Léčba bolesti u onkologických pacientů Zdeněk Adam Interní hematoonkologická klinika FN Brno Jak častá je bolest u pacientů s maligní chorobou ? •v počátečním stadiu maligní nemoci - 30 % •v pokročilém stadiu maligní nemoci - 70 % •v terminálním stadiu maligní nemoci - 90 % •Rozměry chronické bolesti Chronická bolest Ruší spánek, a tím vysiluje Snižuje schopnost se soustředit a tedy komunikovat, přispívá tedy k izolaci pacienta Neustále připomíná přítomnost nemoci – degresívní vliv Bolest aktivuje stresovou reakci, Způsobuje tachykardii, zvyšuje tlak zatěžuje oběh Chronická bolest přispívá ke ztrátě chuti, omezená hybnost urychluje atrofii svalů • Schéma postupu při bolesti Bolest – analýza příčiny Kauzální léčba: •Operace •Radioterapie externí • Radioterapie nitrožilní: Samarium, Stroncium •Hormonoterapie •Bisfosfonáty. Symptomatická léčba Nociceptivní bolest Neuropatická bolest Zahájit centrálně působícími analgetiky + antikonvulsivy Zahájit neopioidními analgetiky Kombinovaná analgetické léčba při neúspěchu předchozí monoterapie a stupňování analgetické síly Speciální intervenční metody léčby bolesti prováděné specialisty v centrech bolesti Neuropatická bolest •– vzniká přímým drážděním periferních nebo centrálních nervových drah •Neuropatická bolest může být periferní či centrální. Dle trvání se dělí na základní dva typy: •chronická •neuralgiformní •V postižené části jsou zřetelné trofické změny či otoky, hypestezie Příklady neuropatické bolesti •Brachiální plexopatie u nádoru prsu •Lumbosakrální plexopatie u nádoru konečníku a čípku •Postižení hlavových nervů u nádorů v ORL oblasti • Nociceptivní bolest •Vzniká podrážděním receptorů pro bolest, dle místa původu se dělí na: •Viscerální: tupé, špatně lokalizované, trvalé, nebo kolikovité, provázené vegetativními příznaky (pocení, nevolnost , zvracení), příkladem jsou bolesti při střevní obstrukci či jaterních metastázách • •Somatické – bolesti skeletu, svalů 1. obecné pravidlo pro léčbu bolesti •Hledání příčiny a zkoumání její eliminace či zmírnění dostupnou léčbou (operace, ortopedické zákroky, radioterapie, protinádorová léčba). Probrání možností s pacientem • léčba analgetiky je indikována tam, kde nelze zasáhnout kauzálně, či kde léčebné zákroky mají nedostatečnou účinnost. • •Předpoklad: znalost možností chirurgického ortopedického, radioterapeutického a medikamentózního neanalgetického ovlivnění • 2. obecné pravidlo pro léčbu bolesti •Domluva s pacientem na způsobu léčby bolesti – na míře utlumení bolestí, a tedy i na míře utlumení psychiky a s tím spojené zvýšené spavosti • •Na přání pacienta lze podávat i takové dávky analgetik a ataraktik, které pacienta uvedou do somnolentního stavu – analgosedace terminálních stavů • 3. obecné pravidlo pro léčbu bolesti •Rozhodnutí o volbě léku dle typu bolesti (somatická, viscerální, neuropatická) •Sestavení písemného plánu léčby s následujícími informacemi pro pacienta: 1.Název léku – dávka a interval podávání, očekávané nežádoucí účinky. 2.Název pomocného léku i s jeho zdůvodněním 3.Doporučení pro případ zhoršení bolesti při podané léčbě - řešení průlomové bolesti skull_RTG Lék na průlomovou bolest Přehled farmakologie analgetik •A. Blokátory cyklooxigenázy (COX) 1.nekyselé blokátory COX- analgetika antipyretika (paralen, metamizol) 2.kyselé nespecifické blokátory COX (klasická analgetika antiflogistika) 3.preferenční inhibitory COX-2 (meloxicam, nemesulid) 4.specifické inhibitory COX-2 –koxiby tato skupina pro nežádoucí kardiovaskulární účinky téměř kompletně stažena. 