I I* l> V plánovaní a organizace klinických studií aneb JAK KOMUNIKOVAT SE STATISTIKEM A CO SE MŮŽE SKRÝVAT ZA PUBLIKOVANÝMI VÝSLEDK n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL CENTRUM BIOSTATISTIKY A ANALÝZ MU V BRNĚ n~*J Praktické aspekty analýzy dat v KHL SYLABUS > Informační zdroje (literatura a internet) > Základní terminologie > Úloha statistika v KH -> Protokol KH - Cíl studie, nulová hypotéza, hodnocené parametry - Optimalizace počtu SH - Randomizace -> Monitoring průběhu KH - Data management - Statistický monitoring - Interim analýza -> Souhrnná zpráva o KH - Statistická analýza dat - Interpretace a publikace výsledků n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL í Informační zdroje Informační zdroje: Literatura Design KH- Clinical Trials: A Methodologie Perspective. Piantadosi S. ISBN 0471163937 Clinical Trials: A Practical Approach. Pocock SJ. ISBN 0471901555 Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis. Meinert CL. ISBN 0195035682 Clinical Trials in Oncology. Green S, Benedetti J, Crowley J. ISBN 1584883022 Design and Analysis of clinical Trials: Concepts and Methodologies. Chow SCh, Liu J ISBN 047113404X Guide to clinical Trials. Spilker B. ISBN 0881677671 Analýza dat v KH Analysing survival Data from Clinical Trials and Observational Studies. Marubini E, Valsecchi MG. ISBN 0471939870 Biostatistics in Clinical Trials. Redmond C, Colton T. ISBN 0471822116 Statistical Methods for Clinical Trials. Norleans MX. ISBN 0824704673 Optimalizace oočtu SH- Handbook of Sample Size Guidelines for Clinical Trials. Shuster JJ. ISBN 0849335426 How Many Subjects? Statistical Power Analysis in Research. Kraemer HCh, Thiemann S. ISBN 0803929498 Sample Size Tables for Clinical Studies. Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A. ISBN 0865428700 Data manaaement Management of Data in Clinical Trials. McFadden E. ISBN 047130316X n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Státní ústav pro kontrolu léčiv www.sukl.cz ICH guidelines www.ich.ora EORTC www.eortc.be EM E A www.emea.eu.int FDA www.fda.aov NIH www.clinicaltrials.aov n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Základní terminologie H"*! Praktické aspekty analýzy dat v KHL ZAKLAPNI TERMINOLOGIE 1 Randomizace Metodika a proces náhodného (pseudonahodneho) rozdělování subjektů hodnocení do dvou nebo více léčebných skupin. Control Group Randomization Investigational n~ij Praktické aspekty analýzy dat v KHL ZAKLAPNI TERMINOLOGIE 2 Interim analýza Interim analýza (IA) je jednorázové nebo opakované statistické testování primární hypotézy před protokolárně plánovaným ukončením KH. Cílem IA je zvážit možnost ukončení KH v případě že další pokračování již nepřinese novou informaci. o o (J-> Ň * 1.68 \. Reject Ho r~~—-*—-2JB2 2.24 237 2.30 2.34 Continue Trial f Reject Ho 1 6/78 I ■■/■■■■.' II III 10/79 3/80 10/80 4/81 10/Ö1 I Dat g Mil Praktické aspekty analýzy dat v KHL O'Brien-Flemming interim monitoring boundaries for the primary endpoint are based on predetermined number of planned interim analysis with overall type error of a=0.05. ZAKLAPNI TERMINOLOGIE 3 ITT a PP analýza KH Intention-to-treat (ITT) analytický přístup vychází z hodnocení dat všech SH random izovaných do léčebných skupin bez ohledu na to zda - splnily vstupní kriteria KH - užívaly přípravek přidělený randomizačním kódem - dodržely protokol KH - předčasně ukončily účast v KH Per-protocol (PP) analýza vychází pouze z dat SH u kterých byl v průběhu celého KH dodržen protokol. MŠJ Praktické aspekty