ANEMIE A TROMBOCYTOPENIE
MUDr. Kissová Jarmila, Ph.D.
Oddělení klinické hematologie FN Brno
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU
ÚVOD
 Anemie je definována jako snížení hladiny hemoglobinu
pod 130 g/l u mužů a pod 120 g/l u žen
(Nutritional anaemias. Report of a WHO scientific group. World Health Organ Tech Rep Ser 1968)
 Klasifikace anemií je založena na:
- morfologických parametrech KO
MCV (střední objem erytrocytů)
MCH (střední obsah hemoglobinu v ery)
RDW (distribuční šíře erytrocytů)
- hladině retikulocytů (hyperproliferativní a
hypoproliferativní anemie)
BEZ ZNALOSTI NORMÁLNÍCH HODNOT KO NELZE STANOVIT DG.
ANEMIE A URČIT PŘÍČINU
150- 400109/l
7,8-11,0 fl
4,0-10,0 109/l
Trombocyty (PLT)
Střední objem trombocytů (MPV)
Leukocyty (WBC)
84-96 fl
28-34 pg
320-370 g/l
10,0-15,2%
Střední objem ery (MCV=mean cell volume)
Střední obsah hemoglobin v ery (MCH=mean
cell hemoglobin)
Střední koncentrace HGB v ery (MCHC= mean cell
hemoglobin concentration)
Distribuční šíře ery (RDW)
Ž 120-160g/l
Ž 3,8-5,410¹²/l
Ž 0,35-0,46
HGB M 135-176g/l
Ery (RBC) M 4,0-5,910¹²/l
Hematokr. (HCT) M 0,39-0,51
ANAMNESTICKÉ ÚDAJE
Pozitivní anamnestické údaje Možná interpretace
dušnost, slabost, palpitace, závratě nespecifické příznaky bez jednoznačného
výstupu; v případě pocitů slabosti při lehké
anémii vyl. sideropenii
krvácivé projevy sideropenie, náchylnost ke krvácení, locus
minoris resistentiae (nádor, zánět)
infekce, nádory, chronické záněty, teploty,
onemocnění ledvin, porucha funkce štítnice
možná anémie chronických onemocnění,
případně postižení dřeně při nádoru
toxické vlivy alkohol, léky včetně výživových doplňků,
benzol, olovo…
proběhlá žloutenka, tmavá moč suspektní hemolytické anémie
třepení nehtů, lámání vlasů, poruchy polykání sideropenie
způsob výživy, anorexie, hmotnostní úbytek deficit železa, vit. B 12 u vegetariánů/veganů,
podezření na nádorová on., anémii
chronických chorob
parestezie, neurologický deficit u děti deficit B 12 či kyseliny listové
léky (antitrombotika, antirevmatika, jiné) sideropenie, útlum krvetvorby
rodinný výskyt anémie vrozené hemolytické anémie, vrozené
poruchy krvetvorby
KLINICKÉ VYŠETŘENÍ
Pozitivní klinický nález Možná interpretace
kožní/slizniční změny:
• žloutenka
• krvácení (hematomy, sufuze, petechie)
• bledost kůže/“slámové zbarvení“
• změny jazyka
• hemolytické anemie
• sideropenické anemie
• bez dg. významu/perniciozní anemie
• podle typu deficit B 12/železa
změny sekundárních hemopoetických
orgánů (uzliny, játra, slezina)
podezření na nádorové on. krvetvorby, v
případě izolované splenomegalie i
hemolýza
meléna, enterrohagie, hemoroidy sideropenie, anemie chronických
onemocnění
změny při funkčním vyšetření CNS deficit vitaminů B 12, kyseliny listové,
vzácněji železa
srdce/cévní oběh šelesty, tachykardie ev. známky městnání;
obvykle bez významu po dif. dg. spíše v
souvislosti s tíží anemie
hmatná rezistence/zjevný nádor anemie chronických chorob, sideropenie,
útlak kostní dřeně
Hyporegenerativní anemie
(retikulocyty  50× 109/l)
z↑
fe
↓ MCV n.MCV
ferr
familiární
sideroblas
tická a.
FI ≥1,55
ACD
vyš
intoxika
ce Zn
sideropenická a.
β-
thalasemie
α-thalasemie
ACD
anemie s
def.EPO
↑↑
↓TSH,
paraprotein,
deficit vit. a Fe
KD- možná infiltrace,
fibróza, AA nebo PRCA
akutní
krvácení
deficit folátu
dieta,
malbasorpce
perniciozní
anemie
dysplázie
MDS
↑ MCV
↓ ery n.,↑ ery
n.CRP ↑ CRP n.ferritin
ferr.<50 ferr.50-150 ferr.>150
ferr.<20 ferr.n.
vyšetření KD
prstenčité sbl?
FI<1,55
etiologie?
bez odpovědi
na Fe
infekce HP, analýza
Hb (thalasemie)
IRIDA
syndrom
analýza
Hb
n.↑HbA2 n.
↑HbF
rodinná
studie
GF<30 GF≥30
↓ EPO n.EPO
↑CRP n.CRP
nHFR ↑HFR
B12/ folát
↓B12,n.fol. n.B12,↓fol. n.B12 a fol.
