I MED Poruchy lipidového spektra Lipidy Estery vyšších mastných kyselin a alkoholů (např. glycerolu, cholesterolu, sfingosinu) Mohou obsahovat i jiné skupiny -např. fosfátovou, cholinovou, inositol (fosfolipidy), jednoduchý cukr (glykolipidy) V širším smyslu obecně malé hydrofobní nebo amfifilní molekuly s uhlovodíkovým řetězcem (což zahrnuje např. cholesterol, volné mastné kyseliny, ikosanoidy, retinoidy) Molekula fosfatidylcholinu Fyziologické funkce lipidů Zásobárna energie - 1 gram triacylglycerolu obsahuje 39 kJ, dvojnásobné množství oproti sacharidům či proteinům Strukturní - amfifilní lipidy (hl. fosfolipidy, cholesterol) tvoří hlavní část buněčných a organelových membrán,\myelin v nervovém systému (zejména sfingolipidy, cholesterol) Signální - lipidy a jejich deriváty zodpovídají za signalizaci endokrinní (steroidy), parakrinní (ikosanoidy) i v rámci buňky (fosfatidylinositol fosfáty) ^0^0^^ Další - úloha v embryogenezi, visu (retinoidy), antioxidanty (vitaminy A, E) Transport lipidů v krvi Lipidy jsou ve vodě nerozpustné Část je přeměněna na rozpustné metabolity Volné mastné kyseliny (FFA) jsou v krvi vázány na albumin ^ Většina lipidu v cirkulaci je zde jako součást lipoproteinových částic Lipoproteiny Proteinová složka Apolipoproteiny (Apo) A-M Specifické částice nacházející se v Skládají se z lipidové a proteinové Phospholipids Cholcsicnol _oro con U in mg iriacylglycirols arul diolcstcryl ■mletu Lipidová složka Fosfolipidy Cholesterol Estery cholesterolu Triacylglyceroly (TAG) Třídy lipoproteinů ■ V částici můžeme rozlišit amfifilní obal (apolipoproteiny, fosfolipidy, cholesterol) a nepolární jádro (estery cholesterolu, triacylglyceroly) ■ Povrch koule roste se druhou, objem se třetí mocninou poloměru ■ Tedy, čím větší objem částice, tím větší část lipoproteinů zaujímá jádro ■ S velikostí částice tak roste podíl TAG oproti proteinům a klesá její hustota ■ Podle rostoucí hustoty (a klesajícího poloměru) můžeme lipoproteiny rozdělit do 5 základních frakcí - chylomikrony, VLDL, IDL, LDL a HDL Apolipoproteiny Jsou uloženy na povrchu lipoproteinů Závisí na nich vše, co se děje s částicí i jejími komponentami (tj. vazba na specifické receptory, indukce/inhibice enzymů a transportních proteinů) Jsou označeny písmeny A-M Některé apolipoproteiny (A, C a E) můžou být vyměněny mezi jednotlivými částicemi Apolipoprotein A-l ApoA a ApoC jsou ve skutečnosti skupinami proteinů s podobnou strukturou, odlišených římskými číslicemi. Spolu s ApoE tvoří strukturní rodinu. ApoB se vyskytuje ve dvou formách, ApoB-48 a ApoB-100, které jsou produkty téhož genu (editací se v mRNA může vytvořit stop-kodón, což vede k translaci mRNA do kratší varianty ApoB-48). Metabolismus lipoproteinů Jednotlivé lipoproteinové frakce si mezi sebou mohou vyměňovat jak apolipoproteiny, tak i lipidovou složku. V závislosti na skladbě ^ proteinové složky zajišťuje lipoprotein transport lipidů mezi tkáněmi specifickým způsobem. ^--- Cestu lipoproteinů organismem můžeme rozdělit na tři hlavní cráhy: x • Exogénni dráha • Endogenní dráha • Reverzní transport Transport lipidů mezi tkáněmi C7lDlM-1ť)l Ethr BLOODSTREAM Ftnmnírt -exogénni dráha ■ Chylomikrony jsou velké částice vznikající ve střevě ■ Obsahují všechny hlavní typy apolipoproteinů (A, B, C, E), specifickým apolipoproteinem je ApoB-48 ■ Půobením lipoproteinové lipázy (LPL) na endotelu kapilár, indukované ApoC-ll a inhibované ApoC-lll, se v periferii zbavují TAG, vzniklé FFA prostupují ven z kapilár do tkání ■ Většina apolipoproteinů je spolu s TAG předána částici HDL ■ Vznikají tak chylomikronová remnanta, která se pomocí ApoE vážou na LDL nebo LRP receptory v játrech, kde jsou internalizována Lipoproteiny - endogenní dráha VLDL se svým složením podobají chylomikronům, jsou ale menší a místo ApoB-48 mají ApoB-100 V periferních kapilárách podstupují podobnou modifikaci jako chylomikrony, jejich remnanta se nazývají IDL Působením LPL a jaterní lipázy (na endotelu jaterních kapilár) přichází o zbytek lipidů mimo cholesterolu a o ApoE Vznikají tak částice LDL, které mají pouze jediný apolipoprotein- ApoB-100, a dominující lipidovou složkou je cholesterol a jeho estery ApoB-100 se váže pouze na LDL receptor, který se mimo jater hojně vyskytuje i v periferii. Po vazbě je částice internalizována. Proces slouží k transportu cholesterolu do periferie. Clearance LDL je relativně pomalá, proto jsou náchylné k oxidaci a jiným modifikacím LDL-receptor je degradován za přispění chaperonu PCSK-9 TG : tri acyl glycerol s Chi : chiol e sterol and cholesterol esters Pl_ : priospriolipids FA : free fatty acids A : apo - A - I , apo - A - II and apo - A - IV B - 43 : apo - B - 48 C - II : apo - C - II E : apo - E CRR : chylomicron remnant receptor LDL - R : LDL receptor Copyright 1 99G , S. Ma rc he si n i Lipoproteiny - reverzní transport HDL vznikají v nascentní formě v játrech (a střevě), převažuje proteinová složka - ApoA-l Za podpory transportéru ABCA-I je ApoA-l schopen reverzního transportu cholesterolu z periferních tkání (jinými mechanismy toho docilují i ApoA-ll a ApoE) Od jiných lipoproteinů přijímají apolipoproteiny (mimo ApoB), TAG (výměnou za estery cholesterolu - CETP) a fosfolipidy Tím vznikají větší formy HDL bohaté na lipidy, prostřednictvím enzymu LCAT dochází k esterifikaci cholesterolu Díky vazbě ApoA-l na SR-BI receptor v játrech (a steroidogenních tkáních) zde HDL „vyklopí" cholesterol a mohou pokračovat zpět do oběhu. TAG a fosfolipidy jsou odbourávány jaterní lipázou Cu t and Liver Obsahuje-li modifikovaný HDL ApoE, může být internalizován vazbou na jeho receptory ApoA-l a ApoA-ll je vychytáván receptory v ledvinách a transportován do tubulů, může být reabsorbován pomocí cubilinu Apo A-II Apo A-I/PL (Nascent HDL) HL / SR BI / Liver CETP Cholestery] Ester Peripheral Tissue VLDL and Chylomicrons La,'Se Cholesteryl HDL3 Ester Core. Apo A-II? Aterogenní a antiaterogenní lipoproteiny Antiaterogenní ■ HDL (zejm. nascentní) - neobsahují apoB Neutrální ■ Nativní VLDL a chylomikrony (jsou potenciálně aterogenní, ale