Nádorové markery MUDr. Michaela Králíková Biochemický ústav LF MU E-mail: mkralik@med.muni.cz * Definujte pojem nádorový marker! * Jak se nádorový marker liší od látek produkovaných organismem za fyziologických podmínek? * Definujte pojem nádorový marker! * Jak se nádorový marker liší od látek produkovaných organismem za fyziologických podmínek? látka produkovaná maligními buňkami nebo organismem jako odpověď na nádorové bujení Nádorové markery * antigeny lokalizované na povrchu biomembrán, enzymy, fragmenty cytoplazmatických struktur uvolňované při zániku buňky do okolí ad. * prokázat je lze v tělních tekutinách (krev, moč) nebo přímo v nádorové tkáni * Definujte pojem nádorový marker! * Jak se nádorový marker liší od látek produkovaných organismem za fyziologických podmínek? * kvalitativně - jsou nádorově specifické, normální buňky je neprodukují * kvantitativně - s nádory asociované, jsou přítomny i u normálních buněk, u tumoru vzestup hladiny Ideální tumor marker by měl splňovat tato kritéria: * je produkován pouze u maligních onemocnění * je orgánově specifický * v biologických tekutinách je přítomen ve vysokých koncentracích (dostatečná senzitivita) * jeho hladina koreluje s velikostí tumoru * se stadiem choroby * s prognózou * s efektem léčby * umožňuje průkaz zbytkové nádorové tkáně * V současné době takovýto ideální marker není znám. Orgánová specifita * při vyšetření jednoho izolovaného markeru nízká * zvýšit ji lze především kombinací více nádorových markerů * u jednotlivých malignit pak rozlišujeme markery hlavní, vedlejší a doplňkové Hlavní marker * marker první volby s vysokou senzitivitou a specifitou pro daný druh nádoru * lze i více hlavních markerů pro jeden typ nádoru Vedlejší marker * marker 2. volby * většinou stanovujeme paralelně s hlavním * senzitivita a specifita pro daný tumor menší, ale v kombinaci s hlavním markerem zvýší záchyt tumoru Doplňkový marker * většinou nízká senzitivita a specifita pro detekci maligního onemocnění, ale * je vysoce specifický pro konkrétní orgán * vysoká pozitivita také signálem generalizace onemocnění TŘÍDĚNÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ * podle průkazu * podle chemické struktury * podle funkce * podle orgánové specifity TŘÍDĚNÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ * podle průkazu * podle chemické struktury * podle funkce * podle orgánové specifity * humorální - průkaz v tělních tekutinách * celulární - průkaz histochemicky přímo v nádorové tkáni TŘÍDĚNÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ * podle průkazu * podle chemické struktury * podle funkce * podle orgánové specifity * glykoproteiny * cukerné determinanty glykoproteinů * sacharidy * glykolipidy * polypeptidy * imunoglobuliny * polyaminy TŘÍDĚNÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ * podle průkazu * podle chemické struktury * podle funkce * podle orgánové specifity * onkofetální antigeny * enzymy * hormony * receptory * ostatní * onkofetální antigeny * enzymy * hormony * receptory * ostatní Onkofetální antigeny * látky vyskytující se ve vysokých koncentracích u plodu (na povrchu diferencujících se buněk) a při přítomnosti nádorového onemocnění u dospělých * u zdravých dospělých osob hladina velmi nízká * hladina koreluje s velikostí nádorové masy * stanovení má význam hlavně pro určení prognózy a kontrolu léčby * většina tumor markerů * př.: CEA, AFP, hCG, CA 15-3, CA 19-9, CA 50, CA 72-4, CA 125 * onkofetální antigeny * enzymy * hormony * receptory * ostatní Enzymy * můžeme je rozdělit na dvě skupiny: * enzymy uplatňující se hlavně při buněčném dělení Jejich hladina je při nadměrné proliferaci výrazně zvýšená, proto se uplatňují při určování prognózy a stadia choroby. * enzymy vyskytující se i ve zdravé tkáni, kde plní své biologické funkce Jsou většinou