GFS, IF a PC pl
atrof.gastr.+/- pl vyš.GIT
KD
zmn.ery,
posun doleva
zvážit
pokus s
B12
Regenerativní anémie
(retikulocytóza)
Hemolýza (↑ nekonj. bili,↑ LD, ↓ haptoglobin)Akutní krvácení
známky
extravaskulární
hemolýzy
AIHA s
chladovými
protilátkami
AIHA s
tepelnými
protilátkami
morfologické
abnormality ery
TTP-HUS či jiné
MAHA (HIV, ca)
Mikroangiopatie
(mechanické
chlopně, rozsáhlé
trombózy)
hereditární
sférocytóza
flowcytome
trie- PNH
hereditární
eliptocytóza
thalasémie
srpkovitá
anémie
otrava
olovem
Heinzova
tělíska
(hemoglobino
patie,
enzymopatie)
UTZ břicha-
hypersplenismus
přetížení
mědí
pozitivní
Coombs
negativní
Coombs
známky
intravaskulární
hemolýzy
fragmenty ery
trombocytopenie
ne
ano
ano ne
ano ne
ano ne
LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ PŘI
DIF. DG. ANEMIÍ
 KO, diferenciální rozpočet , retikulocyty
 morfologie erytrocytů v periferní krvi
 Fe v séru, sat. transferinu, ferritin, transferin
 kys. listová, vit. B12, bili, LD, EPO, ev. vstřeb.
křivka Fe, stolice na okultní krvácení …..
 vyšetření kostní dřeně (barvení Fe)
MORFOLOGIE ERYTROCYTŮ
Převzato z Bunn HF, Aster JC: Pathophysiology of blood disorders, 2011
MORFOLOGICKÁ
KLASIFIKACE
MCV:
<84 fl - mikrocytární
84-95 fl - normocytární
>96 fl - makrocytární
RDW :
> 15,2 - s anizocytózou
< 15,2 - homogenní
MCH:
28 - 34 pg
normochromní
< 28 pg
hypochromní
> 34 pg hyperchromní
MIKROCYTÁRNÍ HYPOCHROMNÍ
ANEMIE
 sideropenické anemie
 thalasémie
_____________________________
 anemie chronických chorob
 thalasémie
 sideroblastické anemie
RDW>15,2
RDW<15,2
NORMOCYTÁRNÍ
NORMOCHROMNÍ ANEMIE
 incipientní sideropenické a.
 myelofibróza
_________________________
 aplastická anemie
 anemie chronických chorob v počínajících
stádiích
 akutní poztrátová a.
 sideroblastické a.
 hemolytické anémie (hereditární
sférocytóza)
RDW>15,2
RDW<15,2
MAKROCYTÁRNÍ ANEMIE
 perniciozní anemie
 těhotenské megaloblastové a.
 sideroblastické a.
 autoimunní hemolytické anemie
_____________________________
 aplastická anémie
 myelodysplastický syndrom
 ci jater, hypotyreóza
RDW>15,2
RDW<15,2
RETIKULOCYTY
Snížené
1. Sideropenické a.
2. Megaloblastové a.
3. Sideroblastické a.
4. Kongenitální
dyserytropoetické a.
5. MDS
Zvýšené
1. Hemolytické anemie
2. Chronická krevní ztráta
Retikulocytární index= retikulocyty (%)x (htk pac./htk norma)
Normální odpověď > 3%
PATOFYZIOLOGICKÁ KLASIFIKACE
1. Anemie z poruchy tvorby erytrocytů
2. Anemie ze zvýšené ztráty erytrocytů
3. Akutní posthemorhagická anemie
ANEMIE Z PORUCHY TVORBY ERYTROCYTŮ
1. Porucha proliferace a diferenciace
Čistá aplazie ery AA KDA MDS
2. Porucha syntézy hemu
Z nedostatku Fe Sideroblast.anémie
3. Porucha syntézy DNA: megaloblastové
4. Porucha syntézy globinu
Talasémie Struktur.varianty Hb
ANEMIE ZE ZVÝŠENÉ ZTRÁTY ERY
Korpuskulární HA
Membr.def.PNH Nestab.Hb Enzym.def.
Extrakorpuskulární HA
Imunitní Neimunitní
NEJČASTĚJŠÍ MOŽNÉ PŘÍČINY
ANÉMIE
Základní patogenetický
mechanismus
Nejčastější možné příčiny
Porucha tvorby erytrocytů • nedostatek základních stavebních či regulačních
látek tvorby erytrocytů: železo, vit.B 12, kyselina
listová, vit. B6, EPO, hormony štítné žlázy,
androgeny, bílkoviny…
• získané postižení KD: dřeňový útlum,
melodysplázie, potižení dřeně nádorem
• vrozené poruchy včetně thalasémie
Nadměrná ztráta erytrocytů (hemolýza) • vrozené: hereditární sférocytóza, deficit
pyruvátkinázy, glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy,
hemoglobinopatie
• získané: paroxysmální noční hemoglobinurie,
autoimunní hemolytická anémie
Akutní ztráta krve • problém primárně oběhový
PREVALENCE RŮZNÝCH TYPŮ
ANEMIE U DOSPĚLÝCH
1. Sideropenická anemie 25 %
2. Anemie chronických chorob 25 %
3. Akutní posthemoragická anemie 25 %
4. Megaloblastické anemie 10 %
5. Hemolytické anemie < 10%
6. Selhání kostní dřeně < 10%
MIKROCYTÁRNÍ ANEMIE
Sideropenická anemie
Thalasémie
Anemie chronických chorob
Sideroblastická anemie (např. hereditární, otrava olovem)
SIDEROPENICKÁ ANÉMIE
• nejčastější anémie na světě
• nedostatek železa u 1/3 obyvatel planety (WHO)
• v mnohých zemích Afriky a jižní Asie více než 50% obyvatelstva
ROZLOŽENÍ FE V LIDSKÉM ORGANISMU
CELKOVÝ OBSAH 4G
Fe v HGB
65 %
zásobní Fe
25 %
enzymy
10 %
transportní Fe
0.1 %
ROZLOŽENÍ FE V TĚLE 70 KG MUŽE
protein lokalizace obsah Fe (mg)
hemoglobin erytrocyty 3000
myoglobin svaly 400
cytochromy všechny tkáně 50
transferin plazma a
extravaskulární
tekutina
5
feritin a
hemosiderin
játra, slezina a
kostní dřeň
100- 1000
HOMEOSTÁZA FE
(Beaumont C. et al. Iron homeostasis. 2009)
NEDOSTATEK ŽELEZA
3 stupně nedostatku Fe:
prelatentní sideropenie- postupné
snižování zásob Fe, není ovlivněna dodávka Fe