5. Přehled farmakologie analgetik •Centrálně působící (opioidní) analgetika •Slabší – není nutno psát je na opiátová recept – tramadol, pentazocin, dihydrocodein •Silná – na opiátové recepty •Pro chronickou bolest vhodná: morfin, fentalnyl, buprenofin, oxykodon, hydromorfon •Pro chronickou bolest nevhodná: dolsin, •Ne zcela jednoznačně zařazen dipidolor. Kyselé blokátory COX (ibuprofen, diklofenac) •silná vazba na bílkoviny, •v kyselém zánětlivém prostředí zvýšená permeabilita pro plazmatické bílkoviny s navázanými antiflogistiky •disociace z vazby na bílkoviny a intracelulární kumulace •blokáda indukované COX-2, snížení PGE-2 a PCI-2, které sensibilizují nociceptivní receptory na mediátory bolesti (bradykinin, histamin, serotonin). •= snížení vjemu bolesti v místě jejího vzniku • •Další etáže již méně těmito léky ovlivněné jsou: •spinální COX-2 v zadních rozích míšních, podílející se na přenosu bolesti, •nadřazené centrální struktury s COX-2, podílející se na vnímání bolesti Nekyselé blokátory COX (paralen, amifenazon, propyfenazon, metamizol) •Malá vazba na bílkoviny, není kumulace v zánětlivé tkáni a nepůsobí antiflogistiky • •Dostatečný průnik do CNS a blokáda COX-2 v nervové tkáni • •Léky se nekoncentrují v místě zánětu – nemají lokální působení, zato se málo váží na bílkoviny a dobře pronikají do CNS, kde působí analgetiky a antipyreticky, nemají však antiflogistický účinek Nežádoucí účinky kyselých COX-2 inhibitorů 1.Gastrointestinální potíže, mikrokrvácení 2.Snížení funkce ledvin 3.Kožní přecitlivělost, alergické reakce, astmatické potíže vlivem převahy leukotrienů 4.Inhibice agregace trombocytů 5.Reyův syndrom 6.Zvýšení hladiny kyseliny močové 7. •Analgetický účinek má svůj strop, maximální analgetická dávka bývá o něco nižší než maximální antiflogistická dávka Nežádoucí účinky nekyselých COX-2 inhibitorů •Paracetamol (Paralen)– dávky nad 4 g/den hepatotoxické •Metamizol – (Algifen, Novalgin) riziko agranulocytózy (1 případ v kolektivu miliónu léčených) •Propyfenazon (Saridon, Spasmoveralgin Neo, Valetol) – riziko agranulocytózy dále sníženo • •Podobně jako analgetika antiflogistika, mají stropový analgetický efekt Somatická bolest trvá i přes kauzální léčbu •Začínáme nesteroidními antiflogistiky •Ibuprofen – denní analg. dávka 1,2-1,6 g •Diclofenac duo 75 mg (denní dávka 150 mg) • •Nevýhody: nežádoucí vliv na funkci ledvin při „myelomové ledvině“ – nutno sledovat kreatinin • ulcerogenní potenciál, obzvláště při současných glukokortikoidech • •Výhody: nejlepší poměr žádoucích a nežádoucích účinků ze všech analgetik antiflogistik při nízké ceně 50 51 Alternativa klasických antiflogistik - centrálně působící antipyretická analgetika •Parecetamol (pro dosi 0,5-1,0 g, pro die 4g) • Paralen, Panadol rapide, vhodná kombinace s kodeinem (Korylan), nebo s guaifenesinem (Ataralginu) •Aminophefazon (Eunalgit, Dinyl) •Propyfenazon (Saridon, Spasmoveralgin NEO, Valetol) – menší riziko agranulocytózy než u metamizolu •Metamizol (Algifen, Novalgin a 500 mg, pro dosi 0,5-1,0 g/l, pro die 4 g/den) •Výhody: nezpůsobují spavost, nevolnosti, žaludeční vředy, zhoršení funkce ledvin a zhoršení agregace trombocytů, obvykle nestačí samotné – kombinace s tramadolem či dihydrocodeinem 53 55 Léky preferenčně inhibující COX-2 •Meloxikam – Movalis Recoxa •Nimesulid – Aulin (hepatotoxicita