Základy antimikrobiální terapie 2 12.3. 2024 • Betalaktamová antibiotika • •Peniciliny, infekce dýchacích cest •Cefalosporiny, infekce CNS •Karbapenemy • • • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • peniciliny • cefalosporiny • monobaktamy • karbapenemy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • Beta-laktamová ATB aztreonam aminopenicillansaeure cephalosporin_neu_struktur karbapenemy aztreonam BetaLactam peniciliny cefalosporiny File:Carbapenems structure.svg Peniciliny •Betalaktamová ATB, původně produkty hub- Penicillium notatum •Struktura - vždy čtyřčlenný betalaktamový kruh, který je •společný všem betalaktamovým antibiotikům •U penicilinů je spojen thiazolidinovým pětičlenným kruhem aminopenicillansaeure penicilin G penicilin V semisyntetické peniciliny 1960 1957 1948 1947 Od objevu penicilinu ... methicilin 1960 ampicilin 1961 kloxacilin 1963 karbenicilin 1967 pivampicilin 1970 amoxicilin 1973 ... 6-APA 1928 objev penicilinu 1941 1944 začátek používání penicilinu první b-laktamázy 1976 1981 amoxicilin/klavulanát kyselina klavulanová Peniciliny - mechanismus účinku: •Účinek beta-laktamových antibiotik spočívá v inaktivaci enzymů, které bakterie používají pro výstavbu své buněčné stěny. Konkrétním cílem zásahu jsou bakteriální DD-peptidázy (transpeptidázy, transglykosidázy a karboxypeptidázy), které vytvářejí a upravují peptidoglykan (součást bakteriální stěny). •Poté, co bylo zjištěno, že právě tyto enzymy jsou místem, na které působí penicilin a další beta-laktamová antibiotika, začal se pro ně používat název penicillin binding proteins, ve zkratce PBPs. Český překlad (proteiny vázající penicilin) se běžně nepoužívá. • •Cílem zásahu betalaktamových antibiotik u bakterií jsou proteiny PBP (penicilin binding protein) - receptory, které rozpoznají betalaktamové antibiotikum •Vazba na PBP vede k inhibici tvorby buněčné stěny •Vazba na PBP je irreverzibilní, účinek baktericidní • •Nejpoužívanější antibiotika, baktericidní, rychlý nástup účinku, krátký postantibiotický efekt, netoxická • • Terapeutické koncentrace antibiotika a vztah k MIC • in vitro: •MIC antibiotika je měřítkem jeho vnitřní aktivity proti danému patogenu in vitro • in vivo: •in vivo je klinická účinnost antibiotika ovlivněna farmakokinetikou (PK) a farmakodynamikou (PD) a odpovědí makroorganismu •PK= pohyb léku v organismu vztahuje se k absorbci, distribuci a eliminaci léčiva, proto určuje časový průběh koncentrací léčiva ve tkáních a těl. tekutinách •PD= účinek léku na cílovou tkáň popisuje účinek na bakterie v souvislosti s mechanismem účinku a MIC, vztah mezi koncentrací léčiva v plasmě a farmakologií,resp. toxikologií • •PK a PD parametry dohromady určují bakteriologický účinek in vivo Vazba na bílkoviny •Nízká (20-50 %): aminoglykosidy, penicilin, vankomycin, ... •Vysoká (˃80 %): ceftriaxon, azitromycin, doxycyklin, ... • obvykle zpomaluje distribuci, a také vylučování → delší biologický poločas • •Obvykle se měří celková koncentrace léku, ale účinnost závisí na velikosti volné frakce! • • • Distribuční objem antibiotik (Vd) •Je definován jako zdánlivý objem , v němž by při rovnoměrném rozptýlení dosahoval podaný lék stejné koncentrace jako v plasmě. • •- malý Vd, tj do 0,3l/kg – většina léku zůstává v krevním řečišti a intracelulární tekutině a do tkání proniká jen omezeně, v závislosti na jejich prokrvení (beta-laktamy, aminoglykosidy, peptidová ATB) •- Vd do 0,6l/kg, tj objem celkové tělesné vody, koncentrace léku v krvi a ve tkáních jsou přibližně stejné (doxycyklin, chloramfenikol, metronidazol) •- Vd je větší než 1l/kg znamená, že lék se kumuluje ve tkáních a jeho tkáňové koncentrace převyšují hladiny utvořené v plasmě (fluorochinolony, azitromycin, rifampicin) • • • PK/PD parametry betalaktamů •Betalaktamy vykazují časově závislý účinek usmrcování mikrobů, tj. účinnost je nezávislá na plasmatické koncentraci za předpokladu, že je dosaženo koncentrace nad hodnotou MIC daného mikroba, neboli, velmi vysoké koncentrace mají stejný účinek jako ty těsně nad hodnotou MIC. Takže pro maximální antimikrobní efekt musí být dávkovací režim takový, aby sérové koncentrace převyšovaly hodnotu MIC co možná nejdelší dobu- tato hodnota je měřena jako procento z dávkového intervalu a je vyjádřena jako čas nad MIC •Bakteriologický a klinický účinek betalaktamů nastupuje tehdy, jestliže sérové koncentrace ATB překračují hodnotu MIC pro daný patogen po asi 40% dávkového intervalu (čas nad MIC ≥40% u penicilinů a ≥50% u cefalosporinů) • •Proto je možno zvýšit účinnost betalaktamů prodloužením jejich dávkovacího intervalu Veličiny určující účinnost antibiotické léčby U aminopenicilinů stejně jako u jiných beta-laktamových antibiotik je rozhodujícím kritériem účinnosti doba, po kterou setrvává hladina antibiotika nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace (MIC). Tento parametr se označuje „t > MIC“. Ostatní veličiny znázorněné na obrázku (cmax, AUIC) jsou významné u jiných skupin antibiotik Průběh sérových hladin amoxicilinu po podání kombinovaného přípravku „amoxicilin + kyselina klavulanová“ v dávkování 3x 625 mg p. o. V zobrazeném modelu působí antibiotikum vždy pouze po dobu 3,3 hodiny z osmihodinového intervalu, čili pokrývá jen 41 % denní doby.