analýzy dat v KHL ZAKLAPNI TERMINOLOGIE 4 Meta-analýza KH Meta-analyza KH je technologie zobecnění výsledků několika nezávisle provedených KH. Tato technologie je založena na definování vstupních a vylučujících kriterií pro jednotlivá KH a na aplikaci speciálních statistických technik. Základem meta-analýz je hodnocení heterogenity výsledků jednotlivých KH. V případě průkazu výrazné heterogenity je tato interpretována, v případě průkazu homogenity jsou výsledky zobecňovány. Cílem meta-analýz je přinést ucelenou a klinicky relevantní informaci na základě výsledků jednotlivých KH, která mohou mít nejednotné závěry. Vybrané problémy: - „publication bias" („funnel shape") - vícenásobné publikace výsledků z jedné populace SH - nejednotnost hodnocení léčebné odpovědi a AE MŠJ Praktické aspekty analýzy dat v KHL ZAKLAPNI TERMINOLOGIE 5 „Decision analysis" v KH Primárním cílem tohoto typu analýz je vytvořit algoritmus (rozhodovací strom) pro individuální optimalizaci léčby jednotlivých pacientů. Ekonomické analýzy v KH Základní typy ekonomických analýz v KH jsou: „Cost-minimization" analýzy (CMA) „Cost-effectiveness" analýzy (CEA) „Cost-utilitv" analýzv (CUA) Cost-benefit" analvzv ÍCBAV Primárním cílem analýz je hodnocení a srovnávání efektivity jednotlivých terapeutických režimů jako poměru jejich nákladů a účinnosti (+bezpečnosti). MŠJ Praktické aspekty analýzy dat v KHL Základní klasifikace KH PROCES VÝVOJE A REGISTRACE NOVÝCH LECIV Laboratorní vývoj Preklinické testování jM Klinické studie: Fáze I Registrace a zavedení do praxe 10-15 LET Klinické studie: Fáze IV pekty analýzy dat v KHL Základní klasifikace KH 1 Klinické hodnocení „FÁZE 1" MŠJ .Cíl: • Stanovení základních humánních farmakokinetických parametrů přípravku • Stanovení maximální tolerovatelné dávky MTD (cytostatika apod.) • Sledování NÚ • Dose finding study • Subjekty hodnocení .12-20 • Většinou zdraví dobrovolníci • Nikdy ne vulnerabilní osoby • Design •Ideální uspořádání experimentu vede k odhadu základních parametrů křivky "dose - response" • Z etických důvodů využívány adaptivní designy: následující dávka je stanovena na základě odpovědi subjektu hodnocení na dávku předchozí • První dávka je stanovena na základě preklinického hodnocení přípravku (animální testy) Praktické aspekty analýzy dat v KHL Základní klasifikace KH 2 Klinické hodnocení „FÁZE 1" - příklad uspořádání experimentu 1 3 SH, iniciální dávka ano Další 3 SH vyšší dávka Další 3 SH iniciální dávka N Ú nanejvýš u 1 SH Další 3 SH vyšší dávka Ukončení KH H"*! Praktické aspekty analýzy dat v KHL Základní klasifikace KH 4 Klinické hodnocení „FÁZE 1" - příklad uspořádání experimentu 2 1 SH, iniciální dávka Další SH, iniciální dávka Další SH, snížená dávka NÚ nepozorovány u2SH Další SH, vyšší dávka Další SH, snížená dávka N Ú pozorovány u2SH Ukončení KH n~*J Praktické aspekty analýzy dat v KHL Základní klasifikace KH 6 Klinické hodnocení „FÁZE 2" .Cíl: • Ověření účinnosti testovaného přípravku • Hodnocení tolerance nebo bezpečnosti • Opodstatnění testování přípravku v rozsáhlejších KH Subjekty hodnocení . 