při dlouhodobém podávání) • •Alternativa analgetické indikace klasických analgetik antiflogistik Nimesulid – preparáty Aulin, Nimed, Nimesil, •Dospělí: 100 mg 2x denně po jídle. • •Porucha renálních funkcí: u pacientů s mírným až středně těžkým postižením renálních funkcí (clearance kreatininu 30-80 ml/min) nejsou, vzhledem k farmakokinetice, nutné žádné úpravy dávkování, avšak v případě těžké poruchy renálních funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min) je AULIN kontraindikován (viz body 4.3 Meloxikam – Movalis, Recoxa •7,5 mg/den (1/2 tablety 15 mg). V případě potřeby, pokud nedochází ke zlepšení, může být dávka zvýšena na 15 mg (1 tableta 15 mg) denně. Opioidní analgetika – obecné vlastnosti •působí na některé ze tří základních opioidních receptorů •analgetický účinek má stejný mechanismus, byť různou intenzitu, dle síly vazby na jednotlivé opioidní receptory • •Nežádoucí účinky jsou podobné, různé intenzívně vyjádřené, • intenzita nežádoucích účinků koreluje s intenzitou žádoucích účinků • Opioidní analgetika – nežádoucí účinky •Hlavní, na něž nutno pacienta upozornit: •Akutní, postupně spontánně ustupující: •ospalost, obluzenost, otupení mysli •nevolnost a zvracení •retence moče •Trvalé •spastická zácpa, zpomalená evakuace žaludku • Opioidní analgetika – nežádoucí účinky •Další časté nežádoucí účinky: •halucinace a zmatenost •útlum dechového centra, •antitusický účinek – žádoucí při jinak neřešitelné dušnosti •pokles krevního tlaku a teploty, •kožní reakce z uvolnění histaminu •bradykardie, mióza, porucha odtoku žluče, spasmus Oddiho svěrače •svalová rigidita, případně křeče, •tolerance – vynucuje si postupné zvyšování dávek •fyzická a psychická závislost Opioidní analgetika –žádoucí účinky •kombinovaná spinální a supraspinální analgezie •anxiolytický účinek •euforie •sedativní a hypnotický účinek Opioidní analgetika - abstinenční příznaky •Opioidy jsou nutné pro normální funkci těla – vysazení působí psychické a fyzické abstinenční příznaky Fyzické projevy Psychické projevy pocit přítomnosti bolesti svalů, kostí břicha, třesavka, horečka, hyperventilace, vodnatý výtok z nosu, nevolnost, tachykardie. Trvají 10 dnů, vegetativní labilita až 6 měsíců úzkost, neklid, podrážděnost, nepřátelské chování. Ne vždy musí vznikout psychická závislost – touha po další dávce - craving Slabá opioidní analgetika •Tramadol (3-4 x 50 mg a postupné zvyšování do dávky 400 až 600 mg) •Tramadol retard 100 a 200 mg •Výhoda: většinou dobře tolerován, není návyk, nejvíce používaný slabý opioid •Nevýhoda: útlum CNS, spavost, u starších lidí často při malých dávkách, takže v něm není možno pokračovat nebo jej zvyšovat •Při renální insuficienci není nutno redukovat dávku • •Novinka- kombinace tramadolu 35 mg s 350 mg paracetamolu preparát Zaldiar a jiné. Výhoda kombinovaných praparátů tramadolu a paracetamolu • – není nauzea 60 62 63 Slabá opioidní analgetika •Pentazocin (Fortral) 25-100 mg 3-4x denně, denní dávka do 600 mg denně, parenterálně 30-60 mg i.m. nebo s.c. 1-3x denně • •Kodein – jen v kombinacích •Dihydrocodein - DHC continus, podává se 2 denně 60-120 mg p.o. • •DHC continus je alternativa tramadolu, indivudálně testujeme, někdo preferuje tramadol, jiný DHC continus • •Všechny opioidiní léky je výhodné kombinovat s analgetiky typu COX inhibitorů 59 84 opioidní analgetika •Buprenorfin •Transtec – transdermální forma, lze stříhat •Dávkování: náplasti uvolňující 