Základy antimikrobiální terapie 1 5.3.2024 • • • • Nejvýznamnější problémy antibiotické rezistence v současnosti Antibiotická politika, nová doporučení a směrnice v Evropě a v ČR • Antibiotika, obecné rozdělení, PK/PD parametry, interpretace • • • • Renata Tejkalová • Antibiotické středisko • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně • • • • • OSTATNÍ LÉKY versus ANTIBIOTIKA •Léky působí na buňky a tkáně lidského těla • •Dávkování jednotné •ohledy pouze na: • individuální snášenlivost farmakokinetiku lékové interakce • •Antibiotika mají působit pouze na bakterie • •Dávkování různorodé • ohledy jako u všech léků • + citlivost bakterií • + stav imunity • + lokalizace infekce • + charakter ložiska • •Soustavné podávání antibiotik vede k rozvoji bakteriální rezistence a postupné ztrátě účinku. Je tedy třeba uplatňovat rozdílné přístupy k indikaci léčby a brát v úvahu nejen hledisko pacienta, ale i hledisko celé populace • …a stejně jsou to mikrobi, kdo budou mít poslední slovo. Louis Pasteur Bakteriální rezistence a nové možnosti antibiotické terapie • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •Každoročně v Evropě zemře 35 000 lidí v důsledku infekce způsobené bakterií •rezistentní k antibiotikům, což odpovídá cca 165 průměrně obsazeným •letadlům Boeing 737- Max ! • zdroj: Cassini A, et.al.Lancet Infect Dis 2019 • • • • • Výsledek obrázku pro our time with antibiotics is running out Výsledek obrázku pro AMR antibiotics 1935-1940: sulfonamidy 1941-1946: peniciliny,aminoglykosidy,cefalosporiny 1947-1952: chloramfenikol,tetracykliny, makrolidy,linkosamidy 1953-1958: glykopeptidy,rifamyciny 1959-1964: nitroimidazoly,chinolony 1965-1970: trimetoprim 1997-2001: oxazolidinony 2002-2005: lipopeptidy 2006-2009: glycylcykliny Daptomycin Nově registrovaná antibiotika ( 10 let) •Ceftarolin 2010 ( MRSA) •Fidaxomycin 2011 ( CDI ) •Tedizolid ( G+ )2014 •Dalbavancin ( G+ ) 2014 •Ceftolozan/ tazobaktam 2014 ( PSAE…) •Ceftazidim/avibaktam 2015 ( ESBL, AmpC, KPC...) •Delaxloxacin 2017 (FDA) •Eravacyklin 2018 •Plazomocin 2018 (FDA) •Meropenem/vaborbaktam 2018 ( ESBL, AmpC, KPC…) •Imipenem/cilastatin/relebactam 2018 ( ESBL, AmpC, KPC…) •Cefiderocol 2020 ( ESBL, AmpC, KPC…) •Fosfomycin ( ESBL, AmpC, KPC… + stafylokoky) vždy v kombinaci Antibiotika a bakteriální rezistence •Antibiotikum je substance biologického, semisyntetického nebo syntetického •původu, která vykazuje selektivní toxicitu proti bakteriím a je tudíž •potenciálně použitelná k léčbě infekcí (definice WHO) • •Primární rezistence: •dána druhem bakterie a jeho genetickou výbavou. Jedná se o přirozenou vlastnost bakterií, která je nezávislá na lidské činnosti •Např. Pseudomonas aeruginosa je přirozeně rezistentní k penicilinu, Proteus spp. ke kolistinu, Enterococcus faecalis k cefalosporinům… • Získaná rezistence: •Je epidemiologicky závažnější. Baktérie disponují obrovským počtem různých •genetických mechanismů k vytvoření rezistence k antibiotikům. • • • Získaná rezistence •Adaptivní rezistence - důsledek mutací genu na bakteriálním chromozomu •Přenos genetického materiálu na mobilních genetických elementech např. plasmidech nebo transpozonech (epidemiologicky mnohem závažnější). Bakterie získává gen rezistence od jiné bakterie buď jeho přímou výměnou tj. konjugací, přes extrachromosomální plazmidy, přes bakteriofágy tj. transdukcí, nebo získáním nové DNA transformací. •Nově získané genetické informace umožní baktériím vytvořit rezistenci vůči antibiotikům různými mechanismy