20 - 200 • počet hodnocených subjektů . fixní . nábor po skupinách . sekvenční design (průběžné hodnocení odpovědi každého SH) Design MŠJ • Ojediněle randomizace • Jednoramenná KH • Účinek a toxicita srovnávány se standardně používanou terapií nebo placebem Praktické aspekty analýzy dat v KHL Základní klasifikace KH 7 Klinické hodnocení „FÁZE 3" MŠJ .Cíl: • Srovnání účinnosti a bezpečnosti testovaného přípravku se standardem (aktivní kontrolou) nebo placebem • Vytvoření podkladů pro povolení k užívání • "Cost - effectivness" analýzy Subjekty hodnocení .100-1 000 • počet hodnocených subjektů . fixní . nábor po skupinách . sekvenční design (průběžné hodnocení odpovědi každého SH) • Design • Paralelní • „Cross - over" • Faktoriální • Randomizace Praktické aspekty analýzy dat v KHL Základní klasifikace KH 8 Paralelní design Tento typ uspořádání je charakteristický pro KH fáze III kde je srovnávána účinnost a bezpečnost dvou nebo více terapeutických postupů. Základním prvkem designu je randomizace SH do jednotlivých léčebných skupin, v průběhu celého KH je zachováno jedinečné přiřazení SH do léčebných skupin. I------1 R i----------------------------1 a i-------- Rameno 1 Vstup R A N D O M I Z A C E Mil Praktické aspekty analýzy dat v KHL Rameno 2 Rameno n Základní klasifikace KH 9 Cross-over design KH Tento typ uspořádání je n ej častej i používaný v KH kde předpokládáme velkou interindividuální variabilitu v účinnosti a bezpečnosti hodnocených léčivých přípravků. Základem je časově oddělená aplikace všech srovnávaných přípravků všem SH. I ň T~, I Perioda Placebo Vstup Sekvence 2 Placebo Lék n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Základní klasifikace KH 10 Klinické hodnocení „FÁZE 3" - Faktoriální paralelní design „3m" C1 I ^ I ^ D1 D2 D3 D1 D2 D3 D1 D2 D3 A1 B1 ? ? ? B2 ? ? ? B3 ? ? ? A1 B1 B2 B3 __ i BI r" _______ __________ __________ _________ _________ _________ ^^^l A1 B2 r~ B3 |"~ ^^^^^ _______ __________ __________ _________ _________ _________ ___l Příklad A,B,C,D.....chemoterapeutika 1,2,3......dávka chemoterapeutika H"*! Praktické aspekty analýzy dat v KHL Základní klasifikace KH 11 Klinické hodnocení „FÁZE 4" Cíl: • Potvrzení vlastností hodnoceného přípravku za „reálných" podmínek • Detailní analýza nežádoucích účinků • Hodnocení kvality života • Úpravy dávkovacího režimu přípravku • „Cost-effectiveness" studie Design Deskriptívni studie (analýza běžných informačních databází o pacientech) „Cross - sectional" studie (analýza voleného strukturovaného vzorku pacientů) „Case - control" studie (retrospektivní studie založené na párové volbě kontrolní skupiny) MŠJ • Kohortní studie (retrospektivní nebo prospektivní srovnání kohorty s kontrolní skupinou) Praktické aspekty analýzy dat v KHL Statistické minimum pro KH Typy statistických analýz v KH Deskriptívni statistika a intervalové odhady znaků • • nu O 00Oo° o \ii/ výběr dle optimálního plánu ooOOOO ooO OOooOOOoOo variabilita hodnot ve výběrovém souboru VÝSLEDKY kty analýzy dat v KHL Srovnání více skupin a testování hypotéz Dt3 u o p oqOo o ° v\ / i? výběr subjektů pro vstup do hodnocení / studie V! =--------Y RANDOMIZACE vzájemně srovnatelné vzorky (faktor F) rameno A rameno B ooUUo oooUOo OooOO měření znaku X variabilita hodnot X v rameni A oOol )o variabilita hodnot X v rameni B ^^? VÝSLEDKY Typy analýz Primární data n {© (•±) POPIS Sumarizace statistikou středu a variability 4 ODHADY • bodové • intervaly spolehlivosti ■■■.....> A Iß © SROVNANÍ " 1. Odhady (sumarizace) í { 2. STATISTICKÉ TESTY x1 x2 x3 Vícerozměrné analýzy pekty analýzy dat v KHL Statistické minimum pro KH Základní typy dat Data poměrová Data intervalová Data ordinální Větší, menší ? I Kategoriální otázky Data nominální vetsi/mensi Praktické aspekty analýzy dat v KHL Statistické minimum pro KH Základní typy dat - středové statistiky Data poměrová Statistika středu ^^^ Spojitá data j^^ PRŮMĚR ^^= Data intervalová Data ordinální MEDIAN Diskrétní data Data nominální MODUS Praktické