35, 52 a 70 mikrogramů/ hodinu, při předchozí dávce tramadolu nad 400 mg či morfinu nad 90 mg/den začínáme střední dávkou, jinak začínáme nejslabší náplastí či její polovinou. •Výhoda: lék je plně metabolizován, není nutná úprava dávky při renální insuficienci, malá obstipace, náplast se vyměňuje po 3 dnech •Nástup analgezie pozvolný, 12-24 od prvního nalepení musí pokračovat předchozí analgetická léčba • •Nevýhoda – obecné opioidní účinky, pro něž začínáme ½ až ¼ nejslabší náplasti • 74 Přechod – slabá-silná opioidní analgetika •Tilidin – preparát Valoron •kapky, kapsle •dávka p.o. pro dosi 50 – 100 mg, pro die 400 mg •V léčbě chronické bolesti nemá žádnou výhodnou před morfinem. 82 Silné opioidy - morfin •Immediately release formy: Sevredol a 10 mg nebo magistraliter p.o. formy (4-6 hodin), dávka pro první den 40-80 mg •Slow release formy, •např. MST continus a jiná generika (12 hodin) 10-60 mg •parenterálně: kontinuální i.v. nebo s.c. infuze, nebo s.c. inj., nevhodný pro i.m. nebo i.v. bolus injekce •Cíl: dosáhnout stabilní hladinu kontinuální formou a doplnit pro průlomovou bolest lékem s rychlým nástupem účinku Zásady léčby morfinem 1.Upozornit pacienta na přechodné akutní nežádoucí účinky a chronickou zácpu, případně problém s odvyknutím 2.Individuálně vytitrovat dávku krátkodobě účinným morfinem (Sevredolem a 10 mg po 4 hod.) 3.posléze přejít na depotní formy 4.pro průlomovou bolest ponechat Sevredol 5.profylaxe zácpy (lactulosa) 6.na vznikající toleranci reagovat úpravou dávky, zvyšujeme o 30 %/den 7.p.o. a rektální dávky jsou stejně účinné •Horním limitem dávky jsou nežádoucí účinky (spavost, zácpa) nikoliv číselná hodnota Zásady léčby morfinem •Parenterálně: •volit způsob podání, který se nejvíce blíží ideální kontinuálně stabilní plazmatické koncentraci •i.v. či s.c. kontinuální infuze (40-80mg / prvních 24 hod u 70 kg pacienta) • s.c aplikace •nevhodná je i.m. aplikace, i.v. bolus injekce •počáteční dávky pro dosi při s.c., i.m. podání 10 mg •pro bolus i.v. 5 mg 67 68 69 72 Problémy léčby morfinem •První den pocit opilosti, nevolnosti, zvracení - zvážit antiemetika jako prevenci odmítnutí léčby • •Aktivní formy morfinu jsou vylučovány ledvinami, při náhlém zhoršení funkce ledvin překvapivá kumulace – s následkem somnolence. Vzhledem k myelomové nefropatii (dehydratace, antiflogistika) není tato komplikace výjimečná • •U starších lidí s pokročilou AS zhoršuje funkci CNS – zmatenost, spavost a to i při nedostatečné analgezii • •Problém s fyzickou závislostí při vysazování Další silné opioidy •Fentanyl - účinek i.v. injekce 2 hodiny, pro léčbu chronické bolesti jedině formou kontinuálních infuzí. Fentanyl injekce jsou dominantně pro akutní bolest •Durogesic – transdermální fentanyl – menší obstipace a psychický útlum než při p.o. ekvianalgetých dávkách morfinu •Fentanyl se nekumuluje při selhání ledvin •Emetické působení je minimální •pro průlomovou bolest Sevredol, v zahraničí mají lékovou formu vstřebávanou bukální sliznicí •náplasti (25, 50, 75 nebo 100 mikrogramů/hod) se mění se po 3 dnech 71 65 Další silné opioidy •oxykodon – Oxycontin •Biologická dostupnost až 87%, •Ekvianalgetické dávky Oxycontin : Morfin 1 : 2 •K dispozici je retardovaná forma 10, 20, 40 a 80 mg pro podávání po 12 h. •Při renální insuficienci či selhání jater nutno redukovat 70 Novinka oxycodon + naloxon •Oxykodon je opiátový agonista s afinitou k opiátovým receptorům (kappa, mí a delta) v