levofloxacin (Tavanic): •- L- izomer OFL 10 –100 x účinnější než pravotočivá forma •- vyšší aktivita na G+ bakterie, respirační patogeny (cca 2 x vyšší aktivita na pneumokoky) •- dávkování 250-500mg 1x denně v tbl i iv. formě •- vylučován převážně ledvinami • • Moxifloxacin (Avelox): •- dlouhý eliminační poločas •- dávkování 400 mg 1x denně •- částečně Působí i na anaeroby •- metabolizován játry III. a IV. generace - hlavní indikace •- komunitní respirační infekce v oblastech s vysokým stupněm R (makrolidy, penicililiny) •- bakteriální infekce nejasné etiologie (komunitní) •- smíšené infekce (s účastí anaerobů) •- uroinfekce • • •!!! význam pouze v lokalitách s vysokým stupněm R komunitních původců (pneumokoků), rizika šíření R při masivní spotřebě, vysoká cena Rezistence k FQ •Vzniká snadno, už v průběhu léčby – stafylokoky, pseudomonády, kampylobaktery… • •Mechanismy: •- Nejdůležitějším mechanismem v praxi je změna cílového místa, čili •změna aktivního centra bakteriální gyrázy nebo topoizomerázy IV •- snížení permeability buněčné stěny v důsledku změn porinů •- eflux antibiotika •- ochrana gyrázy a topoizomerázy IV pomocí malých proteinů označovaných qnr •- enzymatická modifikace antibiotika. Zde se uplatňuje zejména acetyl-transferáza AAC, je vzácný a může se šířit pomocí plasmidů •Jednotlivé mechanismy rezistence se mohou kombinovat • •Prokázaná rezistence in vitro k nalidixinu je varováním před terapeutickým použitím jakéhokoli dalšího chinolonu! (enterobakterie, salmonely,kampylobaktery…) • Rizika vzniku rezistence k FQ •Vysoká spotřeba,veterinární medicína, velkochovy •Léčba infekcí vyvolaných bakteriem s hraniční MIC (0,5 – 2 mg/l); zejména stafylokoky, streptokoky, enterokoky, P.aeruginosa •Nevhodná dávka a aplikační interval •Dlouhodobé a opakované podávání E. coli 2021 20% K. pneumoniae 2021 44% FQ- závěr • Klady : •- baktericidní účinek •- výhodné farmakologické vlastnosti : biologická dostupnost, •- intraceluární průnik, •- vysoké tkáňové hladiny •- široké spektrum účinku •- dostupnost perorálních i parenterálních forem •- relativně málo nežádoucích účinků a nízká toxicita •- nízká cena (II. generace) • • Zápory : •- snadný vznik rezistence (zkřížené) •- vysoká spotřeba v komunitě • •Bylo prokázáno, že fluorochinolony v nízkých koncentracích akcelerují adhezi kmenů MRSA k.povrchům obsahujícím fibronektin, jako jsou na příklad lidská tkáň nebo zavedené pomůcky a jsou tudíž významným faktorem pro kolonizaci a infekci pacientů těmito kmeny. • • Nežádoucí účinky •pojivové tkáně: tendinitidy, ruptura Achilovy šlachy,artralgie, otoky kloubů, parestézie končetin, svalová slabost, myalgie, ruptura aorty •CNS zmatenost ... halucinace, paranoia poruchy paměti a pozornosti agitovanost, nervozita,úzkost, deprese, suicid. sklony •fototoxicita •hypoglykémie •prodloužení QT, arytmie •dysmikrobie (Clostridium difficile) •poškození/selhání jater Doporučení FDA a EMA • •2015-18 FDA (The Food and Drug Administration)-federální agentura MZ USA, zodpovědná za ochranu a podporu veřejného zdraví •2017-18 EMA (European Medicines Agency), PRAC (výbor pro posuzování rizik léčivých přípravků) • •pozastavit registraci chinolonů 1. generace kyselina nalidixová aj. •vyřadit z indikací FQ následující položky • - nekomplikované uroinfekce • - akutní bakteriální sinusitida (ABS) • - akutní exacerbace chronické bronchitidy (ABECB) • - prevence a léčba průjmu cestovatelů •při preskripci FQ informovat pacienty o rizicích léčby a o NÚ, které jsou důvodem pro okamžité přerušení léčby •Marchant J. When antibiotics turn toxic. Nature. 2018;555(7697):431-3. •Kaur K, et al. Fluoroquinolone-related neuropsychiatric and mitochondrial toxicity: a collaborative investigation by scientists and members of a social network. J Community Support Oncol. 2016;14(2):54-65. •Hangas A, et al. Ciprofloxacin impairs mitochondrial DNA replication initiation through inhibition of topoisomerase 2. Nucleic Acids Res. 2018;46(18):9625-36. • • Rifamyciny •Širokospektrá baktericidní ATB s výrazným účinkem proti mykobakteriím a G+ mikrobům, G- omezeně • -Rifampicin (Benemicin, Eremfat) - G+, G- ,TBC, Mykobacterium avium -Rifabutin (Mykobutin) - Mykobacterium avium -Rifaximin (Normix) – k léčbě cestovatelských průjmů kmeny E. coli, ne proti Salmonella, Shigella, Campylobacter Rifampicin •FK: resorpce úplná – ideálně nalačno, T1/2= 3-4 hod •Pk: vstřebávání z GIT jen nalačno, dobrá distribuce do tkání a do buněk (vazba na bílkoviny plazmy 75-80%) •Metabolizace v játrech, vylučován i močí • •- široké spektrum, především na G+ mikroby (stafylokoky, streptokoky), ale i G- (gonokoky meningokoky) včetně intracelul. patogenů (legionely, brucely, chlamydie). Vyčleněn pro terapii TBC v kombinaci s dalšími léky (nelze volně předepsat). •- dávkování: tbl 150, 300mg. TBC obvykle 450 - 600 mg 1x denně pro léčbu ostatních infekcí 600 -1200mg/den 2-3x denně • Snadný vznik rezistence, nedávat v monoterapii ! •- rezistence: primární vzácná, sekundární se vyvíjí rychle (podávat vždy v kombinaci s jinými antibiotiky) •- NÚ: alergické reakce, trombocytopenie, GIT obtíže, hepatotoxicita, akutní renální selhání, -je silným induktorem cytochromu P450, což může být příčinou řady lékových interakcí (např. s klaritromycinem, doxycyklinem, antikoagulancii, antikonvulzivy…) -Sekrety barví oranžově - Rifampicin razantní účinek slabší účinek především v ECT především v ICT pro léčbu sepsí intracelulární infekce omezený průnik velmi dobrý průnik baktericidní statické peniciliny FQ makrolidy cefalosporiny rifampicin linkosamidy aminoglykosidy tetracykliny vankomycin chloramfenikol Antibiotika