do erytroblastů KD
latentní sideropenie- zásoby Fe jsou
vyčerpány, snížena dodávka pro erytropoezu,
není anemie
manifestní sideropenie- rozvoj anemie z
nedostatku Fe
ROZLIŠENÍ STÁDIÍ DEFICITU FE
prelatentní latentní manifestní
Fe цmol / l norm. < 12 < 10
transferin norm. > 70 > 74
sat % norm. < 15 < 10
ferritin < 20 < 15 < 10
norma 20-200 цg / l
zásobní Fe v KD lehce středně výrazně
Fe v ery norm. lehce výrazně
MCV norm. 78-83 <78
MCH norm. 25-28 <25
MCHC norm. norm. <320
PŘÍČINY SIDEROPENICKÉ ANÉMIE
A. Nadměrné ztráty
GIT- hemeroidy, hiátová hernie, divertikly, gastroduodenální vředy, jícnové varixy, polypy, nádory,
gastritis, m. Crohn, ulcerozní colitis, léky (salicyláty, antikoagulancia, nesteroidní antirevmatika),
parazité, angiodysplazie
Gynekologické- menorrhagie, metrorrhagie
Vylučovací ústrojí- hematurie, hemoglobinurie
Hemodialýza
Iatrogenní příčiny- dárci krve, opakované odběry u hospitalizovaných
Sebepoškozování u psychicky narušených jedinců
B. Nedostatečný přívod
Nedostatek Fe v potravě
Porucha vstřebávání Fe- celiakie, resekce žaludku, zánětlivé procesy ve střevě nejrůznější
geneze , infekce střevními parazity, hojně fytátů v potravě
C. Zvýšená spotřeba
Těhotenství, laktace
Růst
Léčba erytropoetinem
KLINICKÉ PŘÍZNAKY
SIDEROPENICKÉ ANÉMIE
Nespecifické a obecné příznaky
anémie
Únavnost, slabost, dušnost při námaze, palpitace,
bledost, poruchy koncentrace, snížená tolerance
zátěže
Neuromuskulární systém Zvýšená tvorba laktátu při zátěži, svalová slabost,
neurastenie, neuralgie, snížená citlivost, parestezie,
poruchy kognitivně- behaviorálních funkcí
Epitel Fragilita nehtů, ztenčení nehtů až koilonychie (pozdní
změny), atrofie linguálních papil, glositida, angulární
stomatitida, dysfagie (řasy či striktury jícnuPlummerův-
Winsonův syndrom či Kellyho- Patersonův
syndrom)
Imunitní systém Defekty specifické celulární imunity, defektní
fagocytární funkce
Pica Pagofagie (led), geofagie (hlína), amylofagie (prádelní
škrob)
Skeletální systém U plodů a dětí při výrazné sideropenii poruchy růstu
Jiné Snížená citlivost na chlad
Mírná splenomegalie
KLINICKÉ PŘÍZNAKY
SIDEROPENICKÉ ANÉMIE -
OBRAZEM
LABORATORNÍ ZNÁMKY
SIDEROPENICKÉ ANEMIE
• mikrocytární hypochromní anémie
• anizocytóza, poikilocytóza, anulocyty
• počet retikulocytů normální / mírně zvýšený
• v kostní dřeni snížený počet siderofágů i sideroblastů
• zvýšená hladina solubilních receptorů transferinu (neovlivněna
reakcí akutní fáze)
• počet trombocytů bývá zvýšen (cca 400x109/l)
PERIFERNÍ KREV - NORMÁLNÍ
NÁLEZ X SIDEROPENICKÁ ANÉMIE
SOLUBILNÍ
TRANSFERINOVÉ
RECEPTORY
• hladina solubilních transferinových receptorů je přímo
úměrná expresi transferinových receptorů na
prekurzorech erytrocytární řady
• při nedostatku Fe indukce syntézy těchto receptorů
• nejsou ovlivněny zánětlivou reakcí
• zvýšená hladina u sideropenické anémie i anémie
chronických onemocnění
• feritinový index (FI)=sTfR/log ferritin (zvýšení u
sideropenické anémie, snížení u ACD)
FERRITIN A DIAGNÓZA DEFICITU FE
• Koncentrace ferritinu v séru je nejvýznamnější hodnotou pro
diagnózu deficitu Fe
• Ferritin je však také protein akutní fáze!
nemusí být snížený u chronického zánětu
ferritin > 100 ug/l činí deficit Fe nepravděpodobným
• Diagnóza deficitu Fe při zánětu nebo nádoru
snížená saturace transferinu
vyšetření kostní dřeně
terapeutický test: léčba Fe po dobu 3 týdnů
HODNOCENÍ NEHEMOVÉHO FE
V KOSTNÍ DŘENI
siderocyty erytrocyty se zelenomodrými
granuly v cytoplazmě
sideroblasty erytroblasty (polychromní)
1-3 granula (norma 20-60%)
prstenčité četná zrnka vytvářejí kolem
sideroblasty jádra prstenec
siderofágy makrofágy
extracel. Fe přítomno, ojedinělé nebo nepřítomno
SIDEROCYTY
ZÁSOBNÍ FE (ACD)
PRSTENČITÉ SIDEROBLASTY
LÉČBA SIDEROPENICKÉ
ANÉMIE
• odstranění příčiny nedostatku železa
• podávání perorálních preparátů železa
- počáteční dávka 150-200 mg elementárního Fe denně
- v případě intolerance- snížení dávky na 100 mg/den
(nežádoucí účinky srovnatelné s placebem)
- léčba je dlouhodobá (3-6 měsíců po vymizení anémie)
- nejlépe podávání na lačný žaludek
- inhibice resorpce čajem, kávou, mlékem a cereáliemi
NORMOCYTÁRNÍ ANEMIE
anemie doprovázená hodnotami středního objemu erytrocytů (MCV)
v normálním rozmezí
- snížením produkce erytrocytů (anemie chronických chorob,
aplastická anemie)
- zvýšená destrukce nebo ztráta erytrocytů (hemolýza,
posthemoragická anemie)
- nekompenzované zvýšení plazmatického objemu (nadbytek
tekutin)
- kombinace stavů vedoucích k mikrocytární a makrocytární
anemii
NORMOCHROMNÍ NORMOCYTÁRNÍ ANEMIE
retikulocyty
zvýšené normální / snížené
hemolytická posthemoragická endokrinopatie
nefrogenní
jaterní chor.
