Přednáška z obecné patologie – regresivní a progresivní změny. REGRESIVNÍ ZMĚNY PROGRESIVNÍ ZMĚNY APOPTÓZA -> smrt buňky HYPERPLAZIE NEKRÓZA -> smrt buňky HYPERTROFIE GANGRÉNA -> smrt buňky REGENERACE REPARACE ATROFIE -> alterace vzhledu / funkce METAPLAZIE DYSTROFIE -> alterace vzhledu / funkce DYSPLAZIE NEOPLAZIE Regresivní změny Apoptóza •= programovaná smrt, aktivní proces (spotřeba energie ve formě ATP) •!! nevyvolává zánětlivou reakci!! •zachování buněčných membrán -> rozpad -> apoptotická tělíska • •fáze: – indukce apoptózy • (trauma; nedostatek GF; interakce CD8 + T-lymfocytů s cílovými bb.; vazba ligandu na receptor – např. Fas, TNF) • – aktivace efektorů apoptózy • (p53; mitochondriální regulátory – např. Bcl-2 X Bax; iniciátory kaspáz; granzym B) • – fáze degradace • Apoptóza ve fyziologických procesech •odumření „opotřebovaných buněk“ • •obnova buněk •epitel střevní sliznice •buňky krvetvorby v kostní dřeni •selekce buněk imunitního systému v zárodečných centrech lymfatických foliklů •zánik hormonálně řízených tkání – např. endometrium během menstruačního cyklu • Apoptóza v patologických procesech •ztráta působení růstových faktorů (aktivace intrinsické cesty) •zánik lymfocytů jejichž životaschopnost zabezpečují cytokiny a antigeny •hormonálně dependentní buňky (např. kastrace) • •poškození DNA (aktivace extrinzické cesty) •hypoxie, radiace, chemikálie, léky (vč. cytostatik) --à tzv. genotoxický stres • •Aktivace genu TP53 – protein p53 zablokuje při poškození DNA buněčný cyklus v G1 fázi a buňka může poškozenou DNA reparovat. V případě velkého poškození protein p53 zpustí apoptotický rozpad. Při mutaci genu TP53 buňka přežije, navazující mutace mohou vyvolat až transformaci do nádorové buňky • • onkol Molekulární základ nádoru Role TSG p53 Apoptóza v patologických procesech •patologická inhibice apoptózy • –nádory •(folikulární lymfom; hormonálně dependentní nádory např. některé tumory mammy, prostaty, ovarií; karcinomy s mutací genu p53) – –autoimunitní choroby •(SLE, glomerulonefritidy) – – infekce •(HSV, poxviry, TBC) • • Apoptóza v patologických procesech •patologická indukce apoptózy • –AIDS, virové hepatitidy – –neurodegenerativní ch. • (m. Alzheimer, m. Parkinson, ALS) – –myelodysplastický syndrom •(aplastická anémie) • –ischemické poškození • (AIM) • Anoikis •= zvláštní forma apoptózy (anóikos – tulák bez domova) •v případě uvolnění buňky ze své vazby (pomocí integrinů) •uplatňuje se třeba v GIT při obnově sliznice •zabraňuje kolonizovat cizí prostředí – prevence před implantací a uchycení v atypické lokalizaci •deregulace vede u nádorových buněk ke zvýšenému riziku metastáz – ať už vzdálených či v rámci porogenního šíření v preformovaných dutinách (např. karcinomy ovaria) Nekroptóza •= kombinuje rysy nekrózy i apoptózy •morfologicky a biochemicky se podobá nekróze •nastává při zduření buňky včetně organel, s následnou ztrátou integrity membrán •na rozdíl od apoptózy se neuplatňují kaspázy •uplatnění ve fyziologických i patologických případech: -při tvorbě a odbourávání růstové chrupavky -zánik hepatocytů při steatohepatitidě, aj. Nekróza •= intravitální odumření tkáně (nevratný proces!!!) → vždy doprovázena vitální reakcí (= zánětem !!!) •proces může být náhlý (smrt z plného zdraví) x nekróza vzniká postupně přes tzv. reverzibilní fázi, kdy je možné