např. produkcí vysoce specifických enzymů, které mají schopnost inaktivovat nebo zničit antibiotikum pomocí širokospektrých betalaktamáz. Další cestou vytvoření rezistence je změna cílového místa vazby antibiotika, nebo zabránění přístupu antibiotika k cílovému místu. • • Bakteriální rezistence - historie • 4. století n.l. první nemocnice v Evropě = první NI • •1848 Ignaz Semmelweiss - první známé protiepidemické opatření v nemocničním prostředí = zavedení dezinfekce rukou lékařů před kontaktem s rodičkou (omývání rukou chlorovanou vodou) • • První termín použitý pro nozokomiální nákazu byl hospitalismus - James Young Simpson (pacienti hospitalizovaní po amputaci končetiny umírali podstatně více než ti, kteří byli ošetřováni doma) • •30. a 40. letech 20. st. objev penicilinu (A. Fleming) a sulfonamidů (G. Domagk) = významný pokles NI. Řada odborníků se tehdy domnívala, že problém NI je jednou provždy vyřešen • •Dnes se nemocniční bakteriální kmeny často vyznačují vysokou rezistencí na dezinfekční i antimikrobní přípravky. NI jsou považovány za významný indikátor kvality péče zdravotnických zařízení •Průměrná incidence NI: ve světě 5 - 7 % , • v ČR 3 - 10 %, na JIP (23 - 45 %) • • • • • • Výsledek obrázku pro ignaz semmelweis biography https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f8/Simpson_James_Young_signature_picture.jpg Alexander Fleming Bakteriální rezistence - opatření •Dlouhodobé aktivity Světové zdravotnické organizace (WHO) a Evropského centra pro prevenci a kontrolu nemocí (ECDC) •USA: CDC (Centers for Disease Control and Prevention) •2006 Management of Multidrug-Resistant Organisms In Healthcare Settings •2007 Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings •Evropa: ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) •2014 ESCMID guidelines for the management of the infection control measures to reduce transmission of multidrug-resistant Gram-negative bacteria in hospitalized patients •ARHAI program (Antimicrobial Resistence nad Healthcare Associated Infections program) : EARS-Net (s. bakteriální rezistence), HAI-Net (s. infekce spojené se zdravotní péčí) a ESAC-Net (s. spotřeba antibiotik) •Česká republika: spolupracuje ve všech těchto parametrech a následuje evropská doporučení. •2009 na podnět MZ byl ustanoven Národní antibiotický program (NAP) •2012 Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí • • Česká republika a antibiotická politika •Lokální úroveň - ATB střediska (AS) -85% populace (nejvíc v Evropě) •Národní úroveň - Pracovní skupina pro monitorování ATB rezistence (PSMR)- vedoucí AS, koordinátor NRL pro ATB CEM (Centrum epidemiologie a mikrobiologie) SZÚ •ČLS JEP - Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP) – koordinuje mezioborové Doporučené postupy pro používání ATB a kontrolu ATB rezistence (mezioborová spolupráce odborných společností ČLS JEP). http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty •MZ – Pracovní skupina (mikrobiologie, farmakologie, infekčního lékařství, klinické discipliny a veterinárního lékařství) (na doporučení expertů WHO a ECDC). 