aspekty analýzy dat v KHL Statistické minimum pro KH Středové statistiky: možnosti rozložení hodnot y(x) y(x) y(x) CBA Praktické aspekty analýzy dat v KHL y(x) 0 x X: Koncentrace markeru v krvi / Krvi Optimalizace počtu SH v KH Optimalizace velikosti vzorku v KH 1 > Proč ie důležité optimalizovat prosoektivně velikost vzorku? • Etické aspekty ► Ekonomické aspekty ► Požadavek legislativních autorit (SÚKL, FDA) Riziko neplánovaného počtu subjektů hodnocení • Malý vzorek - ztráta času, nemožnost prokázat rozdíl mezi srovnávanými rameny Velký vzorek - ztráta času a prostředků, průkaz klinicky nevýznamného rozdílu mezi srovnávanými rameny n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 2 Co ovlivňuje velikost vzorku v klinických studiích Primární hypotéza (jednostranná, oboustranná, ...) Typ dat (binární, kategoriální, spojitá, ...) Statistický test pro primární hypotézu (parametrický, neparametrický,..) Podíl SH zařazených do konečného hodnocení Síla statistického testu (nastavení chyby II druhu) Hladina významnosti a (nastavení chyby I druhu) Velikost klinicky signifikantního rozdílu Poměr zastoupení SH v jednotlivých ramenech Ostatní specifické dle typu dat (např. medián přežití, rozptyl hodnot aj.) n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 3 Formulace primární hypotézy - základ pro správnou optimalizaci velikosti vzorku Nulová hvootéza: Podíl SH s relapsem onemocnění do 12 měsíců je shodný v obou ramenech KH H0: P! = p2, d = p, - p2 = 0 Alternativní hvootéza: Podíl SH s relapsem onemocnění do 12 měsíců je různý v obou ramenech KH H0: p1 í p2 d = ^ - p2 >0 Hodnota významnosti statistického testu „P" říká, jaká je pravděpodobnost, že d=0. Pokud je tato pravděpodobnost < 5%, zamítáme nulovou hypotézu a přijímáme hypotézu alternativní. n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 4 Optimalizace hodnocení je závislá na sledovaných parametrech A. Parametry primární • Prospektivně využité pro plánování KH • Vlastnosti známy předem (pilotní studie) • Relevantní k cílům KH • Nejlépe pouze jeden • Neměnné, ani po odslepení KH B. Parametry sekundární • Podpůrný význam, relevantní k primárnímu cíli KH • Jasně vymezená pozice a význam při interpretaci výsledků KH • Není předmětem přesného plánování velikosti vzorku MŠJ Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 5 Optimalizace hodnocení je závislá na typu stanovených hypotéz Typy hypotéz • Superiorita (experimentální větev je lepší než kontrolní - standardní) • Inferiorita (experimentální větev není horší než kontrolní) • Ekvivalence (experimentální větev je stejná jako kontrolní) • Dose response • Jednostranné hypotézy (X1 < X2) • Oboustranné hypotézy (X1 = X2) • Pracovní hypotézy (X1 = X2 + k) MŠJ Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 6 Chyba I druhu (a) - význam při optimalizaci velikosti vzorku • Chyba I. druhuje interpretována jako pravděpodobnost zamítnutí nulové hypotézy v případě, že tato je pravdivá Chyba falešně-pozitivního výsledku Nejčastěji je a stanoveno na hodnotu 5% P< 0,05.... P>= 0,05.... .....zamítáme nulovou hypotézu studie .....potvrzujeme nulovou hypotézu Negativní výsledek studie (P>0,05) je třeba vždy interpretovat v kontextu nastavené síly statistického testu a klinicky signifikantního rozdílu n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL 36 Optimalizace velikosti vzorku v KH 7 Chyba II druhu (ß) - význam při optimalizaci velikosti vzorku • Chyba II druhu je pravděpodobnost nezamítnutí nulové hypotézy v případě, že tato není pravdivá Chyba