sternální punkce
nízké
normální / vysoké
anemie
chron.chorob
časný
deficit Fe
Fe v krvi
PŘÍČINY NORMOCYTÁRNÍCH
ANEMIÍ
 anemie chronických chorob
 nutriční anemie (počínající sideropenická anemie)
 anemie při chronickém selhávání ledvin
 anemie při chronickém srdečním selhání
 hemolytické anemie
 primární porucha kostní dřeně
aplastická anemie, čistá aplazie červené krevní řady
myelodysplastický syndrom
paroxysmální noční hemoglobinurie
 sekundární porucha kostní dřeně
léky, toxiny, radiace, virové infekce
myelofibróza
infiltrace kostní dřeně (hematologická a jiná nádorová on.)
jaterní choroby
endokrinologická onemocnění
ANEMIE CHRONICKÝCH
CHOROB
ANEMIE CHRONICKÝCH CHOROB, ACD
(anaemia of chronic disease)
označení pro specifickou skupinu získaných anemií vyskytujících
se u řady chronických onemocnění (trvajících déle než 1-2 měsíce)
 nezahrnuje anemie z krevních ztrát, hemolýzy, infiltrace kostní
dřeně
 obvykle nejsou řazeny anemie provázející chronická jaterní,
ledvinná či endokrinní on. (multifaktoriální etiologie, ACD je jen
jednou z kauzálních příčin)
 nejčastější typ anemie u hospitalizovaných pacientů a
nemocných v pokročilém věku
 výskyt u více než 1/2 nemocných s ca, u zánětlivých stavů
incidence klesá
 mezioborový problém
 často zaměňována za sideropenickou anemii a nesprávně léčena
ETIOLOGIE ANEMIE CHRONICKÝCH
CHOROB
 chronické infekce (osteomyelitida, chronický zánět ledvin a
močových cest, infekce HIV, chronické kožní procesy- dekubity,
bércové vředy…)
 chronické neinfekční zánětlivé stavy (systémové onemocnění
pojiva, nespecifické střevní záněty, glomerulonefritidy,
revmatoidní artritis…)
 nádorová onemocnění (solidní nádory a hematologické
malignity)
 traumatické a pooperační stavy (poškození teplem, stavy po
transplantaci orgánů, chronické rejekce)
PATOGENEZE
ANEMIE
CHRONICKÝCH
CHOROB
 Zvýšená produkce zánětlivých cytokinů (TNF α, IL-1, IL-4, IL-6,
IL-10 a IFN γ)
 Zvýšená produkce hepcidinu v játrech (centrální regulační
protein pro metabolismus železa)
 relativní nedostatek železa pro erytropoezu
 suprese erytroidních progenitorů (BFU-E) i prekurzorů (CFU-E)
 redukce tvorby endogenního erytropoetinu, resp. vzniká jeho
relativní nedostatek
 vzniká parciálně inefektivní erytropoeza a erytrofagocytóza,
přežívání erytrocytů je obvykle zkráceno
HEPCIDIN
- KLÍČOVÁ ROLE PŘI ROZVOJI ACD
 klíčový dynamický regulátor homeostázy železa
 podílí se na procesu rychlé degradace ferroportinu
(transmebránový přenašeč Fe) v buňkách (makrofágy,
enterocyty, hepatocyty)
 produkován v játrech
- při zánětu a u nádorů (působením IL-6)
- při vysokém přívodu Fe
 negativní regulátor procesu absorpce Fe v enterocytech
a uvolňování Fe v monocyto-makrofágovém systému
 pokles hladiny Fe v krvi může být přitom mechanismem
přirozené imunity - antimikrobiální peptid
HEPCIDIN
- ROLE V METABOLISMU ŽELEZA
DMT-1-“divalent metal transporter 1“
TfR – transferinový receptor
( Ščudla, V. Anémie chronických chorob, Postgraduální medicína, 2007)
Převzato z Ščudla V. Postgraduální medicína
ÚČINEK HEPCIDINU NA PŘESUNY FE
V ORGANISMU
FeFe
Fe Fe
zás.
Fe
ery
krev
krev
Fe
ANEMIE CHRONICKÝCH CHOROB
 není výrazná anizocytóza (RDW v normě nebo lehce zvýšená)
 normální nebo snížené retikulocyty
 dřeň je normálně buněčná (nejsou-li metastázy), není zmnožení
erytropoezy
 Fe v makrofázích kostní dřeně je normální nebo i zvýšené (makrofágy
vyplněné železem)
DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA ACD
ACD IDA Kombinace ACD a
IDA
MCV (fl) N-↓ (>72) ↓/↓↓↓ ↓
RDW ↑- N ↑ ↑
S-Fe ↓ ↓↓/↓↓↓ ↓
S- ferritin (ug/l) N- ↑ ↓ (<20) < 30→ sideropenie
S- transferin ↓- N ↑ ↓
saturace transf.(%) N- ↓ ↓ ↓
sTfR (0,8- 3,1 mg/l) N ↑ (2,0-20,0) N- ↑
sTfR/log.ferritin (0,3-
2,5)
< 1,0 > 2,0 > 2,0
S- hepcidin ↑ ↓ ↓
KD- sideroblasty ↓ (< 20%) ↓ ↓
KD- siderofágy N- ↑ ↓- 0 ↓- 0
Fe-absorpční test (10-
20 mg p.o.)
negativní dobrá resorpce resorpce
ANEMIE PŘI CHRONICKÉM
SELHÁNÍ LEDVIN
 normocytární normochromní
anemie
 hypoproliferativní (snížené
retikulocyty)
 nutno zvažovat při poklesu
GF pod 30 ml/min
(Babitt JL, Herbert YL. Mechanismus of anemia in CKD. J Am Soc Nephrol 2012)
ANEMIE PŘI CHRONICKÉM
SRDEČNÍM SELHÁNÍMECHANISMUS
VZNIKU
Pereira CA et al. Anemia, Heart Failure and evidence-based clinical management.