18.12 2009 Věstník MZ č.9/2009 – o usnesení vlády ČR o ustanovení Národního antibiotického programu (NAP). • Činnost NAP je uskutečňována Akčními plány na určité období •Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí 2012 • • Priority Národního programu antibiotické politiky Vycházejí z doporučení obsažených v základních dokumentech WHO a EU •Surveillance ATB rezistence v ČR– PSMR (vedoucí AS), centrální pracoviště NRL pro ATB CEM SZÚ, od r. 2000 nezávislý Evropský projekt antibiotické rezistence (EARS- Net) •Surveillance spotřeby ATB v ČR špatná dostupnost, svázaná administrativou, rutinní surveillance spotřeby ATB neexistuje, data nedostupná, proto nelze úplně spolupracovat v projektu Evropské surveillance antibiotické rezistence (ESAC) •Ovlivňování kvality používání ATB – cíl: střídmé používání, optimalizace ATB terapie i profylaxe, omezování rizika vzestupu ATB rezistence. Doporučené postupy -mezioborová spolupráce odborných společností na půdě ČLS JEP. Koordinátor je SKAP ČLS JEP http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty •Vzdělávání odborné i laické veřejnosti •Kontrola šíření rezistentních mikroorganismů – mezioborové • European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) www.ears-net • Nezávislý dlouhodobý projekt surveillance antibiotické rezistence • Mezinárodní síť národních systémů surveillance antibiotické rezistence u nejčastěji se vyskytujících invazivních bakterií na území Evropy • Původně vznikl na popud Evropské komise jako holandská iniciativa, v letech 1999 - 2009 jako EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) • Od r. 2010 přešel pod ECDC jako EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network •Cíl : • Shromaždovat srovnatelné a validní údaje o antibiotické rezistenci původců invazivních infekcí, identifikovat vznik nové rezistence na území Evropy, využít výsledky s cílem omezit vznik a šíření ATB rezistence • Indikátorové kmeny (izolované z krve a likvoru): • Staphylococcus aureus • Streptococcus pneumoniae • Escherichia coli • Enterococcus faecalis/faecium • Klebsiella pneumoniae • Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter baumanii • • European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) www.ears-net Staphylococcus aureus methicilin rezistentní- MRSA ČR 9 % (2022) Enterococcus faecium - vankomycin rezistentní –VRE ČR 17 % (2020) 13% (2022) 2010…..5 2012….12 2020….17 2022… 13 2010…..14 2012…. 13 2020…. 9 2022… 9 MRSA a VRE •Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v některých státech USA (cca 60%), v některých státech jižní Evropy a Velké Británie •V Evropě většina zemí pod 20 % ale velké rozpětí od 0,8 % (Švédsko) po 57 % (Rumunsko) - severojižní gradient • V ČR sledován od roku 2000 postupně vzestupný trend a později stagnace (v r. 2000 4% v r. 2018 14% ), v r. 2022 pokles na 9%! • –Výskyt VRE velké rozdíly mezi státy Evropy, průměr 8,1% –rozpětí od 0 % (Bulharsko, Chorvatsko, Nizozemí, Švédsko) do 44 % (Irsko) • V ČR sledován od roku 2000 • Rezistence k vankomycinu v • rámci evropského průměru • značně kolísá v v r. • 2014 4,4% , v r. 2015 10% v r. 2022 13% • Rezistence gramnegativních bakterií - Betalaktamázy •Nejvýznamnější mechanizmus rezistence k betalaktamům, přes 4 000 různých •enzymů majících rozdílnou afinitu i spektrum aktivity, nemocniční kmeny často •produkují více druhů • • ESBL (Extended Spektrum Beta –Lactamases) • plasmidově kódované betalaktamázy, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech generací, jsou inhibovatelné inhibitory betalaktamáz (kys. klavulanová, tazobactam,sulbactam) • • Amp C cefalosporinázy • chromozomálně kódované betalaktamázy enterobakterií, které se objevovaly už před ATB érou, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech generací, nejsou inhibovatelné inhibitory betalaktamáz • • Karbapenemázy • - MBL (metalo-b-laktamázy) • hydrolyzují všechny b-laktamy (včetně karbapenemů) kromě