spontánně či léčebně odumření buňky/tkáně odvrátit • •příčiny: ischémie, radiace, toxiny… • Reverzibilní fáze •podstatou je porucha integrity membrán buněk/organel, nastává enzymatické natrávení buněk a uvolnění enzymů do EC prostoru •v praxi lze stanovit hodnoty aminotransferáz (ALT, AST), laktátdehydrogenáz (LDH), troponiny. •mikroskopicky (4-12 hodin), makroskopicky (od 24 hodin) •změny na jádře: •karyolýza (ztráta barvitelnosti jádra) •karyorhexe (rozpad) •pyknóza (kondenzace chromatinu, zmenšení jádra a rozpad) •změny v cytoplazmě: • hypereozinofilie (rozpad bazofilních substancí buněk – ribozomů) • rozpad organel a membrán •změny v okolí nekrózy •zánětlivá odpověď - demarkační lem / absces • Nekróza – morfologické změny Nekróza – morfologické změny zdroj: internet •ischemické poškození •fyzikální příčiny - mechanické trauma, působení tepla (popálení, opaření, omrznutí), elektrický proud, ionizující záření (nehoda x léčebný efekt) •chemické příčiny - poleptání kyselinami (koagulační n.) či zásadami (kolikvační n.) - VCHGD, otravy houbami - reperfuzní poškození – vysoká toxicita kyslíku •biologické příčiny - endotoxiny či exotoxiny mikroorganismů • - - • Nekróza – příčiny Nekróza - typy •Prostá nekróza -nekróza části tkáně - např. epidermis při mírnějším popálení -makro: epidermis je zarudlá, barva se mění exsudací krevních tekutin, fibrinu, erytrocytů -> červenočerný „strup“ -mikro: nekrotická epidermis se ztrátou barvitelnosti jader, edém, intraepidermální puchýřek -může být předstupeň jiných typů nekrózy (při silnějším působením noxy) Nekróza - typy •Koagulační nekróza -tkáně bohaté na proteiny -> koagulace -> solidní masa -makro: demarkační lem s překrvením, po čase okrové barvy -ischemická forma = infarkt -hemoragická nekróza (sekundárně prokrvácená) = hemoragický infarkt (plíce), hemoragická infarzace (střevo) – při blokádě žilního odtoku, tkáň je prokrvácená celá -kaseifikační (kaseózní/poprašková) = modifikovaný typ nekrózy (u TBC) -Zenkerova vosková nekróza - v kosterní svalovině, makroskopicky „povařený vzhled“ (např. u tetanu, těžké chřipky) - • IM Koagulační nekróza – infarkt myokardu Kardiomyocyty - norma • 1 IM norma HE 200x Koagulační nekróza – infarkt myokardu 1 - koagulační nekróza 2 - parciální nekróza 3 - granulační tkáň, zánět. infiltrát 1 1 1 2 3 1 3 IM koagulační nekrosa 200x Koagulační nekróza – infarkt myokardu 1 - nekrotické kardiomyocyty 2 - jaderné fragmenty 3 - nekrotické interstitium 1 2 3 Koagulační nekróza – infarkt ledviny • Renal infarkt Infarkt ledviny - přehled přehled 20x 1 - koagulační nekróza 2 - zóna periferního překrvení 3 - arteriosklerotická céva 4 - norma 1 2 3 4 Infarkt ledviny – detail • nekrosa 200x 1 1 - nekrotický glomerulus 2 - nekrotické tubuly 3 - nekrotické intersticium 2 3 Hemoragická nekróza – infarkt plic Lung infarkt Lung embolus Hemoragická nekróza – infarkt plic Nekrosa 20x 1 - kompletní nekróza 2 - zóna prokrvácení 3 - periferní zánětlivý infiltrát 1 3 2 Hemoragická nekróza – infarkt plic • nekrosa 100x 1 - nekrotická septa 2 - lumen alveolu (hemolyzované erc 1 2 Kaseózní nekróza, TBC uzlík LungTBC2 Uzlík 100x 1 centrální kazeózní nekróza 2 epiteloidní buňky 3 Langhansova buňka 4 periferní lymfocytární lem 1 2 3 4 Nekróza - typy •Kolikvační nekróza -orgány bohaté na tuky -natrávení a zkapalnění nekrotické