Arg Bras Cardiol 2013.
MAKROCYTÁRNÍ ANEMIE
ROZDĚLENÍ MAKROCYTÁRNÍCH ANEMIÍ
MCV > 96 FL
Megaloblastické (tzv. megaloblastová přestavba)
- porucha syntézy DNA
• deficit vitamínu B12 / kyseliny listové
- 30-50% všech makrocytárních anemií
• vrozené poruchy syntézy DNA
• léky indukovaná
- methotrexat, cytosin-arabinosid, cyklofosfamid
• toxická porucha syntézy DNA (arsen)
Nemegaloblastické
- syntéza DNA není porušena
NEMEGALOBLASTOVÉ MAKROCYTÁRNÍ A.
• akcelerovaná erytropoeza
- hemolytické anemie
- posthemorrhagické anemie
• zvětšený povrch erytrocytů
- jaterní choroby, obstrukční ikterus
- splenektomie
• dysplastické anémie
• alkoholismus (makrocytoza i bez anemie)
• hypothyreoza
• CHOPN
• artefakt (hyperglykémie, vysoká leukocytoza)
SROVNÁNÍ NORMOBLASTOVÉ A
MEGALOBLASTOVÉ KRVETVORBY
NEMEGALOBLASTOVÁ MEGALOBLASTOVÁ
nukleo-cytoplazmatická asynchronie
MEGALOBLASTOVÉ ANÉMIEPŘÍČINY
I
Deficit vitaminu B 12 Dietní příčiny
- přísní vegetariáni/vegani
- špatný příjem u starších pacientů
Malabsorpce
- perniciozní anemie
- vrozený defekt vnitřního faktoru
- částečná nebo totální gastrektomie
- celiakální sprue (primární malabsorpce)
- selektivní malabsorpce B 12 s proteinurií
(Imerslundové - Gräsbeckův syndrom)
- syndrom stagnující kličky
- resekce ilea nebo Crohnova choroba
- infestace parazity (Diphylobothrium latum,
Giardia intestinalis, Strongyloides stercoralis)
- léky- metformin
- insuficience pankreatu
- Zollinger-Ellisonův syndrom (gastrinom)
MEGALOBLASTOVÉ ANÉMIE- PŘÍČINY II
Deficit kyseliny
listové
Dietní příčiny
- chudoba
- speciální diety
Zvýšené ztráty
- městnavé srdeční selhání
- hemodialýza
Léky
- barbituráty
- antikonvulziva
- sulfasalazin
Malabsorpce
- glutenová enteropatie
- vrozené defekty
Zvýšená spotřeba
- těhotenství, laktace
- hemolytická anemie
- nezralý plod
- nádory (karcinomy, lymfomy, myelom)
- zánětlivá onemocnění
- kožní onemocnění (těžká psoriáza nebo exfoliativní dermatitis)
Smíšené
- alkoholizmus
- jaterní poruchy
LÉKY ZPŮSOBUJÍCÍ
MEGALOBLASTOVOU ANEMII
Antimetabolity antifoláty Methotrexat
Pyrimethamin
Trimetoprim
Sulfasalazin
purinová analoga 6-merkaptopurin
6-thioguanin
Azathioprin
Acyklovir
pyrimidinová analoga 5-fluorouracil
5-fluorodeoxyuridine
Zidovudine
inhibitory ribonukleosid reduktázy Hydroxyurea
Cytosin arabinosid
Antikonvulziva Difenylhydantoin
Fenobarbital
Karbamazepin
Primidon
Jiné léky ovlivňující foláty Orální kontraceptiva
Cykloserin
Inhibitory protonové pumpy Omeprazol
Ostatní N₂0
Metformin
Kolchicin
Neomycin
Arzenik
(Upraveno dle Lichtman MA et al. The Megaloblastic Anemias. Williams Manual of Hematology, 2011)
PERNICIOZNÍ ANEMIE
anemie z nedostatku vitaminu B12 na autoimunitním podkladě, kdy
v důsledku přítomnosti autoprotilátek je narušena resorpce tohoto
vitaminu z GIT
 protilátky proti parietálním buňkám žaludeční sliznice
 protilátky proti vnitřnímu faktoru
 blokující protilátky (brání navázání komplexu B12+vnitřní
faktor)
 přítomnost atrofické gastritis s histaminorezistentní
achlorhydrií je diagnostickým nálezem
 Schillingův test- ústup
PERNICIOZNÍ ANEMIE
 těžká anemie doprovázená plíživým
rozvojem anemického syndromu
 časté je postižení nervového systému
(nekoreluje s tíží anemie)
 makrocytoza předchází anemii
- MCV 110-130 fl (až 160 fl)
- přítomnost makroovalocytů, hypersegmentované
neutrofily
- počet retikulocytů v normě
 leukopenie, neutropenie
 trombocytopenie
 hyperplastická kostní dřeň
- megaloblastická erytropoeza
PERNICIOZNÍ ANEMIE- DIAGNOSTICKÁ
KRITÉRIA
Koncentrace hemoglobinu < 130 g/l u mužů a < 120 g/l u žen
Hematologické známky deficitu vit. B 12 (makroovalocyty,
retikulocytopenie, hypersegmentované granulocyty, megaloblastová
kostní dřeň)
Laboratorní průkaz deficitu vitaminu B12
Průkaz atrofické gastritis
Pozitivní protilátky proti vnitřnímu faktoru a/nebo proti parietálním
buňkám žaludeční sliznice
Přítomnost klinických známek myelopatie, neuropatie nebo kognitivní
dysfunkce
PERNICIOZNÍ ANEMIE- DG. KRITÉRIA
Klinická/laboratorní kritéria senzitivita specifita
Neurologické symptomy 70% neurčena
Hematologické abnormality
neutrofilní hypersegmentace
70-80%
≥ 90% pro deficit B12
neurčena
Sérové hladiny vit. B12 < 200
ng/l (<148 pmol/l)
95% neurčena
Zvýšená hladina MMA nebo HC > 95% neurčena
Protilátky proti vnitřnímu faktoru 40-80% 100%
Protilátky proti parietál. bb.