aztreonamu • - KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), • - CPE (Carbapenemase Producing Enterobacteriaceae) hydrolyzují všechny b -laktamy včetně karbapenemů, nezbývají už žádná betalaktamová antibiotika • • European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) www.ears-net ČR 2022 Escherichia coli FQ 18 % Escherichia coli CEF III 15% Klebsiella pneumoniae CEF III 50 % European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) www.ears-net ČR 2022 Klebsiella pneumoniae CEF III, FQ, AG 33% Klebsiella pneumoniae FQ 43 % Pseudomonas aeruginosa piperacilin/tazobactam 25% Pseudomonas aeruginosa karbapenemy 21% Pseudomonas aeruginosa ceftazidim 23% European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) www.ears-net ČR 2022 Rezistence Klebsiella pneumoniae ke karbapenemům EARS-net 2010 2011 2009 2022 Procento pozitivity KPC v některých zemích 2009 2010 2015 2017 2020 2021 2022 Řecko 43,5 49 61,9 65 66 74 Itálie 1,3 15 33,5 30 30 28 ČR 0,2 0,1 0,3 0,4 0,5 1 1,5 Rumunsko 55 Slovensko 12 Polsko 20 Betalaktamázy (Ambler) Dnes je identifikováno více než 4000 různých betalaktamáz Karbapenemázy v ČR: První získaná KPC v r. 2009 (dovolená v Řecku) Do r. 2016 počet zachycených případů cca 20-40 ročně Od r. 2017 významný nárůst cca 120 ročně Od r. 2018 další nárůst cca 230 ročně… Epidemický výskyt kmenů s karbapenemovou rezistencí Enterobakterie – CRE Pseudomonády – CRPA Acinetobaktery – CRAB • Kritické skupiny patogenů – WHO Země s endemickým výskytem karbapenemáz •- Indie, Pákistán, Turecko, Izrael •- Řecko, Itálie, Španělsko •- Egypt, Maroko, Tunisko, Libye •- východní pobřeží USA, Kolumbie, Brazílie •- V rámci Evropy Řecko (data EARS-Net 2021 73 %), Rumunsko (54 %), Chorvatsko (32 %), Itálie (27 %) Polsko (20 %) a Slovensko (11 %). •Cca 100 miliónů Indů má ve svém GIT bakterie, tvořící CPE nebo MBL! •Příčinou tohoto rozšíření multirezistentních bakterií mezi chudými Indy, kteří jistě neužívají moderní širokospektrá ATB, je zřejmě skutečnost, že v Indii mají své pobočky různé farmaceutické firmy (nízká cena práce, minimální nároky na ekologii provozů) a ty zřejmě vypouštějí zbytky antibiotik - určených pro světové trhy - do odpadních vod. •Tím se vyselektují multirezistentní bakterie, které se následně dostávají do pitné vody, protože vodní zdroje tam nejsou tak chráněné jako jinde v Evropě či u nás. •J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1–3 •doi:10.1093/jac/dkr378 Advance Access publication 12 October 2011 - • • Případ rozšíření CPE v Polsku (KPC) data z NRL pro antibiotika •05 2008 – 1 případ Varšava •06 – 12 2008: •– 6 nemocnic ve Varšavě: 2 outbreaky; 32 izolátů potvrzeno v NRL (National Reference Laboratory for Antimicrobial Susceptibility testing in the National Medicines Institute in Warsaw (NMI)) •2009: •– regionální outbreaky ve Varšavské aglomeraci: 7 nových nemocnic; endemický výskyt ve 3 nemocnicích, •– první případy v 6 vzdálených městech: •– 89 izolátů potvrzeno v NRL •2010: •–Varšavská aglomerace: 5 předchozích nemocnic, 8 nových, 5 ambulantních případů •–Nemocnice v dalších městech: 1 předchozí a 6 nových •–Cca 100 izolátů potvrzeno v NRL Zkušenosti z Polska, Izraele, USA •Situaci lze zvládnout a lze snížit výskyt kmenů produkujících karbapenemázy • •Přežití rezistentních kmenů v GIT je pravděpodobně omezené • •Je třeba striktně dodržovat doporučení , nevyplácí se experimentovat ani hledat jiné cesty! V České republice •- V ČR byl ve spolupráci s PSMR vytvořen Konsensuální