vysoce orgánově specifické, proto je používáme k určení primární lokalizace nádoru. * př.: 1) TK, 2) NSE, LD, PAP, PSA * onkofetální antigeny * enzymy * hormony * receptory * ostatní Hormony * produkovány endokrinními buňkami samotnými (např. kalcitonin u medulárního Ca štítné žlázy) nebo * ektopicky (hCG u malobuněčného Ca plic) * používáme ke kontrole účinnosti léčby * př.: ACTH, ADH, PTH, hCG, kalcitonin, prolaktin * onkofetální antigeny * enzymy * hormony * receptory * ostatní Receptory * celulární markery * stanovení u hormonálně aktivních nádorů * důležité pro volbu a kontrolu léčby a pro určení prognózy * př.: estrogenové, progesteronové rec. * onkofetální antigeny * enzymy * hormony * receptory * ostatní Ostatní * tkáněmi produkované látky, které nelze zařadit do žádné z předchozích skupin * látky produkované organismem nespecificky v reakci na přítomnost malignity * př.: 1) TPA, TPS, CYFRA 21-1, 2) feritin, b2-mikroglobulin, imunoglobuliny TŘÍDĚNÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ * podle průkazu * podle chemické struktury * podle funkce * podle orgánové specifity * dobrá: kalcitonin - medulární Ca tyroidey PSA/PAP - Ca prostaty NSE - malobuněčný Ca plic hCG - Tu ze zárodečných buněk AFP - primární Ca jater, Tu ze zárodečných buněk * relativně dobrá: CA 19-9 - Ca pankreatu CA 125 - ovariální Ca CA 15-3 - mammární Ca * relativně malá: CEA, TPA INDIKACE K VYŠETŘENÍ NÁDOROVÝCH MARKERŮ * screening * primární diagnostika a dif. dg. * staging * monitoring * prognóza * sledování účinnosti protinádorové léčby * screening - většina Tu markerů nevhodná. Omezeně lze použít u rizikových skupin: AFP u jaterní cirhózy, kalcitonin v rodinách s MEN sy, paraprotein pro vyloučení myelomu, PSA u mužů nad 50 let pro vyloučení Ca prostaty. * primární diagnostika a dif. dg. - vhodné * staging - vhodné. Vysoká hodnota může upozornit na špatně stanovené nižší stadium nemoci. * monitoring - sledování průběhu choroby - největší uplatnění Tu markerů * prognóza - vhodné. Vysoké hodnoty ukazují pokročilé stadium choroby. * sledování účinnosti protinádorové léčby - značný význam Marker * Charakteristika * Příklady zvýšení: *u "typické" malignity *u "méně typické" malignity *u nemaligních onemocnění *u jiných stavů * Indikace vyšetření (In) * Referenční rozmezí CEA (karcinoembryonální antigen) * onkofetální glykoprotein vyskytující se především v epitelu GIT, bronchů a prsní žlázy * -^: *Ca GIT, pankreatu, plic, prsu *Ca vaječníků, dělohy, prostaty *chronické selhání ledvin, jater, nespecifické střevní záněty, TBC, autoimunitní choroby ad. *kuřáci * In: kontrola léčby kolorektálního Ca a Ca prsu, určení prognózy kolorektálního Ca, dif.dg. ovariálních tumorů * =< 4,6 IU/ml nebo < 5 ng/ml AFP ( a1-fetoprotein) * onkofetální protein produkovaný žloutkovým váčkem a játry plodu * -^: *primární Ca jater (kromě anaplastického), metastázy jiných malignit do jater, germinální Tu *Ca GIT, pankreatu, prsu, bronchů *jaterní cirhóza, hepatitida, chronické renální selhání *Downův sy a rozštěpy neurální trubice v graviditě * In: dg a monitoring primárního Ca jater a germinálních Tu, monitorování HbsAg a antiHCV pozitivních pacientů * =< 10 IU/ml hCG (lidský choriový gonadotropin) * glykoprotein tvořený trofoblastickými buňkami placenty. Skládá se z a a b podjednotky, stanovuje se b-podjednotka. * -^: *mola hydatidosa, chorioCa, Ca testes, ovarií *malobuněčný Ca plic, Ca GIT, jater, ledvin, prsu *ovariální cysta *těhotenství (FYZIOLOGICKY), menopauza * In: dg a monitoring moly a nádorů germinativního původu * =< 5 U/l mimo graviditu (bhCG) CA 15-3 (carbohydrate antigen 15-3) * glykoprotein, u plodu se vyskytuje v buňkách bronchů a jater, u dospělých v buňkách mléčné žlázy * -^: *Ca prsu, bronchogenní Ca *Ca jater, žaludku, pankreatu, ovarií, dělohy, prostaty *chronická onemocnění výše zmíněných orgánů, AIDS, revmatická onemocnění *těhotenství (fyziologicky) * In: monitoring Ca prsu * =< 28 U/ml CA 19-9 (carbohydrate antigen 19-9) * glykoprotein fetálního epitelu GIT, pankreatu a jater, u dospělých je velice omezeně produkován epitelem bronchů a GIT * -^: *Ca pankreatu *Ca žlučníku a žlučových cest, jater, GIT; prsu, dělohy, ovarií *onemocnění žlučových cest a jater * In: monitoring Ca pankreatu, kolorektálního Ca, dg a monitoring Ca žlučníku, žlučových cest a jater * =< 37 U/ml CA 50 (carbohydrate antigen 50) * mucin epitelu žaludku, žlučníku a pankreatu * -^: *Ca jícnu, žaludku, pankreatu, žlučových cest, kolorektální Ca *Ca ovarií, jater, dělohy, prsu, plic * In: monitoring Ca pankreatu, kolorektálního, žaludku a ovarií * =< 25 U/ml CA 72-4 (carbohydrate antigen 72-4) * glykoprotein produkovaný epitelem jícnu, žaludku a pankreatu plodu, v malé míře též dospělých * -^: *Ca jícnu, žaludku, ovarií *Ca pankreatu, dělohy, tlustého střeva, plic (NSCLC) *cirhóza, vředová choroba žaludku, záněty GIT, akutní pankreatitida * In: monitoring Ca žaludku a ovarií * =< 5 U/ml CA 125 (carbohydrate antigen 125) * glykoprotein epitelu dýchacích a trávicích cest plodu i dospělých * -^: *Ca ovarií, kolorektální *Ca dělohy, prsu, pankreatu, jater, žaludku, plic *benigní onemocnění ovarií a endometria, hepatitida, ikterus, pankreatitida *těhotenství a v mateřském mléce (fyziologicky) * In: dg a monitoring léčby Ca ovarií a kolorektálního Ca doplňkový marker u Ca pankreatu * =< 35 U/ml TK (thymidinkináza) * enzym syntézy DNA (thymidin -> thymidinmonofosfát) * -^: *hematologické malignity *Ca plic, prsu, prostaty, testes, kolorektální, močového měchýře *psoriáza, virózy, sarkoidóza, kolagenózy, revmatická onemocnění, perniciózní a megaloblastická anémie * In: dg a monitoring hemoblastóz a lymfomů doplňkový marker u všech nádorových diagnóz pro určení stupně proliferace NSE (neuron specifická enoláza) * enzym glykolýzy (2-fosfoglycerát -> fosfoenolpyruvát), výskyt v neuro-endokrinních strukturách * -^: *Tu neuroektodermového původu (neuroblastom, meduloblastom, retinoblastom), neuroendokrinního původu (malobuněčný plicní Ca, medulární Ca tyroidey, karcinoid, feochromocytom) *seminom, Ca ledvin *choroby plic a jater, renální selhání * In: dg a monitoring malobuněčného Ca plic aj. neuroendokrinních a neuroektodermálních nádorů doplňkový marker pro dg seminomu * < 15 mg/l LD (laktátdehydrogenáza) * enzym glykolýzy (laktát <-> pyruvát). Vyšetření je velmi nespecifické. Hladina koreluje s velikostí nádorové masy. * -^: *hematologické malignity, zvláště akutní leukemie, non-hodgkinský lymfom * ostatní nádory *-^ izoenzymu LD5 spojeno s jaterními metastázami. * srdeční selhání, hypotyreóza, anémie, onemocnění plic, jater (izoenzymy) * In: monitoring léčby akutní leukemie, non-hodgkinského lymfomu, testikulárního Ca a Ewingova Sa * m. 3,3-7,5 mkat/l, f. 3,3-6,3 mkat/l PAP (prostatická kyselá fosfatáza) * enzym s pH optimem 5-6, při pH > 7 je značně nestálá, odběr provádíme do ledem obložené zkumavky a po oddělení plazmy ihned okyselíme * -^: *Ca prostaty (zvláště metastazující) *testikulární Ca, osteogenní Sa, kostní metastázy MM aj. malignit, leukemie, non-hodgkinský lymfom *benigní hyperplázie prostaty, osteoporóza, hyperparatyreóza, plicní embolie * In: screening, dg a monitoring léčby Ca prostaty, kontrola po radikální prostatektomii, monitorování hyperplázie prostaty (f)PSA ((volný) prostatický specifický antigen) * specifický produkt zdravé i maligně transformované tkáně prostaty * -^: *Ca prostaty *Ca kolorektální, plic, prsu, nadledvin, jater *jiná postižení prostaty (zánět, ben. hyperplázie) * In: screening, dg a monitoring léčby Ca prostaty, kontrola po radikální prostatektomii, monitorování hyperplázie