žaludeční sliznice
55-80% 90% pro
atrofickou
gastritis
LÉČBA PERNICIOZNÍ ANEMIE
- celoživotní substituce vit. B12
- počáteční dávka 1000 ug i.m. denně nebo obden po dobu
týdne
- 1-2 měsíce podávání 1x týdně
- udržovací dávka 1x měsíčně až 1x každé 3 měsíce
- nejčasnější známka terapeutické odpovědi je zvýšení
počtu retikulocytů 7.-10. den
HEMOLYTICKÉ ANEMIE
KDY ZVAŽUJEME
HEMOLYTICKOU ANÉMII?
• rychlý vznik bledosti a anémie
• ikterus se zvýšenou koncentrací nepřímého bilirubinu
• anamnéza pigmentových (bilirubin) žlučových kamenů
• splenomegalie
• přítomnost cirkulujících sférocytů (např. AIHA, hereditární sférocytóza)
• jiné abnormality tvaru erytrocytů
• zvýšená hladina laktátdehydrogenázy
• snížená nebo nepřítomná hladina haptoglobinu
• pozitivita přímého antiglobulinového testu
• zvýšené procento nebo absolutní počet retikulocytů
anémie způsobené zkráceným přežíváním erytrocytů (kompenzační
schopnost dřeně dokáže nahradit zvýšený obrat až 10x)
KLASIFIKACE
HEMOLYTICKÝCH ANÉMIÍ
hereditární získané
membránové defekty
hereditární sférocytóza, hereditární eliptocytóza
imunitní
• autoimunitní
AIHA s tepelnými protilátkami
AIHA s chladovými protilátkami
poruchy metabolismu ery
deficit G6PD, pyruvátkinázy
• alloimunní
hemolytické potransfuzní reakce
hemolytická nemoc novorozenců
hemoglobinopatie (Hb S, HbC, nestabilní Hb) • polékové hemolytické anémie
fragmentační hemolytické anémie
infekce
malárie, clostridie
chemické a fyzikální příčiny
zvláště léky, průmyslové látky, popáleniny
sekundární
jaterní a renální onemocnění
paroxysmální noční hemoglobinurie
LABORATORNÍ ZNÁMKY
HEMOLÝZY
extravaskulární hemolýza intravaskulární hemolýza
počet retikulocytů zvýšený zvýšený
bilirubin nepřímý zvýšený zvýšený
haptoglobin může být snížený snížený či chybí
laktátdehydrogenáza zvýšená zvýšená
volný hemoglobin v plazmě normální výrazně zvýšený
bilirubin v moči nepřítomen nepřítomen
hemosiderin v moči nepřítomen pozitivní
hemoglobin v moči nepřítomen pozitivní v těžkých stavech
CHARAKTERISTIKA
HEMOLYTICKÉ ANÉMIE
Příznaky
anemický syndrom (bledost, únava,
námahová dušnost, palpitace) a
známky hemolýzy (ikterus, event.
tmavá moč)
Laboratorní nálezy
různý stupeň makrocytární anémie s
retikulocytózou, zvýšení LD, nepřímého
bili, snížení hladiny haptoglobinu.
intravaskulární hemolýza
Náhlý (akutní) vznik
Často těžká a symptomatická anémie
Bolesti dolní části zad
Horečka, zimnice
Hypotenze, šok
Tmavá nebo načervenalá moč s
hemoglobinurií, opožděně hemosiderinurie
(≥7 dní),
trombocytóza, leukocytóza
Možné akutní renální selhání
Opožděný ikterus
extravaskulární hemolýza
Progresivní (subakutní nebo chronický
a nenápadný průběh)
Mírná až středně těžká anémie
Splenomegalie
Anamneza cholecystolithiázy
Bércové vředy
Tmavá moč
Proměnlivá hodnota MCV, přítomnost
sférocytů
AIHA- LABORATORNÍ NÁLEZ
• Krevní obraz:
většinou makrocytární anemie s retikulocytózou
• Biochemie:
↑ nepřímý bilirubin, ↑ LD
↑ urobilinogen v moči
• Speciální vyšetření
přímý a nepřímý antiglobulinový test (Coombsův)
přímý antiglobulinový test nepřímý antiglobulinový test
AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÁ ANEMIE
(AIHA)
AIHA
s tepelnými
autoprotilátami
AIHA
s chladovými
autoprotilátkami
IgG
nejsou monoklonální
neváží komplement
převážně extravaskulární hemolýza
intravaskulární hemolýza při
vysokém titru
IgM
často monoklonální
váží komplement
převážně intravaskulární hemolýza
SEKUNDÁRNÍ AIHA S TEPELNÝMI
PROTILÁTKAMI - ZÁKLADNÍ ONEMOCNĚNÍ
• systémová zánětlivá onemocnění
- SLE, RA, sklerodermie, ulcerozní kolitida
• lymfoproliferativní maligní choroby
- CLL, lymfomy, MM, Waldenstrom