velké - neprocházejí pod endotel) - velké a obsahují apoB Aterogenní Malé a obsahují apoB LDL - v subendot^liiíh^ prostoru i v jiných tkáních (gingiva) procházejí oxidatívni modifikací, nejsou pak rozpoznány LDL-R, ale scavengerovými receptory makrofágů. Vznik oxLDL je výrazně usnadněn příjmem oxidovaných lipidů ve stravě. Aterogenní je zejm. subfrakce „malých denzních LDL" Chylomikronová remnanta a IDL-jsou vychytávány scavengerovými receptory i bez modifikací Další aterogenní modifikace ■ glykace, glukooxidace, karbarpyJfrte1 (uredj^agregace... Lipoprotein (a) Průnik aterogenních lipoproteinů ■ Musí být dostatečně malé (tj. ne chylomikrony a čerstvé VLDL) ■ V endotelu transcelulární transport (vezikuly) a paracelulární transport („leaky junctions") ■ V transcelulárním transportu se podílejí scavengerové receptory SR-B (naopak vazba na LDL-receptor podporuje internalizaci lipoproteinů - role předchozích aterogenních modifikací) ^^^^^ ^^^^ Paracellular Leak * Transcytosis Lumen i Fluid-píiaw Receptor-mediated TranECEHlular Ctiannsl 1 1 1 * Basal Membrane * -* Blood vessel lumen Endothelial cell ,/~->^~^ 0 °\ , LDLR „fjO""000 0 "o *' I&!,0O0(!ÍM&0(Klfl6!aM«DD(IÍQMOOI""1O,"""'MS»S* 1 ^""""^^"O^OOaíOOflo^ // \ tel) ^- \ % II \ / / _. ! \ \ / SR-Bl TRANSCYTOSIS % % \ / i *V ***** J ^ ŕ Subendothelial space J -j ^7 Retence v subendoteliálním prostoru Vezikulární transport endoteliemi probíhá oběma směry ^^^H^K ■ tj. rychlé odstraňování volných lipoproteinů ze subendoteliálního prostoru Vazba na subendoteliální glykosaminoglykany -> retence i Další modifi Další modifikace (oxidace/glykače/ agregace...) -> vazba na scavengerové receptory makrofágů („toxické lipoproteiny'r Aktivace -> přeměna na pěnové buňky ^ Pěnové buňky Pěnové buňky a ateroskleróza ■ Tvorba matrixových metaloproteináz (MMPs) a prozánětlivých cytokinů ■ Nekróza -> tvorba lipidového jádra -> mechanická destabilizace ■ Sekreční, popř. osteogenní fenotyp VSMC - pokus o stabilizaci fibrózní čepičkou Vascular lumen Platefets Macrophage foam cell cell ■ Eariy lipoprotein retention ■ Lowering plasma apoB LPs and decreasing risk factors will readily promote removal of atherogenic components and prevent maladaptive responses and future disease PRE-TEENS 1 Pre "iesional susceptible area of the arterial watl with diffuse intimal thickening (DIT) ' Lowering plasma apoB LPs and decreasing risk factors will prevent future vascular disease Diffuse intmnal thickening (DIT) apoB-LPs in plasma Endothelium VSMCs in media Atherothrombotic vascular disease Fibrous Mast ^tr. Expanded intima, rich in retentive ^ proteoglycans , Plaque necrosis with cholesterol crystals Ü C • Early responses to LP retention, e.g., monocyte entry - Lowering plasma apoB LPs _l and decreasing risk factors will m readily promote removal of athero-m genie components and prevent Z further responses and future W disease * Future strategies to prevent LP retention are likely to be most feasible up to this stage v<5 Tcell Dying Ivty ■TWENTIES AND BEYOND ■ Advanced responses to LP retention, including maladaptive inflammation, death, and plaque necrosis ■ LP retention continues to accelerates - Lowering plasma apoB LPs and reducing risk factors can promote removal of atherogenic components and promote regression, but reversal is more difficult and prolonged, and vascular disease may still develop ■ Continued responses to LP retention, e.g^ M foam cell formation and SMC migration • LP retention starts to accelerate . Lowering plasma apoB LPs and other risk factors can still promote removal of atherogenic components, promote regression, and prevent further responses and future disease Lipoprotein (a) Malá částice obsahující ApoB-100 a Apo(a) Elevace jeho hladin je většinou vrozená (různý genetický podklad) Jedná se o jednu z nejvýznamnějších příčin ischemických příhod v mladém věku (<20 let) ^^^H Fyziologická funkce je nejasná, Apo(a) je strukturně podobný plasminogenu a tPA, váže se na fibrin. Uplatňuje se snad při reparaci poškozené cévní stěny. Lp(a) a kardiovaskulární příhody Possible unmet need for secondary prevention in individuals with high lipoprotein(a) Risk of major adverse cardiovascular event (MACE) Pí runt lufjiiLT rrik 114% Upo|:ro1nir,!ai ■■:-u-:i: i iliüNLJ: si 00 (as i4) 50-99 (105-213) 10-49 < 13-104) 2-1 S 8 10 Time gii study (years) 2,527 mgfdL: ö 50 100 150 nmoULtt 105 214 333 Lipoprotein^) 432 individuals wilh cardiovascular disease at baseline identified among 58,527 individuals from the general population Madsen CM, Arterioscler Thromb Vase, Biol, 2020, PMID: 31578080 Lp(a) dnes ■ Evropská i americká guidelines doporučují změřit Lp(a) alespoň jednou za život ■ Malá intraindividuální, ale velká interindividuální variabilita erei Riziko je nezávislé na tradičních markerech (SCORE) a CAC Otázkou ovšem zůstává, co s touto informací (specifická léčba vysokého Lp(a) je stále ve vývoji) __ |V Dyslipidémie Poruchy lipidového metabolismu Nemusejí být nutně spojeny s obezitou (ale často bývají) Typicky ocelkový cholesterol, ^LDL-cholesterol, nI/HDL-cholesterol a 1sTAG ~^^^^^^^Ě^Ě Někdy jsou přítomny jen některé komponenty (izolovaná hypertriacylglycerolémie, izolovaná hypercholesterolémie) Hyper TAG je až v 90% spojená s nI/HDL-C (přestup fosfolipidů a TAG do HDL vede k rychlejšímu odbourávání). Izolovaný nI/HDL-C (hypoalfalipoproteinémie) je vzácnr^"^ 'Koncentrace LDL se někdy neměří přímo, ale odhaduje se pomocí Friewaldova vzorce: ^^^^0F k LDL-C = celkový chol. - HDL-C - (TAG/2,2) Klinické projevy závažné hypercholesterolémie Cholesterol a kardiovaskulární riziko (SCORE) Nekuřácky | Kuričky Nekuřáci 180 160 140 120 10 12 141619Hl9 23 27 31 36 10 12 u| 14 16 19 22 26 10 12 14 16 19 110 11 13 180 5 6 7 9 E |10 1215 17 20 160 4 4 5 6 7 10 12 14 140 3 i 4 4 5 3QQ10 120 2 2 2 3 ■i 47J6T71 180 3 3 ■1 4 5 160 2 2 3 4 140 1 1 2 2 3 120 1 1 1 1 2 5 6 7 4 4 3 3 4 4 S 2 2 3 3 4 180 160 140 120 I ISO I 160 140 120 □ 2 2 3 : i 2 2 i 1 1 on i 1 1 3 3 4 5 6 8 9 ] 1113 15 18 3 4 4 S 6 3QQ1112 2 J J 4 4 □□□OD 4 s S 2 2 3 3 