falešně-negativního výsledku Nejčastěji je ß stanoveno na hodnotu 10-20% Síla statistického testu: 1-ß Síla statistického testu je pravděpodobnost průkazu rozdílu tam, kde ve skutečnosti existuje. MŠJ Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 8 Příklad optimalizace velikosti vzorku: Chyba I a II druhu, klinicky signifikantní rozdíl Rameno P (placebo): Pokles bolesti u 30% SH Rameno E (akupunktura): Pokles bolesti u 40% SH Zvýšení podílu SH s poklesem symptomů o 10% je považováno za klinicky signifikantní a= 0,05 ß= 0,20......síla testu (1-ß)......0,80 Pí = 0,30 p2=0,40 N = 376 SH v jednom rameni KH n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 9 Odhad velikosti vzorku pro dvě nezávislé skupiny SH binární data > Analýza prostřednictvím chi-square testu nebo Fisherova exaktního testu 1^1-0/2 +(p)ji(l- ji)] + z, o 5 V[q> Jii(l- Jii)+Ji2(l- Ji2)]}2 m = JI...... (ji-,+ cpji2)/(1+ cp) (p.......allocation ratio 5.......Ji2-Ji1 m .......Počet SH potřebných do jednoho ramene KH n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 10 Odhad velikosti vzorku pro srovnání očekávaného podílu s „historickou" kontrolou Analýza prostřednictvím chi-square testu N = {Z^VMI- JlO] + Z! o V[J12(1- Jl2)]}2 8.......ji2-ji Vztah je využíván při optimalizaci velikosti vzorku pro one-sample binomický test n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 11 Odhad velikosti vzorku pro dvě nezávislé skupiny SH: spojitá data • Analýza prostřednictvím nepárového t-testu nebo Mann-Whitney U testu m = Azl-a/2+Zl-ß) l-a/2 a......Gu2-m)/a m.......Počet SH potřebných do jednoho ramene KH n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 12 Odhad velikosti vzorku pro srovnání průměru s očekávaným průměrem Analýza prostřednictvím one-sample t-testu Vzorec možno použít i k výpočtu velikosti vzorku pro párový t-test N = 1-0/2 A......(m2- iti^/g N .......Počet SH potřebných do KH n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Optimalizace velikosti vzorku v KH 13 Nabídka software pro odhad velikosti vzorku pro KH Standardní statistické SW (shareware): SAS Statistica Speciální SW (freeware): Optimal Design httD://www.ssicentral.com/other/hlmod.htm PS: Power and Sample Size www.mc.vanderbilt.edu/Drevmed/DS Java applets for power and sample size httD://www.stat.uiowa.edu/~rlenth/Power/ n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH Randomizace v KH 1 Cíle a smysl randomizační procedury Zamezit subjektivnímu a selektivnímu rozdělování SH do léčebných skupin Zamezit „bias" (systematická chyba) Splnit základní předpoklad validního použití statistických testů (náhodný výběr z populace) Zabezpečit požadovaný poměr počtu SH v léčebných skupinách Možnost kontroly rovnoměrné distribuce prognostických faktorů v léčebných skupinách n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 2 Limitace randomizačních procedur Randomizace nezaručuje externí validitu KH danou především vstupními kriterii Randomizace nezaručuje rovnoměrnou distribuci všech prognostických faktorů v léčebných skupinách Randomizace je pouze jedna z řady metod využívaných k minimalizaci rizika dezinterpretace výsledků KH Výběr vhodné randomizační procedury je limitován a předurčen designem KH n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 3 Základní klasifikace randomizačních technik MŠJ Randomizace SH na základě: -> Pořadového čísla vstupu do KH Iniciál SH -> Data narození -> Data vstupu do KH • Méně vhodné: -> Kompletní randomizace • Doporučené: -> Permutační bloková randomizace -> Stratifikovaná