(20) Takto vedená léčba se pohybuje na hranici účinnosti, není spolehlivá. Lze ji použít jen u lehkých infekcí a má úlohu spíše podpůrné než kauzální terapie. Průběh sérových hladin amoxicilinu po podání kombinovaného přípravku „amoxicilin + kyselina klavulanová“ v dávkování 2x 1 g p. o. V zobrazeném modelu působí antibiotikum vždy pouze po dobu 4,5 hodiny z dvanáctihodinového intervalu, čili pokrývá jen 38 % denní doby. Přestože celkové množství antibiotika podaného za 24 hodin je vyšší než v předchozím příkladě, účinnost léčby léčby je menší PK/PD parametry betalaktamů -závěr •Terapeutické koncentrace penicilinů by se neměly dlouhodobě pohybovat pod hodnotami MIC pro daný druh. Pouze u lehčích infekcí postačuje, když koncentrace PNC je jen 40% dávkového intervalu nad úrovní MIC Peniciliny - Základní acidolabilní G-PEN acidostabilní V-PEN Protistafylokokové OXA Rozšíř. spektrum aminoPEN AMP protipseudomonádové PIP, KARB Kombinace s inhibitory AMP/INH, PIP/INH •Acidolabilní (inj.) –Penicilin G - draselná sůl benzylpenicilinu, ve vodě dobře rozpustný, i.v. infuze á 4 hodiny. Dávkování 1 - 30 MIU. Při maximálním dávkování (až 60-80 MIU) je potřeba počítat se značným přívodem K do orgasnismu! – –Prokain benzylpenicilin (24 h) ve vodě těžko rozpustná sůl, s prokainem, pouze i.m. 1x denně, možnost alergie i na prokain ! – –Benzathin-benzylpenicilin (Pendepon compositum) (na konci terapie jako profylaxe) pouze pro i.m. 1x 3-4 týdny – •Acidostabilní (p.o.) •Množství ATB v tabetách nebo suspenzi se udává různě, v gramech nebo IU. •Platí: 250mgPNC V=400000 IUPNC (v tbl.) 1g PNC V=1 MIU PNC vstřebaného do krve –Fenoxymethylpenicilin (V-penicilin) (4 - 6 h…8 h) DD: 3-4,5 MIU/den –Benzathin-fenoxymethylpenicilin (Ospen) (6 - 8 h) draselná sůl PNC V s prodlouženým účinkem –Penamecilin (Penclen) (8 h) Základní peniciliny Penicilin • •Lékem volby u infekcí vyvolaných kmeny: • •Streptococcus pyogenes a další hemolytické streptokoky, •pneumokoky, meningokoky, listerie, treponemy, gonokoky, •difterie, anthrax, aktinomykózy – – •Veliká terapeutická šíře: • • - léčba angíny 1,5 mil.j./den • - erysipel 6-12 mil.j. • - endokarditida 12-30 mil.j. • Oxacilin (Prostaphylin) •Protistafylokokové ATB, špatně se vstřebává ze zažívacího traktu, pouze v i.v. formě •Eliminován ledvinami ale v 10% i žlučí •Veliká terapeutická šíře: • Obvyklé dávkování 500-1000mg 4-6x denně •Pro terapii endokarditidy 12 - 18 i více g/den (2g 6x lépe než 3g 4x) • • Flucloxacilin •per os forma tbl 500mg, obvyklá denní dávka 500mg - 1g 4x denně •i.v. forma 1g infuze , obvykle 1- 2g 4x denně • • vzácné - peniciliny patří mezi všeobecně bezpečné látky –Alergické reakce různého rozsahu (kopřivka, horečka, bolesti kloubů, až anafylaktický šok (0,05 % )) na kteroukoliv složku léčiva(1-10 %,) –Embolicko-toxické reakce •- Nicolaův syndrom -embolicko- toxická reakce, část dávky depotního PNC pronikne intraarteriálně-trombóza, nekrotizace oblasti zásobené příslušnou arterií •- Hoigného syndrom - embolicko- toxická reakce, část dávky PNC pronikne do žilní cirkulace, náhlý stav, porucha vědomí, hypotenze, křeče,, halucinace, stavy úzkosti, trvá 2-3 min. –Aplikace megadávek •hyperkalémie •podráždění CNS Základní peniciliny - nežádoucí účinky Aminopeniciliny •účinek jako PEN G •¯ Str. pyogenes •¯ Str. pneumoniae • Neisseria spp. • Actinomyces spp. • Clostridium spp. • E. faecalis • L. monocytogenes • H. influenzae • ? spirochety •... a dále: •+ E. coli •+ Proteus mirabilis •+ Salm. enterica •+ Shigella spp. •+ H. pylori -Proteus indol+ -Klebsiella sp. -Enterobacter sp. -Citrobacter sp. -Bacteriodes fragilis Ampicilin acidostabilní (odolný vůči ¯ pH), takže jej lze aplikovat i.v. i per os, ale vstřebá se pouze 30-60%(po jídle méně), proto dnes jen v i.v.formě, vyluč. močí 70-80% , 20% žlučí, 10% metabol. v játrech Po i.v. dosahuje max. sérové koncentrace ( C max) za 30 min, biologický poločas cca 1 hod, takže lze podávat po 6 hod Veliká terapeutická šíře: obvyklé dávkování 1-2g á 4-6 hod Závažné infekce (endokarditidy): 16- 24 g/den (~30 MIU PEN) Amoxicilin (p-hydroxy-AMP) vstřebávání 70-80% , jídlo nevadí C max : 1,1-1,3 hod. to je 2-2,5x víc než AMP, ® intervaly podávání á 6-8 hod vyluč. 80% močí Ampicilin a Amoxicilin • - distribuují se v krevním řečišti a v dobře prokrvených tkáních. Přes biologické bariéry pronikají jen omezeně, do buněk téměř vůbec (ne pro intracelulárně se množící bakterie) •- na povrch sliznic pronikají jen málo, teprve při zánětu spojeném s exsudací se jejich koncentrace na povrchu sliznic zvyšuje (vhodné např. pro bronchopneumonii vyvolanou hemofilem) Aminopeniciliny -nežádoucí účinky GIT: 2-10%: nauzea, zvracení, průjem - post ATB kolitida alergie: méně pravých alergií než PEN, ale více exantémů (5% léčených) toxické: » dávce; obv. po 4-5 dnech u inf.monoukleózy v 95% případech, také lymfatické leukémie a pod. Vznik rezistence na betalaktamová antibiotika •- Enzymatický typ tj. bakterie produkuje inaktivační enzymy (betalaktamázy), které zničí veškerá betalaktamová ATB, nestabilní vůči beta-laktamázám. (Hlavní cíl betalaktamových ATB jsou PBP -proteiny vážící peniciliny. PBP jsou nosiči enzymů zodpovědných za syntézu peptigoglykanu). Betalaktamázy jsou hlavní příčinou rezistence u G+ i G- bakterií •- Neenzymatický typ - modifikací struktury buněčných PBP (S. pneumoniae, H. influenzae) •- Syntéza nových PBP, které ATB nerozliší (MRSA) •- Snížení počtu přenašečů (porinů) u G- bakterií (multirezistentní G- NI kmeny) •- Efluxní pumpy- transportní mechanismy zodpovědné za eliminaci z bakteriální buňky • ß-laktamázy = představují nejrozšířenější způsob ochrany bakterií proti beta-laktamům zákl.peniciliny + aminopeniciliny: snadná destrukce různými druhy ß-laktamáz ß-laktamázy konstitutivní: Serratia, Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas, Acinetobacter ß-laktamázy získané: S.aureus, E.coli a j. enterobaktérie, H.influenzae, Branhamella catarrhalis, Bacteroides spp. jejich účinek lze rušit inhibitory ß-laktamáz