prostaty * PSA =< 1,7 mg/l, f PSA 0,05-0,25 mg/l, supersenzitivní PSA =< 1,5 mg/l ACTH (adrenokortikotropní hormon) * hormon předního laloku hypofýzy, stimuluje sekreci glukokortikoidů. Jeho sekrece stimulována kortikotropin-releasing hormonem hypotalamu. * -^: *nádory hypofýzy *ektopická tvorba: SCLC, Ca pankreatu, prsu, GIT * < 60 pg/ml cirkadiánní rytmus s maximem brzy ráno ADH (antidiuretický hormon) * peptidový (9 AK) hormon zadního laloku hypofýzy. Vazbou a stimulací inzerce aquaporinů do membrány distálních a sběrných kanálků umožňuje reabsorpci vody zpět do cirkulace. * -^: *SCLC, adenoCa plic *pneumonie, porfyrie * 2-8 ng/l PTH (parathormon) * peptidový (84 AK) hormon tvořený na ribosomech příštítných tělísek. Syntéza a exkrece řízeny kalcemií. Účinky PTH směřují k jejímu zvýšení: aktivace osteoklastů, zvýšení resorpce Ca^++ v ledvinách a zvýšení vstřebávání Ca^++ střevem stimulací tvorby D-hormonu v ledvinách. * -^: *Tu příštítných tělísek *sekundární a primární hyperparatyreóza * 10 -- 65 ng/l, 1,3-7,6 pmol/l Kalcitonin * Peptidový (32 AK) hormon produkovaný parafolikulárními buňkami štítné žlázy. Potlačuje uvolňování Ca^++ z kostí inhibicí osteoklastů. * -^: medulární Ca tyroidey Ca plic, prsu, ledvin, jater, karcinoid * In: monitoring medulárního Ca tyroidey, záchyt metastáz * =< 19 ng/l Prolaktin * peptidový (198 AK) hormon produkovaný eosinofilními buňkami předního laloku hypofýzy. Sekrece stimulována TRH a inhibována dopaminem. V prsu stimuluje lobuloalveolární růst a laktaci. * -^: *prolaktinom * Ca prostaty, prsu * muži 3 -- 7,2 mg/l ženy netěhotné 2,8 - 16 mg/l ženy těhotné =< 600 mg/l cirkadiánní rytmus s maximem brzy ráno u obou pohlaví TPA, TPS (tkáňový polypeptidický (specifický) antigen) * nespecifické fragmenty cytokeratinů tvořené normálními i nádorovými buňkami, ve zvýšené míře při nárůstu proliferační aktivity * -^: *Ca prsu, žlučníku, GIT, plic, ledvin *Ca jater, pankreatu, varlat, prostaty, štítné žlázy, ovarií, Tu orofaciální oblasti *hepatitida, jaterní cirhóza, DM, revmatická onemocnění * In: monitoring Tu prsu, GIT, močového měchýře (vyš. moči) * =< 85 U/l SCC (secretory component, squamous cell carcinoma antigen) * glykoproteinový receptor pro polymerní Ig (hl. IgA) lokalizovaný v bazolaterální PM slizničních buněk * -^: *Ca plic, děložního čípku, vaginy, vulvy, jícnu, hlavy, krku *Ca endometria, prsu *onemocnění plic, jaterní a renální selhání *těhotenství (fyziologicky) * In: monitorování nádorů orofaciální oblasti, plic a genitálu * =< 1,5 mg/l CYFRA 21-1 * fragment cytokeratinu, podobně jako TPA a TPS. Výskyt v buňkách plicní tkáně, dělohy a GIT. Slouží jako ukazatel degradace maligních tkání a nekrózy. * -^: *nemalobuněčný Ca plic *Ca čípku, prsu, močového měchýře, ovaria, jícnu, rekta *cirhóza, astma, TBC aj. respirační infekty, chronické renální selhání * In: monitorování Ca čípku a plic * =< 3,3 mg/l Feritin * zásobní protein obsahující železo (Fe^3+) * -^: *akutní leukemie, m. Hodgkin, melanom, neuroblastom, hepatom *akutní hepatitida a nekróza jaterních buněk, záněty (pozitivní RAF) * In: monitoring Hodgkinova lymfomu a melanomu * muži 48 - 708 pmol/l ženy 20 - 640 pmol/l b2-mikroglobulin * součást HLA 1. třídy, napomáhá funkci TC . Fyziologická produkce je nejintenzivnější v B-lymfocytech a plazmocytech. * -^: *leukemie, lymfomy, mnohočetný myelom *záněty, chronické choroby ledvin a jater *po chemo- a aktinoterapii * In: dg MM, volba cílené léčby u CLL * 1-2,3 mg/l Katepsiny * lyzosomální proteinázy, které se podílejí na degradaci pojivové tkáně a buněčných membrán, čímž usnadňují progresi nádoru a tvorbu metastáz * Katepsin B -^: Ca mammae, ovaria, kolorektálního, žaludku, laryngu * Katepsin H -^: Ca mammae, plic, hlavy a krku, hlavně při progresi a metastázách * Katepsin D -^: adenoCa mammae