permutační bloková randomizace -> Adaptivní randomizace - Minimalizace - Metoda "Play the winner" - Metoda "falešné mince" nebo "osudí" Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 4 Kompletní randomizace 1 (Blackwell and Hoges 1967, Lachini988) Vvhodv -> Jednoduchá a dostupná metoda Nevýhody -> Možnost nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách po ukončení náběru do KH nebo při interim analýze -> Negativní vliv na sílu statistických testů -> Absence kontroly distribuce prognostických faktorů v léčebných skupinách -> Využitelná jen v případě jednoduše designovaných KH Předpoklady -> Nezávislost randomizace každého SH na ostatních a na dosavadním průběhu KH -> Pravděpodobnost randomizace SH do léčebných skupin je stejná n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 5 Kompletní randomizace 2 (Blackwell and Hoges 1967, Lachin 1988) Princip: Př.: KH se dvěmi rameny: A,B; N = 100 SH: Rameno A P = 0,5 P = 0,5 Rameno B H"*! Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 6 Kompletní randomizace 3a - riziko nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách N = 100 SH P(A)= 0,5 ... pravděpodobnost randomizace SH do ramene A P(B) = 0,5 .. pravděpodobnost randomizace SH do ramene B P(r)............pravděpodobnost ekvivalentního počtu SH v obou ramenech studie Závěr: Při použití kompletní randomizace je pravděpodobnost shodného počtu SH ve dvou léčebných skupinách se 100 SH celkem pouze 8%. n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL 50 Randomizace v KH 7 Kompletní randomizace 3b - riziko nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách Aplikace binomického rozložení umožňuje odhad intervalu spolehlivosti pro očekávaný podíl SH v ramenech studie. N = 100SH E(NA)... očekávaný počet SH v rameni A E(NB)... očekávaný počet SH v rameni B E(NA) = E(NB) = N(p) = 50 Závěr: V KH se 100 SH je při použití kompletní randomizace 5% šance, že v jednom rameni bude více než 60 SH. n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 8 Kompletní randomizace 3C - riziko nevyváženého počtu SH v léčebných skupinách Příklad nevyváženého počtu SH v multicentrickém KH (Chaow and Liu 1998) Př.: Multicentrické KH, 4 centra (1-4), 3 ramena (A,B,C), N = 96 SH Randomizace provedená separátně pro každé centrum generátorem náhodných čísel Závěr: V multicentrickych KH s limitovaným počtem SH roste riziko nerovnoměrné distribuce počtu SH v léčebných skupinách v rámci jednotlivých center. MŠJ Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 9 Permutační bloková randomizace 1 (Matts and Lachin 1988) Zajištění ekvivalentního počtu SH v léčebných skupinách v průběhu KH i po jeho ukončení Možnost zpracování interim analýz Nevýhody: -> Realizace podmíněna softwarovou podporou -> Nemožnost kontroly distribuce prognostických faktorů v léčebných skupinách -> Prospektivní randomizační plán umožňuje odkrytí mechanismu zkoušejícími lékaři MŠJ Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 10 Permutační bloková randomizace 2 (Matts and Lachin 1988) PrinciD metodv: Př.: KH se dvěmi rameny: A,B N = 80 SH 1) Volba velikosti bloku: B = 4 2) Permutace: Celkem 6 možností bloku: 3) Sestavení randomizačního plánu jako sekvence 20 náhodně po sobě jdoucích bloků n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 11 Permutační bloková randomizace 3 (Matts and Lachin 1988) Velikost bloku: • Bloky o stejné velikosti (při malé velikosti bloku zvýšené riziko odhalení mechanismu randomizace zkoušejícími lékaři) . Bloky různé velikosti (B = 4, B = 6, B = 20, ...) • Minimální velikost bloku: t... počet ramen KH r,... Poměrový kód počtů SH v rameni i B ... velikost bloku S rostoucí velikostí bloku roste riziko nastání neekvivalentního počtu SH v ramenech klinického hodnocení n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 12 Permutační bloková randomizace 4 (Matts and Lachin 1988) Příklad výpočtu minimální velikosti bloku: • Př.: KH se třemi rameny (A,B,C), Požadovaný poměr počtu SH: Minimální velikost bloku: A:B:C*2:2:l B = 2+2+1 = 5 H"*! Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 13 Stratifikovaná permutační bloková randomizace 1 (Palta 1985) ■» Všechny výhody klasické blokové permutační randomizace ■» Zajištění rovnoměrné distribuce vybraných prognostických faktorů v léčebných skupinách ■» Pozitivní vliv na sílu statistických testů • Nevvhodv: -> Realizace podmíněna softwarovou podporou -> Prospektivní randomizační plán -> Limitovaný počet stratifikačních kriterií (prognostických faktorů) n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL 57 Randomizace v KH 14 Stratifikovaná permutační bloková randomizace 2 (Palta 1985) • Princip: Př.: KH: N = 80 SH, 2 ramena (A,B), blok o velikosti B = 4 1) Volba stratifikačních kriterií: • pohlaví: muž x žena • věk: <50 x >50 2) Vytvoření čtyř podskupin SH na základě všech možných kombinací oroanostickvch faktorů 3) Bloková randomizace v rámci podskupin: Blok S ku pina | Mi JŽÍ Ze ny I <50 >50 <50 >50 1 A A B A B A B A B B A B A B A B 2 B A B A B B A B A A A A A B B B . . . . n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL 58 Randomizace v KH 15 Stratifikovaná permutační bloková randomizace 3 (Palta 1985) Volba stratifikačních parametrů: -> Stratifikační faktor musí být parametr zjistitelný před randomizací SH -> Maximální efektivity randomizace je dosaženo při volbě 2-3 stratifikačních parametrů (dle rozsahu studie), je možná definice prognostického indexu -> Stratifikační parametry musejí být nestochastické proměnné -> Stratifikací nelze kontrolovat všechny prognostické faktory, tento problém je předmětem post-randomizačních vícerozměrných statistických analýz -> Efektivita metody je snížena pokud neexistuje přímý vztah mezi hodnotou stratifikačního kriteria a účinností nebo bezpečností léčby -> Při multicentrických studiích je "centrum" vhodným stratifikačním kriteriem MŠJ Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 16 Adaptivní randomizační techniky Výhody -> Zajištění rovnoměrné distribuce vybraných prognostických faktorů v léčebných skupinách -> Zamezení odkrytí randomizačního schématu zkoušejícími lékaři Etické aspekty -> Možnost regulace počtu SH v léčebných skupinách v průběhu KH Nevýhody -> Průběžná účast randomizačního centra ve studii -> Realizace vyžaduje softwarovou podporu Základní typy -> Minimalizace -> Metoda "play the winner" -> Metoda "osudí" H"*! Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 17 Adaptivní randomizace: Minimalizace (Polock and Simon 1975; Begg and Iglewicz 1980) • Princip: Každý SH je randomizovan do léčebné skupiny na základě rozložení prognostických faktorů z dosavadního průběhu KH • Př.: KH se sledovanými třemi prognostickými faktory. Dosavadní průběh KH: Další SH: Věk = 68 let; Klinický parametr 1 = 7,4; Stadium = 3 Počet SH se stejnou kombinací prognostických faktorů: Placebo rameno: 49+45+29 = 123 Lék: 51+44+30=125 SH bude s pravděpodobností P > 0,5 (3/4 nebo 2/3) randomizovan do ramene s placebem. n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 18 Adaptivní randomizace: Metoda "play the winner" (Zelen 