Betalaktamázy (Ambler) Dnes je identifikováno více než 4000 různých betalaktamáz Karbapenemázy v ČR: První získaná KPC v r. 2009 (dovolená v Řecku) Do r. 2016 počet zachycených případů cca 20-40 ročně Od r. 2017 významný nárůst cca 120 ročně Od r. 2018 další nárůst cca 230 ročně… Epidemický výskyt kmenů s karbapenemovou rezistencí Enterobakterie – CRE Pseudomonády – CRPA Acinetobaktery – CRAB • Kritické skupiny patogenů – WHO Inhibitory ß-laktamáz kyselina klavulanová sulbaktam tazobaktam Výsledek obrázku pro avibactam avibaktam Významné bakterie s častou produkcí ß - laktamáz • •Staphylococcus aureus (80 –90%) •Moraxella catarrhalis (90 %) •Haemophilus influenzae (7-10 %) •E.coli (30-50 %) •Klebsiella spp. (>95%) Amoxicilin + kys. klavulanová 1981 – Augmentin (Beecham ® GSK); Poměr AMO/CLA není fixní: i.v. inf. á 1,2 g 5:1 p.o. tbl á 375 mg 2:1 á 625 mg 4:1 á 1 g 7:1 CLA stačí v malém množství maxDD: AMP 24 g, CLA 1,5 g; t.j. 16:1 V současné době trend zvyšovat množství AMO při nezměněné dávce CLA (stačí i malá dávka pro ochranu AMO) – k Augmentinu se přidává Ampi Ampicilin + sulbaktam 1987 – Unasyn (Pfizer) i.v.: 1,5 g, hmotn. poměr AMP/SLB je 2:1 p.o.: Ampicilin/sulbactam,tbl á 375 mg fixní poměr AMP 220mg : SLB 147 mg Doporučení k dávkování • A) orální léčba • Denní terapeutická dávka orálních aminopenicilinů by měla být 2-3g/den u dospělých, 50-90mg/den u dětí) • • AMO/CLA • 3x 625 mg jen lehké infekce • 2 x 1g intermitentní režim • 3 x 1g O.K. (2,5 g AMO) • řešení: tbl. s řízeným uvolňováním • AMP/SLB: dávky 1,5 g ampicilinu/den je dosaženo až při režimu 3x 2 tbl. • Režimy při orální léčbě Dopor. režim Dávka ATB ATB/den AMO 3x 500 mg 3x 500 mg 1.500 mg AMO/CLA 3x 375 mg 3x 250 mg 750 mg 3x 625 mg 3x 500 mg 1.500 mg 2x 1 g 2x 875 mg 1.750 mg AMP/SLB 2x 375 mg 2x 250 mg 500 mg 2x (2x 375) 2x 500 mg 1.000 mg Dopor. režim Dávka ATB ATB/den AMO (referenční) 3x 500 mg 3x 500 mg 1.500 mg AMO/CLA 3x 375 mg 3x 250 mg 750 mg 3x 625 mg 3x 500 mg 1.500 mg 2x 1 g 2x 875 mg 1.750 mg AMP/SLB 2x 375 mg 2x 250 mg 500 mg 2x (2x 375) 2x 500 mg 1.000 mg Doporučení k dávkování •B) parenterální terapie •AMP/SLB: lag. 1,5g; AMO/CLA: lag. 1,2g • minim. á 8 hod, lépe á 6 hod. • max. dávka: AMP/SLB 4x 3g (12g AMP/d) • max. dávka: AMO/CLA: 4x1,2 (4g AMO/d) • Je možné přidat AMP: • 4x (AM/INH + 2-3 g AMP) • ® celková dávka AMP 12-16 g/d • Piperacilin/tazobactam (Tazocin) •Kombinace PIP/TAZO v poměru 8:1 •Pouze v i.v. formě, per os se nevstřebává •Širokospektré G+ i G- i PSAE •Dobrý průnik do tkání, vazba na bílkoviny plasmy z 16-22% •Cmax: za 40-60 min po i.m. • intervaly podávání 4,5 g á 6-8 hod •vyluč. 80% močí,20% žlučí • •Není odolný vůči většině ESBL ani MRSA a VRE! •Indikace: závažné nemocniční infekce • Infekce dýchacích cest •Infekce HCD: jedna z pěti nejčastějších diagnóz, které přicházejí k PL • (dospělí 2-4x ročně, děti v MŠ 6-7x ročně) • •Infekce HCD jsou z 80-95% čistě virového původu, ale > 50% pacientů dostane ATB. Zapomíná se na to, zvláště u faryngitidy, bronchitidy, a v menší míře i u sinusitidy a otitidy. • •60-80% z celkové preskripce ATB se spotřebuje na léčbu respiračních infekcí. • • Gantz 1999, Vacek 2000 • •Bakteriální záněty mívají jasnou symptomatologii, ale pouhá hlenohnisavá sekrece může mít příčinu stejně virovou nebo alergickou, protože všechny tyto záněty vyústí do invaze neutrofilů do místa zánětu. • BAKTERIÁLNÍ AGENS •Streptococcus pyogenes •Streptocococcus pneumoniae •Haemophilus influenzae •Moraxella catarrhalis •Staphylococcus aureus •---------------------------------------------------------- •Mycoplasma pneumoniae •Chlamydia pneumoniae •Legionella pneumophila • •Streptococcus pyogenes - v dých. cestách se uplatňuje hlavně jako původce faryngotonsilitidy, postižení jiných úseků je vzácné (nekrotizující pneumonie) •Streptococcus pneumoniae původce sinusitidy, otitidy, exacerbace • bronchitidy,pneumonie •Haemophilus influenzae dtto •Moraxella catarrhalis dtto •Staphylococcus aureus - jako respir. patogen relativně vzácný •( kontrast s častým nosičstvím na sliznici nosu). •V dých. cestách se podílí se na části případů sinusitidy či exacerbace bronchitidy a pneumonie. Primární pneumonie je velmi vzácná, někdy u kojenců a sešlých lidí, občas nozokomiální. Mnohem častější je sekundární pneumonie při chřipce nebo nozokomiální ventilátorová. Novým jevem jsou komunitní i nemocniční infekce vyvolané kmeny, obvykle MRSA produkujícími PVL, cytotoxin zřejmě odpovědný za nekrotizující kožní záněty a pneumonie • • • • • Co léčit antibiotiky ? - rhinitis, rhinopharyngitis - pharyngitis, tonsilitis - epiglotitis ! - laryngitis, tracheitis - bronchitis acuta (vs. AECB) - pneumonie + sinusitis, otitis media - ? Kritériem pro ATB léčbu není - vysoká horečka - změna charakteru rýmy/kašle (vodová ® zkalená) - doba trvání obtíží (7-10-14 dní) (kouření, prach, ústř. topení Streptokoková tonzilofaryngitida •Penicilin G / V - lék první volby - nové dávkovací schéma (6)-8 hod. (platí pro S.pyogenes!) - 10 denní podávání event. 