dokument pro aktivní vyhledávání producentů karbapenemáz. Vychází z doporučení, která vedla ke snížení producentů karbapenemáz (Polsko, Izrael) a je v souladu s opatřeními v USA • (Výskyt multirezistentních gramnegativních bakterií v českých nemocnicích - upozornění na problém šíření bakterií produkujících transferabilní karbapenemázy) • http://www.szu.cz/doporuceni-k-aktivni-surveillance • •Bylo ustanoveno Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí (Dr. V. Jindrák, Dr. D. Hedlová, Dr. J. Prattingerová) • •- Metodický postup pro kontrolu výskytu importovaných případů kolonizace a/nebo infekce CPE (J. Hrabák, FN Plzeň, H. Žemličková, V. •Jindrák, D. Hedlová, J. Prattingerová, SZÚ) •publikován ve Věstníku MZČR č. 08/2012 •http://www.mzcr.cz/Legislativa/dokumenty/vestnikc8/2012_6865_2510_1 .html Bakteriální rezistence v České republice •- Byly prokázány všechny nebezpečné fenomény antibiotické rezistence •- V rezistenci u gramnegativních bakterií patříme mezi nejhorší země v Evropě se stále vzestupnou tendencí •- Kromě multirezistentích kmenů (ESBL, Amp C) máme i kmeny panrezistentní (CPE), kdy do terapie zbývá jen kolistin (stoupá rezistence ke kolistinu) •- Laboratorní diagnostika produkce karbapenemáz se sice významně zlepšuje, ale stále není snadná a řada kmenů uniká •- Začínají nám chybět antibiotika - multirezistentní kmeny ale i výpadky v distribuci základních antibiotik (prostaphylin, furantoin, cefotaxim, pendepon…) •- Opatření pro zabránění šíření jsou založena na bariérovém přístupu a aktivní surveillance. Pokud nejsou učiněna žádná opatření, dochází k nekontrolovatelnému šíření rezistentních kmenů • - Význam antibiotické politiky pro zabránění šíření producentů karbapenemáz je sporný • • • • • FNUSA •Pracovní postup R/C 47999/003 (12.11. 2018) •Režimová opatření pro kontrolu výskytu epidemiologicky závažných bakteriálních kmenů (EZBK) ve FNUSA • •Pracovní postup R/C 47999/040 (1.5. 2023) •Karbapenemázy (CPE) ve FNUSA •Nad rámec obvyklého mikrobiologického screeningu se provádí vstupní screening CPE u těchto pacientů: •anamnéza pobytu v jakémkoliv jiném zdravotnickém zařízení či zařízení sociální péče v posledním roce •nemocní, kteří byli opakovaně léčeni antibiotiky v posledních 3 měsících • cizinci/migranti z rizikových zemí a lidé, kteří byli v posledním roce hospitalizováni v zahraničí • • Závěr EARS-Net • •- Závažný celosvětový problém představující globální hrozbu pro zdravotní stav populace •- Celosvětový nárůst rezistence bakteriálních kmenů k antibiotikům volby i rezervním •- Multirezistentní a dnes i panrezistentní kmeny původci závažných infekcí, ale i kolonizace (často zbytečná aplikace antibiotik) •- Situace na počátku 21.století je natolik hrozivá, že je současná doba často označovaná jako „postantibiotické období“ •- Vývoj nových antibiotik zaostává • • • • • Streptococcus pneumoniae a penicilin ČR: 2022 R:2%, I 23% Streptococcus pneumoniae a makrolidy ČR: 2022 R:10% V České republice existují údaje o spotřebě antibiotik pouze z terénního sektoru. Zatím stále neexistuje způsob, jak přinutit nemocnice, aby sdělovaly jejich spotřebu Závěr ESAC- Net •Vysoká spotřeba antibiotik vede k rozvoji vyšší rezistence bakterií •Bylo prokázáno, že preskripce antibiotik ve většině zemí neodpovídá reálné potřebě •Přes 90% antibiotik je předepisováno v komunitě (70% pro respirační infekce, na druhém místě močové infekce) • •Česká republika patří k zemím s průměrnou spotřebou antibiotik • Antibiotika, obecné rozdělení, PK/PD