tkáně -typicky mozková malacie, nekrózy pankreatu při akutní pankreatitidě Kolikvační nekróza – mozkový infarkt, postmalatická pseudocysta • Obrázek1.jpg Postmalatická pseudocysta - mikro postmalatická pseudocysta 20x 1 - dutina pseudocysty 2 - vrstva makrofágů 3 - mozková tkáň 1 2 3 Postmalatická pseudocysta - detail encefalomalacie starší-ostrý.jpg 2 1 - makrofágy (zrnéčkové buňky) 2 - hemosiderin v cytoplasmě úklidové buňky 1 Nekróza - typy •Fibrinoidní nekróza -speciální typ nekrózy patrný mikroskopicky -na podkladě postižení cévní stěny arterií/arteriol -ve stěně se deponují imunokomplexy -> narušení integrity cév -> cévní stěna je prostoupena amorfními hmotami (směs IK, fibrinu a nekrotických částí cévní stěny) -vaskulitidy, spodina vředu, uzel při revmatoidní artritidě Fibrinoidní nekróza – revmatický uzel 2 1 revmat_uzlik_20x 1 2 3 1 - Fibrinoidní nekróza vaziva 2 - Lem z epiteloidních buněk 3 - Vazivo revmat_uzlik_200x Fibrinoidní nekróza – revmatický uzel 1 Fibrinoidní nekróza vaziva 2 Lem z epiteloidních buněk 2 1 Fibrinoidní nekróza arterioly ledviny, speciální barvení Malloryho trichrom – zdravé vazivo modře, fibrin červeně • ledvina 100x ledvina 2 100x 1 - Fibrinoidní nekróza celé arterioly 2 - Parciální fibrinoidní nekróza stěny větší cévy 1 2 Nekróza - hojení •zánětlivě reparativní procesy •eliminace nekrotické tkáně - polymorfonukleáry, makrofágy • •u koagulační nekrózy následně tvorba nespecifické granulační tkáně (fibroblasty, neokapiláry) -> produkce vaziva -> maturace -> jizevnatá tkáň (cca 6 týdnů), možnost dystrofických změn (kalcifikace) • •u kolikvační nekrózy ohraničení zkapalněného ložiska granulační tkání (absces) či gliovou tkání se zrnéčkovými bb. (mozková malacie) -> vznikají pseudocysty. • • • Gangréna •= Nekróza tkáně modifikovaná sekundárními změnami – vysycháním a infekcí anaerobními hnilobnými bakteriemi či anaerobními bakteriemi produkujícími plyn •Suchá gangréna - mumifikace, tkáň vysychá - arteriální uzávěr při ICHDKK •Vlhká gangréna - účast hnilobných bakterií, tkáň je kašovitá, zapáchá, nazelenalá •- gangrenózní apendicitida •Plynatá gangréna •- komplikace hlubokých ran s průnikem infekčních anaerobních bakterií – tzv. plynatá sněť (zejména Clostridium perfringens typu A,…). - netraumatická plynatá sněť u pacientů s aterosklerózou, diabetici s mikroangiopatií, alkoholici. •- kromě lokální destrukce tkáně i závažná toxémie !!! • • • Atrofie •= Patologické zmenšení normálně vyvinutého orgánu (na rozdíl od hypoplazie či aplazie) •Varianty: •prostá (zmenšení buněk) – hlavně orgány s pomalou /žádnou obnovou buněk (CNS, srdce) •numerická (zmenšení počtu buněk) – orgány s rychlou buněčnou obnovou (kostní dřeň) •- oba typy se často kombinují (stárnoucí myokard, ovarium, atd). •Dle rozsahu: •ložisková •difúzní Atrofie •Dle etiologie: • involuční (thymus) • senilní (hnědá) • fyziologická atrofie (stárnutí organismu) • alimentační ->> kachexie • tlaková (mj. hydronefróza) • z inaktivity • vaskulární (role aterosklerózy, mj. postižení ledvin) • neurogenní • ze záření • endokrinní • tuková (lipomatóza – např. myokard,..) • idiopatická (např. myopatie) • • • Kachexie •porucha výživy, dlouhodobá • •nedostatek živin -> využívání vlastních rezerv • •vystupňovaná „vyhublost“ doprovázející chronické onemocnění • •marasmus – nedostatek živin (energetický