5 dní + Pendepon •Makrolidy - neužívat zbytečně jako lék 1.volby !!! - CAVE: narůstající rezistence S.pyogenes • •Nevhodná antibiotika - TET, COT (rezistence S.pyogenes) - aminopeniciliny (obtížná dif. dg. s EBV infekcí) Image:Tonsillitis.jpg Akutní sinusitida infekce jedné nebo více paranazálních dutin (synonyma- akutní rinosinusitida) •Antibiotika-lokální i systémová s výsledkem výtěru: • 1. Amoxicilin, • 2. Aminopeniciliny s inhibitory betalaktamáz, • Cefalosporiny II.generace • • 3. Makrolidy a Co-trimoxazol v případě alergie • • Podpůrná léčba - dekongescencia, antipyretika, mukolytika, antihistaminika • Akutní epiglotitida perakutní zánět příklopky hrtanové s extrémním otokem •U nekomplikovaného průběhu incize, antibiotika, kortikoidy, infuze (kritických 24 hodin) •Antibiotika: • 1. Amoxicilin, • 2. Aminopeniciliny s inhibitory betalaktamáz, • Cefalosporiny II.generace, • • 3. Makrolidy a Co-trimoxazol v případě alergie • • • Akutní subglotická laryngitida (Pseudokrup) virový zánět v nejužší části HCD u dětí spojený se stupňující se inspirační dušností • •intenzívní péče, kortikoidy, mukolytika, dostatek tekutin, ataraktika, úprava mikroklimatu, lokální antimikrobiální terapie •Komplikace: bronchopneumonie • • Akutní zánět středního ucha zánět sliznice středoušní dutiny a Eustachovy trubice •Antibiotika: • 1. Amoxicilin, • 2. Aminopeniciliny s inhibitory betalaktamáz, • Cefalosporiny II.generace, • • 3. Makrolidy a Co-trimoxazol v případě alergie • • Chronická bronchitis a CHOPN •Patogeneza: neutrofilní zánět v dýchacích cestách a plicním parenchymu - je vždy multifaktoriálního původu, v zásadě nejde o infekční onemocnění, infekce (obvykle virová) může spolupůsobit při vzniku nemoci. •Infekce je však asi z 50% spouštěcím momentem excerbace a podílí se na její symptomatologii. V různé směsi se uplatňují Str. pneumoniae, H. influenzae a M. catarrhalis, jiné patogeny méně podle okolností. •Podání antibiotik má smysl jen v akutní excerbaci, jsou-li splněna příslušná kritéria (zhoršení dušnosti, zmnožení sputa, purulence sputa) příp. zánětlivý KO •V těžké exacerbaci má správné antibiotikum život zachraňující význam •Antibiotika: • 1. Amoxicilin, • 2. Aminopeniciliny s inhibitory betalaktamáz, • Cefalosporiny II.generace, • 3. Makrolidy, Co-trimoxazol, Chinolony • • Pneumonie •Akutní respirační onemocnění, postihující alveoly, respirační •bronchioly a plicní intersticium • •V ČR ročně hlášeno 80-150 000 případů •Mortalita v ČR: 29,6/100 000 obyvatel •Ročně 13 000 hospitalizací pro pneumonii • •Mortalita ambulantně léčených 5% •Mortalita u hospitalizovaných až 25% • •V celosvětovém měřítku jsou pneumonie na 3. místě ze všech •příčin úmrtí a na 1. místě ze všech infekčních onemocnění • •(Farmakoterapie vnitřních nemocí, J. Marek a kol. 2005) • • Pneumonie - diagnostika • •1. klinický obraz - bolesti svalů, kloubů, slabost, horečka, • kašel, bolesti na hrudníku, dušnost • •2. fyzikální nález – trubicové dýchání, přízvučné chrůpky, • pleurální třecí šelest, • u atypických pneumonií – minimální nález • •3. laboratorní známky – FW, KO + diferenciál., CRP • •4. rtg nález • •5. mikrobiologická dg. - kultivace sputa, BALu, krve • - detekce antigenů - S. pneumoniae, legionely • - průkaz protilátek – chlamydie, mykoplasmata, • legionely •6. PCR diagnostika • • PNEUMONIE - charakteristika • • typická atypická • bakterie viry, legionely, chlamydie, • mykoplasmata • • •• vznik náhlý pozvolnější •• horečka nad 40° C, třesavka pod 40° C •• kašel produktivní suchý, dráždivý •• fyzikální nález charakteristický nevýrazný •• rtg obraz infiltrace – odpovídá rozsáhlejší • fyzikálnímu nálezu •• FW zvýšená velmi zvýšená •• leukocytóza nad 15000/mm3 do 15000/mm3 •• diferenciální posun doleva lymfocytóza • rozpočet • Pneumonie – dělení •Komunitní pneumonie - community-acquired pneumonia (CAP) • Často primárně zdraví lidé, imunitní odpověď standardní, klinický obraz má výpovědní hodnotu → u části nemocných lze odhadnout etiologii. • •Nozokomiální pneumonie- Health care-associated pneumonia (HAP) • • Vždy primárně nemocní lidé, často polymorbidní, což omezuje diagnostiku i terapii. Často nozokomiální patogeny, ne „atypické“. • •Ventilátorová pneumonie ventilator-associated pneumonia (VAP) •+ pneumonie u tracheostomovaných • Otevřené dýchací cesty, často multirezistentní flora. Pneumonie vzniká snadno, ale lze ji diagnostikovat již v začátku. Snadná izolace agens. • •Pneumonie u imunokompromitovaných (PIIC) • Často neobvyklé patogeny, současně nestandardní imunitní odpověď. Pneumocystis jiroveci, Mycobacterium tuberculosis ... Komunitní pneumonie - nejčastější původci • Typické: Atypické: • •S vyšší četností: Chlamydophila pneumoniae •Streptococcus pneumoniae Chlamydia psittaci •Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae • Legionella sp. •S nižší četností: •Moraxella (B) catarrhalis •Staphylococcus aureus •Klebsiella pneumoniae •jiné enterobakterie • •Pozor! Až u 50% pneumonií není etiologické agens zjištěno!!! • • Streptococcus pneumoniae a penicilin ČR: 2020 R:0%, 2022 R: 2% Příčiny CAP v Evropě Patogen Ambulantní péče Hospitalizace JIP S. pneumoniae 19,3 25,9 21,7 M. pneumoniae 11,1 7,5 2,0 C. pneumoniae 8,0 7,0 - viry 11,7 0,9 5,1 H. influenzae 3,3 4,0 5,1 Legionella spp. 1,9 4,9 7,9 C. psittaci 1,5 1,9 1,3 M. catarrhalis 0,5 2,5 - enterobakterie 0,4 2,7 7,5 S. aureus 0,2 1,4 7,6 jiný patogen 2,5 3,0 7,6 neznámé agens 49,8 43,8 41,5 Woodhead M.: Eur Respir J, 2002; 20(S36): 20-27 Empirická ambulantní léčba komunitní pneumonie v ČR podle posledních zahraničních konsenzů - Diagnostika a léčba komunitní pneumonie dospělých (Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, Společnost infekčního lékařství ČLS JEP) - Doporučené postupy (vypracované SKAP se spoluúčastí PSMR) http://www.cls.cz/dalsi-odborne- projekty •Nerizikoví nemocní: •amoxicilin (3-4,5g/den), makrolidy(1-2x 500mg/den), •doxycyklin(200 mg/den) nebo cefalosporiny II. generace, •alternativně respirační fluorochinolony • •Starší nemocní a/nebo s komorbiditou: •kombinace beta-laktam + makrolid •respirační fluorochinolony Pneumonie nozokomiální • •• vznik – primární – aspirací nebo inhalací z horních cest • dýchacích • • sekundární – metastaticky při bakteriemii • •• zdroj – exogenní – mikrobiální flóra personálu nebo • jiných pacientů • endogenní – vlastní flóra horních cest dýchacích, GIT • •Nozokomiální pneumonie - často spjaty s intubací a umělou •plicní ventilací. •Následek – prodloužená doba hospitalizace a vysoká mortalita. •Důležité – základní onemocnění, imunosuprese, chronická •plicní nemoc, obezita, malnutrice, kouření. • Pneumonie nozokomiální - etiologická agens • • • časná pneumonie – obdobné spektrum bakterií jako • u komunitních pneumonií • • • pozdní pneumonie – enterobakterie, Staphylococcus aureus, • Pseudomonas aeruginosa a jiné • nefermentující tyčinky • legionely • • pacienti v bezvědomí a po aspiraci: + anaeroby • • pacienti s výraznou imunosupresí: • + kvasinky, vláknité houby,, • mykobakterie, Pneumocystis jirovecii • • Pneumonie nozokomiální - terapie • • •• běžná flóra : aminopeniciliny s inh. betalak., cefalosporiny 2. a 3. gen • +/- aminoglykosidy nebo fluorochinolony • • pseudomonádová etiologie: antipseudomonádové betalaktamy • (piperacilin/tazobactam, ceftazidim, cefoperazon, • imipenem, meropenem) • +/- aminoglykosidy, fluorochinolony • • legionelová et. : makrolidy, fluorochinolony+rifampicin • • anaerobní et. : metronidazol, clindamycin, aminoPNC/inh • karbapenemy • + aminoglykosidy nebo fluorochinolony • • mykotická etiologie: systémová antimykotika – • fluconazol, itraconazol, voriconazol, amfotericin • • Pneumocystis jirovecii - cotrimoxazol • příp. virostatika, antituberkulotika • • •Konsensus používání antibiotik I. •Penicilinová (betalaktamová) antibiotika. •HOZA J., JINDRÁK V., MAREŠOVÁ V., NYČ O., SECHSER T., SUCHOPÁR J., ŠVIHOVEC J., URBÁŠKOVÁ P. •Subkomise pro antibiotickou politiku Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP • •Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních •respiračních infekcív primární péči. • • Odborná společnost praktických dětských lékařů ČLS JEP • Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP • •Antibakteriální léky doporučené u empirické ambulantní léčby komunitní pneumonie podle posledních zahraničních konsenzů Diagnostika a léčba komunitní pneumonie dospělých (Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, Společnost infekčního lékařství ČLS JEP) • • Základní peniciliny - indikace: • • • Cefalosporiny, infekce CNS • • Cefalosporiny - Betalaktamová ATB, původně produkty hub - Giuseppe Brotsu objevil 1945 na Sardínii, v odpadních vodách místní kanalizace při vyústění do moře Cephalosporium acremonium (vláknitá houba) (samočištění městského odpadu) - Další výzkum v Oxfordu 1953, kde byl izolován 1. cefalosporin - - Dnešní cefalosporiny jsou vyráběny semisynteticky - Struktura cefalosporinů je blízká struktuře penicilinů kyselina 7-aminocefalosporanová, vždy čtyřčlenný betalaktamový kruh cephalosporin_neu_struktur Mechanismus účinku cefalosporinů •Inhibice tvorby buněčné stěny spočívá v inaktivaci enzymů PBP (penicilin binding protein), které bakterie používají pro výstavbu své buněčné stěny. Cílem antibiotika jsou bakteriální DD-peptidázy (transpeptidázy, transglykosidázy a karboxypeptidázy), které vytvářejí a upravují peptidoglykan (součást bakteriální stěny) a brání vytvoření její trojrozměrné struktury. Cefalosporiny se navážou na PBP a znemožní tak vytvoření enzymů. Především inaktivují PBP3, což jsou enzymy zajištující tvorbu sept při dělení buněk. Postižené bakterie se nejprve prodlužují, nabývají vláknitých forem (filamentují) a pak teprve hynou. Tím se více uvolňuje endotoxin přítomný ve stěně G- bakterií a důsledkem je tvorba prozánětlivých cytokinů a rozvoj septického stavu. • •Vazba na PBP vede k inhibici tvorby buněčné stěny, je irreverzibilní, účinek baktericidní • PK/PD parametry betalaktamů •Betalaktamy vykazují časově závislý účinek usmrcování mikrobů, tj. účinnost je nezávislá na plasmatické koncentraci za předpokladu, že je dosaženo koncentrace nad hodnotou MIC daného mikroba,neboli, velmi vysoké koncentrace mají stejný účinek jako ty těsně nad hodnotou MIC. Takže pro maximální antimikrobní efekt musí být dávkovací režim takový, aby sérové koncentrace převyšovaly hodnotu MIC co možná nejdelší dobu . Tato hodnota je měřena jako procento z dávkového intervalu a je vyjádřena jako čas nad MIC •Bakteriologický a klinický účinek betalaktamů nastupuje tehdy, jestliže sérové koncentrace ATB u cefalosporinů překračují hodnotu MIC ≥50% • •Proto je možno zvýšit účinnost betalaktamů prodloužením jejich dávkovacího intervalu Veličiny určující účinnost antibiotické léčby U aminopenicilinů stejně jako u jiných beta-laktamových antibiotik je rozhodujícím kritériem účinnosti doba, po kterou setrvává hladina antibiotika nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace (MIC). Tento parametr se označuje „t > MIC“. Ostatní veličiny znázorněné na obrázku (cmax, AUIC) jsou významné u jiných skupin antibiotik Cefalosporiny časově závislý účinek křivka záv Cefalosporiny obecně •I. generace: účinné zejména na G+ bakterie •II. generace: vyrovnané spektrum, účinnost na G + a některé G- bakterie •III. generace: účinnost především na G- (některé i PSAE) •IV. generace: vyrovnané spektrum, účinnost na G+ i G- i PSAE a na některé producenty betalaktamáz (AMP C) •V. generace: účinnost pro rezistentní G+ (stafylokoky včetně MRSA a streptokoky) a některé citlivé G- bakterie Cefalosporiny I. a II. generace •I. generace •Injekční –Cefazolin (Kefzol, Azepo)) •Perorální –Cefadroxil (Duracef) •II. generace •Injekční –Cefuroxim (Zinacef) •Perorální –Cefuroxim axetil (Zinnat)-esterifikovaný ve formě proléčiva I. - II. Generace (p.o.) – Cefprozil (Cefzil) – Cefalosporiny I. a II. generace •Cefazolin (Vulmizolin, Kefzol, Azepo) – jediný parenterální cef. 1. gen. úzké spektrum, především G+ zvláště stafylokoky, nízká účinnost na Haemophilus influenzae, citlivé některé kmeny E. coli a K. pneumoniae. Uplatnění: možná iniciální léčba infekcí kůže a měkkých tkání, kloubů a kostí, infekcí dýchacích cest (alergie k PNC), ale především v chirurgické profylaxi. DD:1-2g 3-4x denně, max. 12g/den •Cefuroxim, cefuroxim-axetil (Zinacef)- parenterální i perorální forma rezistentní vůči většině betalaktamáz (nikoliv širokospektrých ESBL). Spektrum G+, Haemophilus influenzae (včetně kmenů produkujících betalaktamázu, ale pozor, rezistentní jsou kmeny BLNAR), uplatnění v chirurgické profylaxi, v terapii respiračních, močových infektů, infekcí měkkých tkání…DD: iv. 750mg -1,5g 3x, tbl. 250-5002x denně –Cefadroxil (Duracef)- jediný perorální cef. 1.gen., léčba infekcí kůže a měkkých tkání, kde je předpokládána nebo prokázána streptokoková nebo stafylokoková etiologie.V této indikaci nahrazuje orální oxacilin nebo i penicilin (alergie). Dále léčba streptokokové faryngitidy nebo spály při alergii na penicilin. DD:0,5-1g 2x denně • Cefalosporiny III. generace •Cefotaxim (Claforan, Sefotak, Taxcef) první z cef. 3. gen.spektrum především G- , dobrá účinnost i na G+ (streptokoky). Není vhodný pro léčbu stafylokokových infekcí. Užití u těžkých komunitních infekcí, včetně sepse, septického šoku a hnisavé meningitidy, těžkých pneumonií, endokarditidy, urosepse t ½ (poločas eliminace) 1 hod., DD: 1-2g 3-4x denně, max. 12g/den, vylučuje se ledvinami •Ceftriaxon (Rocephin, Lendacin, Samixon) podává se ve stejných indikacích jako cefotaxim, ale t1/2 (poločas eliminace) 8 hod, DD: 1x denně 1-2g, u meningitid 2x denně 2g, vylučuje se z 50% žlučí a z 50% ledvinami. Má přednost při léčbě biliárních infekcí, protože koncentrace ceftriaxonu ve žluči je několikanásobně vyšší než v séru •Ceftazidim (Fortum) především na G- hlavně PSAE, pro těžké NI, •t ½ 2 hod. DD:1-2g 3-4x denně, max. 12g/den Cefalosporiny III. generace •Cefoperazon (Cefobid), cefoperazon/sulbaktam (Sulperazon) spektrum G- , (sulbactam ACBA), PSAE, částečně i G+, hlavní předností jsou vysoké koncentrace v játrech a ve žlučníku. Eliminován především játry, pouze 25% ledvinami! t1/2 2h, DD: 1-2g 2-3x denně, max.12 g, u C/S max. 8 g/den. Působí i při úplné obstrukci žluč. cest. Hlavní indikací jsou komunitní infekce žlučníku a žlučových cest, případně jaterní abscesy. •Cefpodoxim-proxetil perorální cefalosporin III. gen. Vhodný k ambulantní léčbě akutních respiračních infekcí bakteriálního původu (podobně jako cefuroxim). DD: 100-200mg 2x denně Z hlediska antibiotické politiky jeho preskripce není podporována, protože představuje zvýšené riziko pro šíření rezistentních kmenů bakterií v komunitním prostředí. •Cefixim perorální cefalosporin III. gen odvozený od ceftazidimu. K ambulantnímu doléčení urosepsí a dalších závažných infekcí způsobených citlivými gram-negativními bakteriemi. DD: 200mg 2x denně Z hlediska antibiotické politiky jeho preskripce není podporována stejně jako u cefpodoximu. Cefalosporiny IV. A V. generace •Cefepim (Maxipim) účinnost na G+ i G- i PSAE, t1/2 2 hod., DD:1-2g 2-3x denně, max. 6 g, působí na některé betalaktamázy (AMP C) •Ceftarolin (Zinforo) jediný zástupce V. generace. Inhibuje syntézu bakteriální buněčné stěny u MRSA a Streptococcus pneumoniae necitlivého na penicilin (PNSP) díky afinitě k alterovaným PBP, které jsou u těchto mikroorganismů. Není účinný proti kmenům Enterobacteriacae, které produkují širokospektré (ESBL) beta-laktamázy serinové karbapenemázy metalo-beta-laktamázy nebo cefalosporinázy. SPC: Komplikované infekce kůže a měkkých tkání a komunitní pneumonie, t ½ 2,5 hod, DD: 600 mg 2x denně, vylučuje se ledvinami •Ceftolozan/tazobactam (Zerbaxa) pro závažné infekce multirezistentními G-včetně pseudomonád a MRSA. Částečně účinný i proti některým producentům širokospektrých beta-laktamáz (ne AmpC, KPC, MBL, OXA!). DD: 1,5 3x denně •Ceftazidim/avibaktam (Zavicefta) pro závažné infekce multirezistentními G- včetně některých KPC a OXA 48 a včetně pseudomonád (ne MBL). DD: 2,5 g 3x denně • Cefalosporiny Generace: I. II. III. IV. V. streptokoky +++ +++ ++ +++ +++ stafylokoky +++ ++ + +++ +++! (vč. MRSA) G- tyče (E. coli) + ++ +++ +++ +++ pseudomonády - - některé ++ ++ anaeroby + + + + + Mění se nejen spektrum účinku, ale také odolnost vůči β-laktamázám a také farmakokinetika (přípravky III. generace mají lepší průnik do tkání, případně i delší poločas). V. generace vykazuje účinnost vůči MRSA. Použití cefalosporinů • •1. generace: orální i parenterální přípravky • smíšené infekce streptokokové a stafylokokové • (ranné infekce, pyodermie, tonzilofaryngitidy) • nezávažná alergie na penicilin v anamnéze • profylaxe v chirurgických oborech • •2. generace: orální i parenterální přípravky • infekce močových a žlučových cest • respirační infekce (sinusitidy, mesotitidy,bronchopneumonie) • nezávažná alergie na ampicilin v anamnéze • profylaxe v břišní chirurgii • • Použití cefalosporinů •3. generace: především parenterální přípravky, záložní ATB • a) 10x vyšší účinnost než 2. generace nebo peniciliny • → těžké G- infekce (sepse) • b) zvláštní farmakokinetika • - průnik do CNS → vhodné pro léčbu meningitid • - dlouhý poločas (ceftriaxon – 1x denně) • → vhodné pro ambulantní léčbu (OPAT) • - vylučování žlučí (cefoperazon) dnes ??? • → léčba infekcí žluč. cest a/nebo při selhání ledvin c) orální přípravky – sporné využití • •4. generace: parenterální přípravky, záložní ATB • velmi široké spektrum, odolnost k beta-laktamázám • → pro léčbu závažných infekcí nejasného původu • •5. generace: parenterální přípravky, záložní ATB • jako 3.