parametry, breakpointy, interpretace… • • • ATB a chemoterapeutika: dříve a nyní •antibiotika •PNC, STM, TTC, CMF, .. •původ z mikroorganismů •vysoká účinnost (mg/den) •netoxická (selektivní) •chemoterapeutika •sulfonamidy, chinolony, ... •syntetické přípravky •nižší účinnost (g/den) •nežádoucí účinky 1960: semisyntetická ATB (ampicilin, meticilin,... cefalosporiny) po 1985: vysoce účinná plně syntetická ATB (FQ, LNZ, ...) Antibiotika = antibakteriální přípravky, bez rozdílu Chemoterapeutika = onkologická medikamentózní léčba Třídění ATB •Podle chemické struktury: • • a) β-laktamy •(čtyřčlenný beta-laktamový kruh)betalakamový kruh) • • • • b) peptidy •(peptidový řetězec) • • • • c) makrocykly •(makrocyklický laktonový kruh) aminopenicillansaeure cephalosporin_neu_struktur Třídění ATB •Podle účinku na bakterie: • •a) podle rozsahu spektra působení •širokospektrá ATB (TTC, CMF, karbapenemy, ...) •úzkospektrá ATB (PNC, OXA, VAN, LIN, COL, ..) •proti konkrétnímu agens (protistafylokoková ATB, protipseudomonádová ATB, antituberkulotika, ...) • •b) podle intenzity účinku •baktericidní (peniciliny, aminoglykosidy, ...) •bakteriostatická (tetracykliny, makrolidy, ...) Třídění ATB •Podle jejich použití v praxi: • •a) podle toho, koho/co léčíme • humánní x veterinární antibiotika • •b) podle způsobu podávání •orální (perorální) přípravky •parenterální přípravky •přípravky pro lokální aplikaci • •c) podle dostupnosti •volná ATB (smí předepsat každý lékař) •vázaná ATB (musí povolit ATB středisko) •volně prodejná ATB (v některých zemích, ne v ČR) • Základní principy •Systémově podávaná antibiotika vstupují do cirkulace a difundují nebo se vylučují do dalších kompartmentů lidského těla v odlišných koncentracích. •Většina infekcí není lokalizovaná v intravaskulárním prostoru, ale v jiných tělních tekutinách a tkáních. • Schopnost antibiotika dosáhnout těchto lokalit je z hlediska účinku léčby zásadní. •Většina patogenů je lokalizována extracelulárně v intersticiálním prostoru, což je cílové místo antibiotika. •Pouze volná frakce léčiva je schopna přestupovat z krve (centrální kompartment) do dalších částí organismu. •Volné molekuly antibiotika přecházejí z plazmy do tkáňového intersticia, kde mohou být navázány na tkáňové proteiny, penetrovat do buněk nebo jen zůstávají nenavázány v tkáňové (intersticiální) tekutině •Čím vyšší je vazba léčiva na plasmatickou bílkovinu, tím nižší je tkáňová penetrace Základní pojmy •Farmakodynamika (popisuje účinek léku na cílové struktury) – mechanismus působení (cidní x statický) – vztah mezi účinkem a koncentrací – PAE (podmiňuje přetrvávání účinku antibiotika i po poklesu jeho koncentrace pod hodnotu MIC původce) – efekt inokula (na misce s antibiotikem se mohou některá antibiotika in vitro falešně jevit jako citlivá. Při probíhající infekci je však přítomna vysoká koncentrace buněk původce, která produkuje enzym v množství postačujícím k inaktivaci antibiotika a k selhání léčby) •Farmakokinetika (zabývá se pohybem léčiva v lidském organismu) – absorbce z GIT – vazba na bílkoviny – distribuční objem (Vd) – clearence (CL) – eliminace z organismu – T1/2 (biologický poločas) –vrcholová plasmatická koncentrace(Cmax) Koncept Pk/Pd •Pd = efekt/čas Pk = koncentrace/čas • • • • Pd/Pk = efekt/koncentrace • a)time-depending killing b)concentration-depending killing c)AUC-depending killing Antibiotika závislá na čase (β-laktamová antibiotika) Výsledek obrázku pro area under inhibitory curve Velmi záleží na dávkovacím režimu: OXA: 