1969; Wei and Durbon 1978) Princip: Každý další SH je randomizován s pravděpodobností P > 0,5 do ramene se zaznamenanou příznivější léčebnou odpovědí podle dosavadního průběhu KH Př.: KH se dvěma rameny (A,B), SH jsou přiřazeny do skupin na základě losování balónků z osudí 1) Začátek studie: V osudí 2 balónky: A,B. První SH randomizován do skupiny s P = 0,5 2) Zhodnocení léčebné odpovědi prvního SH 3) Při dosažení léčebné odpovědi přidán do osudí balónek s označením dané skupiny 4) Při nedosažení léčebné odpovědi přidán do osudí balónek druhé skupiny 5) Randomizace druhého SH: V osudí tři balónky: A,A,B. Subjekt randomizován s P = 2/3 do skupiny A. H"*! Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 19 Adaptivní randomizace: Metoda "falešné mince" nebo "osudí" (Wei and Lach i n 1988) • Princip: Subjekty jsou randomizovány s P > 0,5 do skupiny, kde je jich po dosavadním průběhu KH méně MŠJ losování balónků A a B z osudí 1) Začátek KH: Počet balónků v osudí: 2: 1xA + 1xB. První subjekt je randomizován s P = 0,5 2) Průběh KH: Je-li SH randomizován do jedné skupiny, je do osudí vrácen losovaný balónek a přidán balónek skupiny druhé V průběhu KH se mění pravděpodobnost přiřazení pacienta do dané skupiny: ...počet balónků B v osudí _____________ ...počet balónků A v osudí Užití pravděpodobnost přiřazení pacienta do skupiny B KH s malým počtem SH s předpokladem možného nevyváženého počtu subjektů při užití kompletní randomizace. Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 20 Technická realizace randomizace • PC generátory pseudonáhodnych čísel Statistický software SAS® (SAS 1995) - funkce "ranbin" .Běžné SW produkty (MS Excel I) - funkce "náhčíslo" Speciální SW produkty - randomization plan (http:Wwww.tufts.edu) Mil Praktické aspekty analýzy dat v KHL Randomizace v KH 21 Implementace randomizace v procesu klinického hodnocení Žádost o randomizační kód od zkoušejícího lékaře Ověření vstupních kriterií ^statistikem studie. U------ Revize žádosti Á l i ne > ► Žádost o nápravu ano Generace randomizačního kódu MŠJ Evidence randomizačního kódu Zaslání randomizačního kódu zkoušejícímu lékaři nebo do přípravny léků Praktické aspekty analýzy dat v KHL Zaslání léků na místo klinického hodnocení Úloha statistika(y) v KH Úloha statistika(y) v KH Interpretace publikovaných výsledků KH Design a optimalizace KH Vymezení experimentální hypotézy, definování cílů KH Výpočet počtu S H Průběžný statistický monitoring, interim analýzy, kontrola kvality dat Nastavení a/nebo zajištění managementu dat Souhrnná zpráva o KH, interpretace závěrů • Analýza možných vlivů zkreslení n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Statistické aspekty protokolu KH Obsah protokolu KH Obsah protokolu KH je dán Vyhláškou č. 472/2000 Sb. a Pokynem SÚKL KLH-8 Základní informace • Cíle a význam KH • Design studie • Výběr a vyřazování subjektů hodnocení • Léčba subjektů hodnocení • Hodnocení účinnosti • Hodnocení bezpečnosti • Statistika • QC/QA • Etické aspekty • Data management • Publikace výsledků • Přílohy n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL Obsah protokolu KH - statistická část Metoda randomizace a stratifikace SH Optimalizace počtu SH Popis všech použitých statistických metod a jejich časový plán Hladina významnosti statistických testů Velikost klinicky signifikantního rozdílu Předpokládaná rychlost náběru SH Pravidla pro předčasné ukončení KH Primární endpoint KH Primární a sekundární hypotézy KH Plán statistických analýz n~"j Praktické aspekty analýzy dat v KHL