-4. generace, + účinnost proti MRSA • → pro léčbu závažných smíšených infekcí (účast MRSA) • • • • Cefalosporiny - nežádoucí účinky •Vzácné - cefalosporiny patří mezi všeobecně bezpečné látky • –Alergické reakce různého rozsahu na kteroukoliv složku léčiva –Dík obdobné beta-laktamové struktuře může být zkřížená reakce s peniciliny. Imunologické studie udávají až 20 %, ale klinické studie říkají, že se nejedná o více než 7-10 % zkřížených alergií s peniciliny (u pacientů s anamnézou přechodné vyrážky po PNC lze cef. podat, pozor u pacientů s anafylaktickým šokem, zde velká opatrnost). –Průjmy (širokospektrá antibiotika) –Pseudomembranozní kolitida vzácně –Potenciální nefrotoxické látky, pozor na kombinace s AG u lidí nad 60 let! – Srovnání: Peniciliny a cefalosporiny •PEN účinnější na G+, CEF účinnější na G- • •CEF I. gen ≈ PEN + OXA • ranné infekce, profylaxe v chirurgii (i.v. i p.o.) •CEF II. gen ≈ aminoPEN + inhibitor β-laktamáz • močové, břišní, respirační infekce (i.v. i p.o.) •CEF III. gen ≈ protipseudomonádové PEN • G- sepse, meningitidy (na JIP, i.v.) •CEF IV. gen • nozokomiální infekce/sepse (na JIP, i.v.) •CEF V. gen • nozokomiální infekce/sepse (na JIP, i.v.) • Monobaktamy •jediný zástupce: aztreonam • •působí na G- bakterie •enterobakterie, neisserie, hemofily, chlamydie, pseudomonády • •odolný vůči metalo-beta-laktamázám •rozkládán širokospektrými beta-laktamázami (ESBL) • •Použití: - záložní ATB, v ČR není registrován • - ve studiích na nová ATB Karbapenemy •Záložní antibiotika, spojují v sobě účinek penicilinů s účinkem •širokospektrých cefalosporinů. Pokrývají téměř celé spektrum bakterií. •Mají stejný mechanismus účinku jako peniciliny a cefalosporiny, ale inhibují především PBP 2 a PBP 4 některé ještě PBP 1 a PBP5. Neboli zasahují proti více enzymům najednou. Pravděpodobnost rozvoje sepse v důsledku uvolnění endotoxinu je menší než u cefalosporinů. • •Imipenem 2018 Imipenem/cilastatin /relebactam •Meropenem 2018 Meropenem/vaborbactam •Ertapenem •Doripenem meropenem meropenem Imipenem/cilastatin (Tienam) •první klinicky použitý karbapenem (1985),využití imipenemu se ukázalo neúčinné, protože se v ledvinách odbourává enzymem dehydropeptidázou. Proto kombinace s cilastatinem (kompetitivní inhibitor dehydropeptidázy,neúčinný na bakterie). Poměr 1:1 •spektrum účinku: G+ i G- včetně kmenů ESBL a AMP C, i PSAE, anaeroby. Neúčinný na MRSA, VRE některé druhy pseudomonád, a Clostridium difficile, mykoplasmata, chlamydie, legionely, mykobakterie •T1/2 1 hod, DD: 0,5-1g 3-4x denně, max. 4g/den. • • •Imipenem/cilastatin /relebactam G+ i G- včetně kmenů ESBL a AMP C, i PSAE, anaeroby + většina KPC (mimo NDM) Meropenem (Meronem) •Stabilní vůči renální dehydropeptidáze, podobně široké spektrum jako Tienam, slabší účinek na G+, (stafylokoky a enterokoky), naopak na PSAE silněji •T1/2 1 hod, DD: 1-2g 3-4x denně, max. 6g/den v i.v.infuzi • • •Meropenem/vaborbactam G+ i G- včetně kmenů ESBL a AMP C, i PSAE, anaeroby + většina KPC (mimo NDM) Ertapenem (Invanz) •Má delší T1/2 – 4 hodiny, proto DD: 1g 1-2x denně •Spektrum účinku: podobné jako meropenem, ale nepůsobí •na pseudomonády a jiné G- nefermentující bakterie (PSAE, •STMA, BUCE, ACBA) a na enterokoky • • Doripenem •vyšší účinnost proti pseudomonádám Farmakokinetika karbapenemů •Vylučování ledvinami: 70 – 80 % •Průnik do žluče 50 – 100 % sérové koncentrace •Průnik do kostní tkáně: 10 – 30 % •Průnik do mozkomíšního moku: údaje se liší, Meronem více než Tienam • •Karbapenemy záložní ATB pro závažné a nemocniční infekce • •! velmi dobře pronikají buněčnou stěnou G- bakterií a působí na transpeptidázy, účastnící se tvorby buněčné stěny. Zasahují proti více bakteriálním enzymům. Nedochází k filamentaci ale k přímé konverzi G- ve sféroplasty či buńky ovoidního tvaru, takže indikují nižší hladinu endotoxinu uvolněného bakteriolýzou • Indikace podle SUKL- Imipenem •• nitrobřišní infekce •• infekce dolních cest dýchacích •• gynekologické infekce •• sepse •• infekce urogenitálního ústrojí •• infekce kostí a kloubů •• infekce kůže a měkkých tkání •• endokarditida •• polymikrobiální infekce Indikace podle SUKL- Meropenem •infekce dolních cest dýchacích •infekce močových cest včetně komplikovaných infekcí •nitrobřišní infekce •gynekologické infekce včetně poporodních infekcí •infekce kůže a měkkých tkání •septikémie •meningitidy •empirická léčba suspektních infekcí dospělých febrilních pacientů při neutropenii •polymikrobiální infekce Indikace podle SUKL- Ertapenem •intraabdominální infekce •pneumonie získaná v komunitě •akutní gynekologické infekce •infekce kůže a měkkých tkání diabetické nohy • Indikace meropenem/vaborbaktam imipenem/cilastatin/relebactam •Záložní antibiotika s novými inhibitory, Především pro CPE + kmeny. • •Meropenem/vaborbaktam (Vabomere) 1g/1g •komplikované infekce močových cest, včetně pyelonefritidy •komplikované intraabdominální infekce •nozokomiální pneumonie včetně ventilátorové pneumonie •infekce způsobené gramnegativními bakteriemi, kdy jiná antibiotika nemusí účinkovat •Imipenem/cilastatin/relebactam (Recarbrio) 500 mg/500 mg/250 mg •nozokomiální pneumonie včetně ventilátorové pneumonie •infekce vyvolaných aerobními gramnegativními organismy u dospělých s omezenými terapeutickými možnostmi • • Shrnutí: beta-laktamy •Antibakteriální působení: • baktericidní, rychlý efekt, není postATB efekt • •Farmakokinetika: • krátká doba působení (t1/2 0,5-2 hod) • působí v krvi a dobře prokrvených tkáních, ne do buněk • •Toxicita a nežádoucí účinky: • netoxická ATB, lze