i 1 2 2 2 3 un 11 13 15 S 8 4 4 5 3 3 1 -1 5 1 Z 2 2 3 1 1 í 2 2 1 1 1 Ě ■ 1 1 1 4 5 s 7 H 3 3 4 5 6 2 2 3 3 4 1 2 2 2 3 1 1 1 2 2 4 5 6 7 8 Celkový cholesterol (mmol) Desetileté riziko fatálního kardiovaskulárního onemocnění v ČR podle pohlaví, veku, systolického TK, celkového cholesterolu a kuřáckych návyku S 15% 10-14% 5-9% 3-*% 2% 1% <1% Následky zvýšených TAG Kardiovaskulárni riziko prudce roste do cca 4 mmol/l, pak se již výrazně nezvyšuje (na rozdíl od celkové mortality) upenhagen City Heart Study and Copenhagen General Population Stud Myocardial infarction N=9ó.394 (Evcnts=3,287) Median rol low-up 6 years Ischemic (=coronary) heart disease N=93,410(Evcnts=7.í83) Median follow-up ö years 1 2 J 4 S 6 7 mmol/L 88 176 264 352 440 528 Mr. mg/dL Nniifaslinji triglycerides All-cause mortality N=98,515(Events-14.547) Median follow-up 6 years 1 2 J 4 5 6 7 88 176 264 352 44« 528 616 Nnnfasting triglycerides Ischemic stroke N-97,442 (Eveots-2,994) Median follow-up 6 years U vysokých TAG nedochází ke zvyšování počtu, ale objemu lipoproteinů bohatých na TAG ■ Velké lipoproteiny neprochází do cévní intimy, ale mohou ucpávat mikrocirkulaci - viz dále Další následky hyperTAGémie Akutní pankreatitidy ■ V rozvoji pankreatitid při hyperTAGémii se pravděpodobně uplatňuje cytotoxické poškození acinárních buněk neesterifikovanými FFA Lipemia retinalis, trombóza retinalních žil Xantelasmata Cílové hodnoty krevních lipidů Doporučení České společnosti pro aterosklerózu, 2007: Pacienti Bez komplikací Rizikoví (např. DM2, DMI s mikroalbuminurií) Přítomnost aterosklerózy Lipid mmol/1 mmol/1 mmol/1 Cholesterol <5,0 <4,5 LDL-C <3,0 <2,5 <2,0 HDL-C >1,0 (muži), > 1,2 (ženy) TAG <1,7 Výrazně nad fyziologickým optimem, ale realisticky dosažitelné Primární a sekundární dyslipidémie Primární ■ Častější ■ Většinou multifa ktoriální, polygenně dědičné (polygennic risk score, PRS), často v rámci „metabolického syndromu" (syndrom X, Reavenův syndrom) ■ Vzácně monogenní formy - obvykle mutace apolipoproteinů nebo jejich receptoru Sekundární ■ Jsou důsledkem jiného onemocnění ■ Např. diabetická dyslipidémie, nefrotický syndrom ■ Také mohou být součástí metabolického^^^ syndromu (hranice mezi primárními a sekundárnm^^ dyslipidémiemi není ■ Lépe reagují na dietu Klasifikace primárních dyslipidémií i Jednoduchá fenotypová ■ hypercholesterolémie, hypertriacylglycerolémie, smíšená ■ klinická praxe, MKN ■ význam u monogenních dyslipidémií -> diagnostika, farmakogenetika, genová terapie ^^^^^ ■ u polygenních dyslipidémií často neshoda mezi rizikovým faktorem a fenotypem i Biochemická (Fredericksonova) ^^^^ ■ podle dominující frakce ■ komplikovaná W Fredericksonova klasifikace primárních dyslipidémií Typ I - chylomikrony Typ Na - ^ LDL ^^^^^t Typ lib - ^ LDL a VLDL Typ III - remnanta chylomikronů a IDL Typ IV - ^ VLDL Typ V - 'T VLDL a chylomikrony Familiární hyperlipoproteinémie typ I velmi vzácná (1/1000000), endemická v Québecu Hypertriacylglycerolémie s velkým množstvím cirkulujících chylomikronů Defekt