příjem), děti v rozvojových zemích, nižší hmotnost ve srovnání s vrstevníky -> projevuje se svalovou slabostí a růstovou retardací • •kwashiorkor – nevyvážená strava (minimum proteinů, převládají polysacharidy), rozvoj hypoalbuminémie -> generalizovaný edém • • • Kachexie • • • zdroj: internet Smrt •zánik organismu • •srdeční zástava x mozková smrt • •fyzikální známky smrti üposmrtná bledost üposmrtné skvrny (nejníže položené části těla) üposmrtné chladnutí těla ü •chemické známky smrti üposmrtné tuhnutí těla (po 2 hod, kraniokaudálně, 3-4 dny) üposmrtný rozklad (autolýza, hniloba) üposmrtné srážení krve (cruor x trombus) • zdroj: internet Progresivní změny Progresivní změny •napravení poškození ← hojení tkáňových defektů § üregenerace ü üreparace • •regenerace a reparace se často vzájemně kombinují • • •přizpůsobení tkáně změněným podmínkám = adaptace • ühypertrofie ü ühyperplazie ü ümetaplazie • Regenerace •náhrada stejnou tkání (strukturálně i funkčně rovnocennou) = restitutio ad integrum • •typická pro orgány, které proliferují z kmenových buněk ütj. z bb. nadaných schopností sebeobnovy a diferenciace do různých typů dceřiných buněk daného orgánu • •dle schopnosti proliferace dělíme tkáně na: • ülabilní (epitely, kostní dřeň - regenerují neustále z kmenových bb.) ü üstabilní (játra, výstelka proximálních tubulů ledvin, endotel, hladká svalovina, fibroblasty - regenerují v případě potřeby hlavně z progenitorových bb.) ü üpostmitotické, trvalé (neurony, kosterní svaly, kardiomyocyty, bb. čočky – za normálních okolností neregenerují) • Příklady regenerace, reparace •chronická hepatitis → jaterní cirhóza • üetiologie (hepatotropní viry, toxické látky, autoimunita, ?) ü ünodulární přestavba jaterního parenchymu (makroskopická i mikroskopická) ü üvznikají pseudolobuly ohraničené různě silnou vrstvou vaziva = projev reparace ü üv aktivní fázi zanikají jednotlivé hepatocyty/malé skupinky hepatocytů, zbývající hepatocyty hyperegenerují • Cirhóza jater – uzlovitá přestavba 1jaterní cirhóza MAKRO.png Cirhóza - pseudolobuly, chronický zánět • cirhoza interface act 100x Cirhóza – uzlovitá přestavba / pseudolobuly • cirhoza VG20x 1jaterní cirhóza Go.png van Gieson (→ vazivo) impregnace stříbrem (→ retikulum) Hojení ran •per primam üokraje těsně u sebe, čisté, nezhmožděné -> role granulační tkáně üpo 7 dnech je rána pevná (extrakce stehů) üpo 14 dnech pevná kolagenní vlákna -> jizva ü • •per secundam üširoké rány, velká ztráta tkáně, infekce, nedostatečné ošetření ünejdříve fáze vyčištění, následně tvorba granulační tkáně -> vyplnění defektu, reepitelizace üu hlubokých ran je reepitelizace rychlejší – „vpadlá jizva“ • Hojení ran Hojení ran - komplikace • hypertrofické jizvy, keloid ü při tvorbě velkého množství kolagenu –> vyklenutí jizvy ü ü ü ü ü ü ü ü • • diabetes mellitus ü zhoršuje hojení ran a zvyšuje riziko infekce ü vliv diabetické mikroangiopatie Faktory ovlivňující regeneraci a reparaci •fyziologická variabilita (věk, růstové faktory, stav cév, … •zdravotní stav jedince; imunokompetence, psychický stav •přítomnost komorbidit •DM •snížená perfuze tkání kyslíkem •poruchy krve •nádorové onemocnění •imobilita •neurologický stav •tabák, alkohol, … •přítomnost cizorodého materiálu •druh tkáně •léky (prednizon, CHT, RT,…) Hojení zlomenin • při fraktuře krvácení do kosti, periostu