• choroby s poruchami imunity
- AIDS, kongenitální a získané hypogamaglobulinémie
• infekce
- EBV, HIV, HCV, vakcinace
MIKROANGIOPATICKÁ HEMOLYTICKÁ
ANEMIE, MAHA
PAT negativní hemolytická anemie
• Trombotická trombocytopenická purpura TTP,
m.Moschkowitz (1924)
• Hemolyticko-uremický syndrom, HUS
• Syndrom HELLP u těhotných žen
PATOFYZIOLOGIE TTP / HUS
• destičkové tromby v mikrocirkulaci
- vWF + trombocyty + malé množství fibrinu
- terminální arterioly a kapiláry
- subendoteliální hyalinní depozita
- normální hladiny koagulačních faktorů
- konzumpční trombocytopenie
• mechanická hemolýza, PAT negativní
- schistocyty v periferní krvi mají sníženou deformabilitu
FAKTOR VONWILLEBRAND (VWF) U
TTP
• multimerní protein, syntetizovaný a skladovaný v endoteliálních
buňkách
• poškozené endoteliální buňky uvolňují velké multimery vWF do
krve
- za normálních okolností jsou štěpené metaloproteázou ADAMTS13
• deficit metaloproteázy (u většiny pac. s TTP)
- familiární
- získaný
o inhibující protilátka
o uvolnění velkého množství multimerů vWF z poškozených
endoteliálních buněk
TTP / HUS
CHARAKTERISTIKA SYNDROMU
• mladý věk: průměr 42 roků (18-72)
• dříve zdraví jedinci
• akutní začátek choroby
• fulminantní průběh
• choroba může být smrtelná
většina úmrtí nastává do 48 hodin
• incidence stoupá
TTP / HUS
PŘÍZNAKOVÁ PENTÁDA
• MAHA
• trombocytopenie
• horečka
• akutní selhání ledvin
• neurologická symptomatologie
APLASTICKÁ ANEMIE
• selhání hematopoetických kmenových buněk
ve své schopnosti sebeobnovy a udržování
konstantního poolu kmenových buněk
• hypocelularita kostní dřeně
• periferní cytopenie
• imunitní mechanismy- inhibice T-lymfocyty
protilátkami nebo lymfokiny
APLASTICKÉ ANÉMIE
- DĚLENÍ
 podle vzniku
- vrozené (Fanconiho, Blackfanova-
Diamondova)
- získané: idiopatické
sekundární
 podle závažnosti
- chronická cytopenie
- těžká aplastická anémie
- velmi těžká aplastická anémie
TĚŽKÁ FORMA APLASTICKÉ ANEMIE
NÁLEZY V PERIFERNÍ KRVI
• granulocyty < 0,5 x 109/l
• retikulocyty < 1 %
< 40 x 109/l
• trombocyty < 20 x 109/l
TROMBOCYTOPENIE
TROMBOCYTOPENIE
PATOFYZIOLOGICKÁ KLASIFIKACE
• Arteficiální (pseudotrombocytopenie, in vivo)
- shlukování po antikoagulační látce (EDTA)
• Akcelerovaná destrukce destiček (nejčastější)
- imunitní
- neimunitní (TTP)
• Porucha tvorby destiček
• Abnormální distribuce trc v těle (pooling)
- onemocnění sleziny
- naředění masivními transfúzemi
TROMBOCYTOPENIE
- definován poklesem počtu trombocytů pod 150 G/l
- v praxi často hranice 100G/l
- nutné vyloučit pseudotrombocytopenii (2% pacientů)
- v případě pravé trombocytopenie došetřit vždy dif. mikr.
Klasifikace trombocytopenie
Snížená
produkce
Zvýšená
destrukce
Sekvestrace
Aplastická anemie
MDS
Leukémie
Lymfomy
Poléková (DITP)
Imunitní (ITP)
DIC
TTP
HIT
Poléková (DITP)
ITP
Portální hypertenze se
splenomegalií
Cirhoza jater s kongestivní
splenomegalií
Gaucherova choroba
Myelofibróza
Virové infekce doprovázené
splenomegalií
GRADING
TROMBOCYTOPENIE
(PODLE NATIONAL CANCER INSTITUTE)
trombo 75-150 G/l….. grade 1, mírná trombocytopenie
trombo 50-75 G/l……..grade 2, středně těžká trombocytopenie
trombo 25-50 G/l…….. grade 3, těžká trombocytopenie
trombo pod 25 G/l .. grade 4, život ohrožující trombocytopenie
TROMBOCYTOPENIE- DIF. DG.
KO
Izolovaná
trombocytopenie
pancytopenie
získaná vrozená získaná vrozená
ITP
poléková
HIT
HIV, HCV
Aplastická
anemie
LeukémieWiskottAldrich
sy
TAR
Bernard-
Soulier
Vvelokardio
faciální sy
Gray
platelet sy
Solidní
tumory
Deficit B12
a folátu
Infekce
Fanconiho
anemie
Dyskeratosis
congenita
Kongenitální
amegakaryocytární
trombocytopenie
MayHegglin
an.