6x 2g ˃ 4x 3g ˃ 3x 4 g CTX: 3x 2g ≈ 4x 1g Nutno dodržovat intervaly mezi dávkami. Pro zvýšení účinku je nejlepší - zkrátit intervaly mezi dávkami - prodloužit dobu trvání infuzí - u tablet lze využít SR formu Antibiotika závislá na koncentraci (aminoglykosidy) Výsledek obrázku pro area under inhibitory curve O velikosti účinku ATB v této skupině rozhoduje dosažená velikost píku; obvykle následuje PAE. Celkovou denní dávku je vhodné podat najednou nebo ve dvou dávkách (velmi krátký t1/2, snášenlivost). Antibiotika závislá na koncentraci i čase (ostatní antibiotika) Výsledek obrázku pro area under inhibitory curve Typická ATB této skupiny jsou ta, která inhibují proteosyntézu nebo působí metabolické bloky. O velikosti účinku ATB v této skupině rozhoduje denní dávka; není důležité její rozdělení. Není nutné dodržovat intervaly mezi dávkami. Výběr antibiotika s ohledem na lokalizaci infekce • baktericidní statická • •PEN, CEF, FQ MAC, LIN AZI •AMG, COL RIF TET, CMF •VAN COT •membrány DNA ribozomy, metabol. • průnik do tkání • • omezený, jen ECT dobrý, ICT •akutní a těžké infekce chronické a povrchové infekce Lék volby při Sepsi: MRSA VAN VAP: MRSA LNZ G- ESBL MER G- ESBL TIG (MER) Fyzikálně- chemické charakteristiky •Hydrofilní antibiotika (betalaktamy, AG, glykopeptidy) •Nejsou schopna pasivně procházet plasmatickými membránami eukaryotických buněk a jejich distribuce je limitována pouze na plasmatický prostor a extracelulární tekutinu (mají malý distribuční objem). Většinou jsou eliminována renálně v nezměněné formě a mají nízkou vazbu na bílkovinu. •Lipofilní antibiotika (FQ, makrolidy, rifampicin, linezolid, TTC) •Procházejí volně membránou eukaryotických buněk, jsou distribuována široce v intracelulárním prostoru tkání (mají velký distribuční objem) a často jsou metabolizovány játry a renální cestou jen nevýznamně. •Jsou ale vyjímky (ceftriaxon, oxacilin- hydrofilní ale eliminují se játry, ciprofloxacin – lipofilní a eliminuje se ledvinami ) • Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu B) •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • • •Princip účinku: selektivní toxicita vůči prokaryontům Rozdělení antibiotik • •A)ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta- laktamy: • peniciliny • cefalosporiny • monobaktamy • karbapenemy • glykopeptidy • •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu peptidoglykanu) Rozdělení antibiotik • •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny peptidoglykanu ( • beta- laktamy - • glykopeptidy • •B) ATB inhibující metabolismus DNA • (fluoro)chinolony • rifampicin • •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu peptidoglykanu) Rozdělení antibiotik • • •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny •B) ATB inhibující metabolismus DNA • •C) ATB inhibující proteosyntézu • makrolidy (+ azalidy + ketolidy) • linkosamidy • tetracykliny • chloramfenikol • oxazolidinony • + aminoglykosidy • •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu ketolidy) Rozdělení antibiotik • •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu • •D) ATB inhibující metabolické dráhy • - inhibice syntézy kyseliny listové • sulfonamidy • trimetoprim • - nespecifické inhibitory ( redox reakce) • nitroimidazoly • nitrofurantoin • •E) ATB poškozující buněčnou membránu Rozdělení antibiotik •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy • •E) ATB poškozující buněčnou membránu • peptidová ATB (kolistin) • lipopeptidy (daptomycin) • • • Děkuji vám za pozornost