LPL (LPLD) nebo deficit A^b€4l\ TAG až 50mmol/l, manifestace v dětském věku, často akutní pankreatitidou nebo trombózou retinálních cév V závažných případech nutnost transfúze plazmy ^---W ze Familiární hypercholesterolémie (FH) Častá, prevalence 1:500 Příčinou defekty LDL-receptoru, vzácněji ApoB-100 (různá Fenotypově IIa, TAG nejsou výrazně zvýšeny (lipoproteiny bohaté na TAG obsahují také ApoE, které se odbourává i jinými cestami, zatímco clearance LDL je zcela závislá na ApoB-100 a LDL receptoru) Závažnější homozygotní, méně závažná heterozygotní forma FH - komplikace U heterozygotů IM ve 3.-5. dekádě, u homozygotů před 20. rokem věku Nutnost plazmaferézy (extrakorporální precipitace LDL heparinem), vtěžkýcK případech indikace k transplantaci jater Poly genn í hypercholesterolémie (Ha) Kombinace „nevýhodných", cholesterol zvyšujících běžných polymorfismů genů pro ApoB, ApoE, PCSK-9, LCAT, CETP a jiných proteinů v součinosti s vyvolávajícími faktory prostředí Z enviromentálních faktorů zejména vysoký kalorický příjem, nedostatek pohybu, vysoké zastoupení cholesterolu v dietě Úloha fetálního programování a časného postnatálního vývoje Klinicky také vyšší náchylnost k tvorbě žlučových kamenů Kombinovaná hyperlipidémie (lib) Příčinou obvykle nadprodukce ApoB v játrech, často zvýšené ApoC-lll Poměr ApoB/ApoA-l je jedním z hlavních rizikových faktorů pro vznik aterosklerózy srdce a mozku Variabilní fenotyp, často sdružený s inzulínovou rezistencí Monogenní formy většinou způsobené variantami genů pro ApoC-ll, Apo-C-lll a CETP Častější polygenní forma bývá součástí metabolického syndromu, heritabilita cca 20-30% (což je poměrně málo, odtud název „získaná kombinovaná hyperlipidémie"), enviromentální rizikové faktory jsou vpodstatě totožné s polygenní hypercholesterolémií Familiární hyperlipoproteinémie typ III (familiární dysbetalipoproteinémie, FDBL) ■ ApoE se vyskytuje ve třech funkčně odlišných izoformách, E2, E3, E4, které jsou kódovány třemi běžnými alelami e2, e3 a e4 (v české populaci zastoupeny asi 10% - 70% - 20%) ■ Izoforma E2 se špatně váže na LDL-receptor, ApoE2 obsahující lipoproteiny se však mohou odbourávat alternativními cestami ■ U cca 5% homozygotů e2/e2 je však odbourávání narušeno v důsledku jejich nezávislého genetického defektu a/nebo metabolického onemocnění (např. DM2) Gut t 0 Gul ( () Sut ( [ ) \ V V ffcllfcll r\-^* BdllS*U 7"\ ^ Balí Salt \ lŕ« \ j \ LPI! \ / \ U*. \ I Uver \ ""Tt ^ Llv^r \ Jř C^^. / ^ve' \ ""C^A*. ApoE a FDBL Vzniká tak choroba známá také jako familiární dysbetalipoproteinémie (FDBL, FH III) FDBL může být způsobena i vzácnými mutacemi ApoE, pak je dominantně dědičná s vysokou penetrancí Laboratorně elevace TAG (více) i cholesterolu (méně), klinicky xantomy a předčasná ateroskleróza \ Většina homozygotů s2/s2 je normo- až hypolipidemická, v heterozygotní formě je alela protektivní prov?Tňk^^^ aterosklerózy Naopak alela £4 riziko mírně zvyšuje (a výrazně zvyšuje riziko neurodegenerativních chorob; kvůli své preferenční vazbě na Ivelké