nebo kostní dřeně • •první fáze – organizace hematomu -> granulační tkáň -> spojení kostí -> tvorba vazivového svalku (callus) -> svalek chrupavčitý -> tvorba kostní tkáně (primitivní kostěný svalek – definitivní kostěnný svalek) • •při nedostatečné fixaci svalek praská -> pohyb kostních fragmentů -> tvorba pakloubů (pseudoarthrosis) • hojení cca 4-6 týdnů, déle u starších • •patologická fraktura – v patologicky změněné kostní tkáni při fyziologickém zatížení (nádory, osteoporóza, kostní cysty, osteomyelitida). • Hojení zlomenin Další typy hojení • Příčně pruhované svaly • protnutá /přerušená/ svalová vlákna regenerují buď z nepoškozených konců či nezávisle na nich díky myofibroblastické proliferaci. • proliferace granulační a pojivové tkáně vede k tvorbě jizvy Periferní nerv • degenerace myelinu a fragmentace axonů • regenerace axonů a proliferace Schwannových bb nastává 24 hod po zranění. • role mikrochirurgie Poškození šlachy •výsledek proliferace tenoblastů z poškozených konců, dochází k prorůstání cév a fibroblastů z okolních tkání Další typy hojení • Poškození vazů • hojení má identické fáze – krvácení, zánět, reparace, remodelace) • někdy je odpověď na hojení špatná Poškození synoviální membrány • krvácení, hypertrofie, hyperplazie synoviálních buněk, chronický zánět Poškození disku • s věkem degenerativní změny, herniace Reakce organizmu na cizí tělesa • • nejčastěji při poranění, síla reakce mj. dle kontaminaci ü infikované částice. -> exsudativní hnisavý zánět ü sterilní č. -> reakce mezenchymu, obchvatová reakce, mnohojaderné bb § • Schlofferův tumor – granulom kolem šicího materiálu Hyperplazie •zmnožení buněk → zvětšení orgánu • •fyziologicky: ü hormonální h. (mléčná žláza, děloha v graviditě) § •patologicky: übenigní hyperplázie prostaty § ühyperplázie endometria § ühyperplázie štítné žlázy (struma) • Benigní hyperplázie prostaty •s vysokou prevalencí běžná u starších mužů • •makro: üprostata zvětšená, na řezu uzlovitá • •mikro: üzmnožení žlázek, vaziva i hladké svaloviny stromatu v periuretrálním (centrálním) regionu prostaty • •komplikace: üčástečná/úplná obstrukce uretry → močové reziduum, trabekulární hypertrofie m.m., stáza moči (infekce) → pyelonefritis, hydronefróza • Benigní hyperplázie prostaty hyperplazie prostaty 40x.jpg Hypertrofie •zvětšení buněk → zvětšení orgánu • •fyziologicky: üvysoká pracovní zátěž (kosterní svalovina) • •patologicky: üvysoká pracovní zátěž (myokard při hypertenzi nebo chlopenních vadách, muscularis propria močového měchýře např. při výrazné hyperplázii prostaty…) Metaplázie •změna diferencované tkáně určitého typu v typ jiný (mechanické dráždění, avitaminóza A) • •typy metaplázie: §přímá (modulace fenotypu bb. v normálních diferencovaných tkáních; tkáň se vyvíjí za svoji fyziologickou mez) ühistiocyty → epiteloidní bb., fibroblasty → myofibroblasty ünapř. osifikace v jizvě, osifikace chrupavky, leukoplakie dlaždicového epitelu • §nepřímá (přeprogramování kmenových buněk daného orgánu) üdlaždicová metaplázie (endocervikální sliznice, bronchiální epitel,…) üintestinální metaplázie (Barretův jícen, žaludeční sliznice…) ümůže být prekancerózou Barrettův jícen Barrettův jícen • Barrett 100x 01 Barrett 100x 02 1 2 1 intestinální metaplázie (pohárkové bb.) 2 průkaz kyselých hlenů (PAS + alciánová modř) v metaplastických bb.