mozku, míše a periferních orgánech (střevo). •. Naloxon je antagonista opioidů na všech opioidních receptorech. Vzhledem k výraznému first-pass metabolismu (biologická dostupnost po perorálním podání <3%) je systémový účinek naloxonu nepravděpodobný; po perorálním podání působí jako lokální konkurenční antagonista oxykodonu na opioidních receptorech ve střevě a snižuje tak poruchy střevní motility, typické při léčbě opioidy. Preparát TARGIN. Další silné opioidy •Hydromorfon - Palladone 4 mg p.o. odpovídají 30 mg morfinu p.o. •Výhody: při renální insuficienci se hydromorfon kumuluje podstatně méně než morfin •menší nežádoucí účinky než při léčbě morfinem při stejném analgetickém účinku •Hydromorfon – Palladone se nyní dostává na trh v ČR •Lékové formy: •sféroidní kapsle s pomalým uvolňováním (2, 4, 8, 16 nebo 24 mg po 12 h) •kapsle s rychlým uvolňováním - působí 4 hodiny - vhodné pro průlomovou bolest. • Palladone krabicky Rychle působící formy fentanylu •Fentanyl musí obejít portální žílu •Tedy dostat se do systémových žil: •1) i.v. forma injekce – infuze – krátký poločas •2) linguety – vstřebávají se v dutině ústní preparát LUNALDIN •3) Nasální sprey preparát INSTANYL Palladone graf Palladone Podavani_v_jogurtu 66 Nevhodný pro chronickou bolest, kumulace toxických metabolitů 81 Používání dipidoloru pro chronickou bolest není běžné Neuropatická bolest •Bolest vzniká přimým drážděním nervového vlákna •V léčbě neuropatické bolesti se uplatňují následující léky ze skupiny antikonvulsiv •karbamazepim (Biston, Tegretol) •klonazepam (Rivotril) •fenytoin (Sodanton, Phenytoin) •kyselina valproová (Everiden, Convulex), •gabapentin (Neurontin) - první den 300 mg, druhý den 2x 300 mg, třetí den 3x 300 mg. V případě renální insuficience je nutno upravit dávku •Dle prvních zkušeností lepší účinek než klonazepam (Rivotril) a karbamazepin, které jsme u postherpetické neuralgie používali dříve. 56 57 57 Canabinoidy •V Německu a Rakousku registrované nejméně 2 preparáty obsahující Canabinoidy k předpisu •V ČR existují masti – používané při bolesti při pásovém oparu apod •A někteří pacienti si pochvalují koláčky z konopí (zlepšují chuť k jídlu a tlumí bolesti u paliativně léčených) – mají děti, které jim to obstarají. Viscerální bolest •Analgegika v kombinaci se •spasmolytiky •analogy somatostatinu (oktreotid –Sandostatin) snižují sekreci, a tím bolest, v případě porušené drenáže Doplňující léky pro léčbu bolesti •antidepresiva – zvyšují práh bolesti •benzodiazepiny a neuroleptika - levopromazim – (Tisercin, Milezin), heloperidol, thioridazin – sedace, antipsychotické anxiolytické působení, potencují účinek analgetik • Pomocné léky pro léčbu bolesti • • •antiemetika •projímadla Medikamentózní analtetická léčba nestačí, co dál? •Invazívní přístupy pro léčbu bolesti – velmi účinné postupy v rukou lékařů specializovaných na tyto výkony Jak se vyvíjela léčba bolesti v posledních 15 letech •Opioidy: do roku 1990 dostupná jen i.v. forma morfinu a Dolsinu, Fentanylu •Po roce 1990 •Tabletové formy morfiny s rychlých a následně retardovaným uvolňováním působící 12 hodin •Náplasťové formy fentanylu a buprenorfinu - •Kombinované preparáty tramadolu s paracetamolem •Nové opioidy v tabletové formě, oxycodon (Oxycontin) a hydromorfon (Palladone) •Linguety a nosní spray s fentanylem – okamžitý efekt •2013 kombinovaný preparát oxykodonu s naloxonem – TARGIN minimalizující obstipaci praparát TARGIN •