lipoproteiny nedokáže zajistit dostatečný přísun lipidů do neuronů, kdy jsou využívány malé, HDL-podobné částice) Polygenní hypertriacylglyceroémie Běžná, fenotypově typ IV Geneticky heterogenní onemocnění Polygenní, příčinou např. deficience LPL, nadprodukce VLDL, deficit ApoA-V (inhibuje produkci chylomikronů a VLDL) \ Zároveň často diabetes a obezita, ale geneticky zřejmě na DM jiezávislé - ovšem exprese^^^ hyperTAGémie je při souběhu obou poruch mnohem výraznější ÍNástup často v důsledku alkoholického nebo nutričního excesu Klinicky často akutní pankreati" průběhem ^------ těžkým ■ Vpodstatě přechodný typ mezi 1. a 4. typem ■ Stejně jako u všech hyperTAGémií sklon k akutním pankreatitidám (zejm. při TAG>10 mmol/l), někdy i rozvoj chronické pankreatitidy >roteinémie typ V Sekundární dyslipidémie 1s cholesterol ■ smíšená cholestáza onemocněni ledvin Hypotyreóza Obezita (převaha TAG) ^ TAG diabetes mellitus abusus alkoholu Diabetická hypertriacylglycerolémie Nedostatek insulinu nebo insulinová rezistence vede ke zvýšení lipolýzy v adipocytech a uvolňování FFA V játrech z nich mohou být syntetizovány TAG, které se stávají součástí VLDL Navíc insulin přímo stimuluje produkci LPL a snad i jaterní lipázy, aktivita těchto enzymů je tak při DM snížená a to přispívá k 'hVLDL (sekundárně také ^Hdl) ____^-----l\ Neesterifikované FFA také přímo cytotoxicky poškozují (3-buňky pankreatu^^^^^^^^^ Onemocnění ledvin a dyslipidémie Nefrotický syndrom ■ ztráta aktivátorů LPL (4/ poměr ApoC-ll / ApoC-III) -» 1^TAG 4/ HDL-cholesterol/ celkový cholesterol ztráty LCAT -> ztížený transport cholesterolu jáóHDL____ jaterní exprese PCSK-9 -» 4.LDL-R snížená clearance LDL (důvodem asi chronicky zvýšený TNF-a z poškozených podocytů) CHRI ■ ^Apo-CIII ■ náhrada ApoA-l v HDL za sérový amyloid A ■ I^PCSK-9 -» ^ malé denzní LDL ■ CHRI často doprovází diabetes - viz výše Léčebné strategie Úprava životního stylu, pohybová aktivita (HDL) Snížení kalorického příjmu, nízkotučná (při ^cholesterolu) a nízkosacharidová (při ^TAG dieta) - lépe reagují sekundární dyslipidémie Farmakoterapie (klinická efektivita v řádu let!): ■ statiny (inhibují syntézu cholesterolu) ^^^^ \ ■ pryskyřice, ezetimib (snižují střevní absorpci lipidů) ■ inhibitory PCSK9 (zabraňují internalizaci jaterních LDL-R) ■ fibráty, niacin (snižují syntézu VLDL) ■ ikosapentaenová kyselina (aktivuje LPL) ^^^^ ■ genová terapie - zejména antisense oligonukleotidy V těžkých případech aferéza, výjimečně i transplantace jater ^ Nejdražší lék historie Alipogen tiparvorec (Glybera) Adenovirový vektor s genem pro LPL Indikace: familiární hyperlipoproteinémie typ I (LPLD) Schváleno EMA v r. 2012 po cca 10 letech testů -^historicky první genová terapie \ Protichůdná stanoviska výborů EMA (slabé důkazy o klinické úaprfosti při nízj^&íle testu u vzácného onemocněnT^^ 60 i.m. injekcí na terapii - celkově 1 mil. USD První dodávky na trh 2015 Několik desítek pacientů během testování, 1 po schválení (2015-2017) í 2017 nepožádáno o prodoužení registrace EMA ^