DIAGNÓZA
IMUNITNÍ TROMBOCYTOPENIE
JE DG.PER EXCLUSIONEM
• periferní trombocytopenie
• normální počet megakaryocytů v kostní dřeni
• nepřítomnost splenomegalie
- mírné zvětšení sleziny je možné
IMUNITNÍ TROMBOCYTOPENIE
Idiopatická, ITP
Sekundární
• polékové
- heparin
- chinidin, chinin, rifampicin, acetaminofen trimethoprim-sulfametoxazol,
hydrochlorothiazid
• lymfoproliferace
• lupus erythematodes
• infekce
Aloimunitní
• novorozenecká
• potransfuzní reakce
HEMORRHAGICKÉ PROJEVY U ITP
• kožní krvácivé projevy
• slizniční krvácení
- gingivální
- epistaxe
- hematurie
- menorrhagie
- gastrointestinální krvácení
• krvácení do CNS
- u 1% pac. s těžkou trombocytopenií (<20x109/l)
• krvácení po traumatu jako první symptom
- extrakce zubu, tonsilektomie, řezné rány
LABORATORNÍ OBRAZ ITP
• často trombo různých velikostí a vzhledu
• abnormálně velké destičky 3-4 mm
- zvýšená hodnota MPV
- inverzní korelace MPV s počtem destiček
- kontrastuje s nízkým MPV u hypersplenismu
• abnorm. malé trombocyty a fragmenty trombo
• anizocytóza destiček
- zvýšená hodnota PDW
- obraz akcelerované produkce trombocytů
• antitrombocytární protilátky nejsou specifické pro ITP
- často zvýšené u neimunitních trombocytopenií i u normálních jedinců
- normální destičky obsahují Ig v a-granulích
o uvolňují se při aktivaci destiček
MEAN PLATELET VOLUME, MPV
NORMÁLNÍ ROZMEZÍ 8-11 FL
Vysoká hodnota
Idiopatická
trombocytopenická
purpura
Nízká hodnota
Hypersplenismus
MPN
Trombocytopenie
po chemoterapii
Septická
trombocytopenie
KOSTNÍ DŘEŇ U ITP
• necharakteristické změny, limitované na megakaryopoezu
- obraz podobný jako u jiných typů akcelerované destrukce trombocytů
- vyšetření kostní dřeně není u ITP nezbytné (pod 60 let věku)
- může být přínosem k vyloučení jiných chorob
• megakaryocyty
- velkého rozměru, gigantické megakaryocyty
- zvýšený počet
- jedno jádro, málo cytoplazmy, málo granul
• akcelerovaná produkce trc, mnoho mladých forem
AKUTNÍ IMUNITNÍ
TROMBOCYTOPENIE
• náhlý začátek
• u 84% předchází během 3 týdnů infekce
- dětské virové infekce, respirační infekce
- varicella zoster, EBV
- také po vakcinaci
• u dětí i když je trombocytopenie těžká, krvácivé projevy jsou
obvykle mírné
- spontánní remise u 90% dětí
- trvání nemoci u dětí 4-6 týdnů
CHRONICKÁ ITP
• déletrvající mírné krvácivé projevy
•
• fluktuující průběh
• epizody krvácení trvají dny až týdny
- průběh může být cyklický
- spontánní remise bývají nekompletní
- průběh někdy překvapivě benigní
IMUNITNÍ TROMBOCYTOPENIE
- diagnóza per exclusionem
- průkaz antitrombocytárních protilátky je nespecifický
- léčbu zvážit při poklesu počtu trombocytů pod 30G/l
- léčba 1. linie- kortikosteroidy (prednison 1 mg/kg,
dexamethazon 40 mg)
- imunoglobuliny 0,4 mg/kg/den 5 dní nebo 1g/kg 1-2 dny
- léčba 2. linie- splenektomie, imunosupresiva, rituximab
375 mg/m2 1x týdně po dobu 4 týdnů
- použití agonistů trombopoetinového receptoru (chronická
ITP relabující nebo refrakterní)
POTRANSFUZNÍ PURPURA, PTP
• vznik těžké trombocytopenie a slizničního krvácení cca týden po
transfúzi EM
- patofyziologie nejasná
• imunokomplexy
• vazba solubilních Ag na trombo příjemce
• autoprotilátky indukované expozicí cizích trombo
• potenciálně fatální reakce
• výskyt vzácný, nejčastěji
- multipary
- dříve transfundovaní pacienti
DIAGNÓZA PTP JE KLINICKÁ
• nutno uvažovat po transfúzi jakéhokoliv transfúzního přípravku,
pokud za 3-14 dnů dojde k trombocytopenii
- výjimečně i po plazmě
• u většiny spontánní ústup za 1-3 týdny
• léčba
- IVIG
- plazmaferéza
- kortikoidy
DIFFERENCIÁLNÍ DG. ITP
Nemoci, jejich iniciální obraz se může podobat ITP
• akutní leukémie
• myelodysplastický syndrom
• aplastická anemie
• trombotické mikroangiopatie, TTP/HUS
• disseminovaná intravaskulární
koagulopatie, DIC
• arteficiální trombocytopenie
HIT- 4T SKÓRE (KLINICKÁ KRITÉRIA)
Kategorie 2 body 1 bod 0 bodů
1.trombocytopenie pokles trombocytů >
50% , hranice ≥ 20G/l
pokles trombocytů 30-
50% nebo dolní
hranice 10-19G/l
pokles trombocytů <
30% nebo min. < 10G/l
2. doba poklesu
trombocytů
jasný vznik mezi 5.-10.
dnem nebo pokles
trombocytů ≤ 1 den
(předchozí aplikace
heparinu během 30
dní)
pokles 5.-10. den, ale
nejasný (např.
chybějící výsledky)
nebo vznik po 10. dni
nebo pokles ≤ 1 den
(předchozí aplikace
heparinu před 30-100
dny)
pokles trombocytů < 4
dny bez nedávné
expozice heparinu
3. trombóza nebo jiné
následky
nová (potvrzená)
trombóza nebo kožní
nekróza v místě
injekce heparinu nebo
akutní systémová
reakce po i.v. bolusu
heparinem
progresivní nebo
rekurentní trombóza
nebo nenekrotizující
kožní léze
(erytematozní) nebo
jen susp. tromboza
(nepotvrzená)
žádná
4. jiné příčiny
trombocytopenie
nejsou zjevné možné jednoznačné
0-3 nízká pravděpodobnost, 4-5 středně velká, 6-8 vysoká
HIT- LABORATORNÍ
DIAGNÓZA
kategorie Imunologické testy Funkční testy
principy detekují cirkulující
protilátky proti
PF4/heparin
detekují protilátky,
které aktivují bb. v
závislosti na heparinu
příklady ELISA serotonin release
assay
HIPA (heparin- induced
platalet activation
assay)
výhody vysoká senzitivita,
jednoduché provedení,
široce dostupné
vysoká senzitivita a
specifita
nevýhody limitovaná specifita technicky obtížné a
limitovaná dostupnost
DOPORUČENÝ POČET TROMBOCYTŮ U
TROMBOCYTOPENICKÝCH PAC. (BCSH)
• stomatologické ošetření ≥ 10G/l
• extrakce zubů ≥ 30 G/l
• malá chirurgie ≥ 50 G/l
• velká chirurgie ≥ 80 G/l
• lumbální punkce, epidurální anestezie, gastroskopie,
biopsie, zavedení katetrů, jaterní biopsie ≥ 50G/l
• operace CNS, některé oční operace ≥ 100 G/l
• SC > 50G/l
• SC+ epidurální anestezie ≥ 80G/l
• vaginální porod 30-50 G/l