podávat dětem, gravidním • alergie (PENs > CEFs) • dysmikrobie (kandidózy, postATB kolitida) • •Indikace: • Akutní infekce >> chronické infekce • Těžké infekce, sepse >> lehké a povrchové infekce MENINGITIDY •Infekce CNS málo časté, ale závažné • 1. meningitida • 2. encefalitida • 3. mozkový absces • • průnik infekčního agens do CNS: • • 1. z ložiska na periferii : • • hematogenně - meningokoky • • per continuitatem - ze sousedních orgánů a tkání - • střední ucho, paranasální dutiny • - pneumokoky , hemofily • • podél nervů - HSV, virus vztekliny • • 2. přímo - po poranění - fraktura lebky ( stafylokoky, nokardie, mikromycety, aspergily) • • MENINGITIDY- Etiologická agens: • • 1. viry - serózní, aseptická meningitida, meningoencefalitida • enteroviry, HSV, VZV, v. klíšťové encefalitidy • • 2. bakterie - purulentní meningitida • N. meningitidis, S. agalactiae • S. pneumoniae aj. streptokoky, enterokoky • H. influenzae, stafylokoky, enterobakterie • L. monocytogenes, P. aeruginosa • korynebakterie, anaeroby, M. tuberculosis • - serózní meningitis • Leptospira sp., Borrelia sp.,Mycoplasma sp., Chlamydia • sp., Rickettsia sp. • •3. mykotické a parazitární organismy • Candida sp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus sp. • Toxoplasma gondii, Naegleria fowleri • MENINGITIDY- Klinický obraz • •• neurologické příznaky - meningeální sy, porucha vědomí, • křeče, bolest hlavy •• kožní projevy - exantém, krvácivé projevy, citlivost •• celkové příznaky - zchvácenost, teplota, zvracení •• zvláštní příznaky novorozenců - spavost, křik, křeče, • lenivé sání mléka, tonusové poruchy, • centrální poruchy dýchání, vzácně • vyklenutá a pulzující fontanela, • často asymptomatický průběh!!! • •Důležitá osobní a epidemiologická anamnéza! •- prodělaná otitida, sinusitida, respirační infekt •- úraz hlavy, neurochirurgický výkon •- cestování, vakcinace, kontakty, sezónnost • Diferenciální diagnostika meningeálního syndromu •• meningismus – meningeální příznaky s fyziologickým • likvorovým nálezem při vysokých teplotách - děti • •• spondylogenní onemocnění (původ v páteři) • •• intrakraniální krvácení • •• intrakraniální expanzivní procesy • •• jiné - trauma, toxiny, alergické reakce • • Stanovení etiologické diagnózy •- lumbální punkce • cytologické a biochemické vyšetření likvoru • • meningitida serózní (virová) purulentní (bakteriální) • buničky sta tisíce ( norma 2-5x10na 6/l) • proteiny ↑ ↑ ↑ ↑ ( norma 0,15-0,45 g/l) • glukóza norm.-mírně snížená pod 2 ( norma 2,8-4,4 mmol/l) • • mikrobiologické – barvení dle Grama, detekce antigenů, • kultivace •- odběr hemokultury, kultivace výtěru z nosohltanu •- ostatní laboratorní vyšetření – KO+dif.,CRP, FW, DIC • • Iniciální ATB terapie bakteriálních meningitid věková skupina 0-1 měsíc: • Etiologie: • •- S. agalactiae, E. coli a jiné enterobakterie, L. monocytogenes • terapie: ampicilin (100mg/kg/d) + cefotaxim (100mg/kg/d) • ampicilin + gentamicin (6mg/kg/d) •- P. aeruginosa aj. nefermentující tyčky (nozokomiální) • terapie: ceftazidim (100mg/kg/d) +/- • aminoglykosidy) •- Stafylococcus sp (nozokomiální) • terapie: oxacilin (100mg/kg vankomycin (60mg/kg/d) + intrathekálně) • rifampicin(10mg/kg/d) • Iniciální ATB terapie bakteriálních meningitid věková skupina 1 měsíc – 6 let • Etiologie: • Haemophilus influenzae b • Neisseria meningitidis • Streptococcus pneumoniae • Enterobacteriaceae - u kojenců do 6 měsíců • Terapie: • cefotaxim (200mg/kg/d) , ceftriaxon (100mg/kg/d) • chloramfenikol (50-80mg/kg/d) • Iniciální ATB terapie bakteriálních meningitid věková skupina 6-65 let • • Etiologie: • Neisseria meningitidis • Streptococcus pneumoniae • Terapie: • cefotaxim (200mg/kg/d, dospělí maxim. 6x2g ) • ceftriaxon (100mg/kg/d), dospělí 2x2g, pak 1x2g) • chloramfenikol (50-80mg/kg/d, dospělí 4x1-1,5g) Iniciální ATB terapie bakteriálních meningitid věková skupina nad 66 let • Etiologie: • Streptococcus pneumoniae • Neisseria meningitidis • Haemophilus sp. • Listeria monocytogenes • enterobakterie • Terapie: • ampicilin (6x2g) + cefotaxim (6x2g) • ampicilin + gentamicin (5-7mg/kg/d) • chloramfenikol (4x1-1,5g) • Meningokoková meningitida • •etiologie: N. meningitidis sk. A, B, C a další • •cílená terapie: PNC G ve vysokých dávkách • cefotaxim, ceftriaxon • (chloramfenikol) •Profylaxe při kontaktu: V- PNC, rifampicin, cipro • •imunizace: meningokoková polysacharidová vakcina • A+C, nově konjugovaná monovakcína C • - aspleničtí pacienti • - rizikové skupiny • Pneumokoková meningitida • •etiologie: Streptococcus pneumoniae – 90 sérotypů • •terapie: při citlivosti na PNC - PNC G – 20- 30MIU • ceftriaxon, cefotaxim, • (chloramfenikol) • u rezistentních pneumokoků – vankomycin + • rifampicin •profylaxe: V-PNC • makrolidy • rifampicin • •imunizace: polyvalentní polysacharidová vakcína • - imunokompromitovaní, aspleničtí • - u dětí až po 2. roce • Hemofilová meningitida • •etiologie: Haemophilus influenzae b • •terapie: ampicilin – kmeny neprodukující betalaktamázu • cefotaxim, ceftriaxon • (chloramfenikol) • •profylaxe: amoxicilin, při produkci betalaktamáz : • cefalosporiny p.o. II.g • aminoPNC s inhibitory betalaktamáz • rifampicin • • imunizace: konjugovaná polysacharidová vakcína • součást tetravakcíny • • ostatní meningitidy • •- shuntová meningitida • etiologie: Staphylococcus sp., Corynebacterium sp. • terapie: vankomycin + intrathekálně + rifampicin • • •- basilární meningitida •etiologie: M. tuberculosis •terapie: antituberkulotika • •- mykotická meningitida •etiologie: Candida sp., Cryptococcus neoformans • Aspergillus sp. •terapie: amfotericin / flukonazol • • • • Děkuji vám za pozornost