* 1 JÁTRA METABOLISMUS © Biochemický ústav LF MU (V.P.) 2007 Biochemické funkce iater: Játra metabolizují: 1/ sacharidy 2/ lipidy 3/ dusíkaté látky 4/ žlučová barviva 5/ hormony 6/ cizí látky / léčiva 11 vitaminy 8/ minerální látky 3 Funkce jater! l/ příjem látek 4/ detoxikace 2/ metabolismus / skladování / biotransformace 3/ zásobování látkami 5/ vylučování látek ..■ -■.. Metabolism Biosynthesis B Storage S Conversion C and Degradation -2 Supply Porta* van 'h From The gastrcxnte&unal ^ tract, pancreas. Spiers. Functions of the liver Uptake Excretion Site dk>ct GaNbiaader Detoxificalton Biotransformation D í Funkce jater: 1/ příjem většiny živin z GIT 2/ řízené zásobování základními sloučeninami: glukosa, VLDL, ketolátky, plasmatické proteiny 3/ ureosyntéza 4/ biotransformace xenobiotik (detoxikace) 5/ exkrece: cholesterol, bilirubin, hydrofobní látky, některé kovy 5 Jaterní buňka Erythrocyte Sínusoíd Lipoproteins Nucleus Mfcrobody Mitochondrion an Gahgi compiBH Rougti ER Smooih ER Lysoaome Bill any capillary Krevní zásobeni hepatocytů, sinusoidy :, v. centralis —> v j Central vein Sinusoids Stellate reticuloendothelial (Kupffer's) cell Hepatocytes (liver cells) a. hepatica —> ... v. portae —> Branch of hepatic artery Branch of hepatic portal vein Bile duct Bile canaliculus v ductus choledochus Hexagonální lalůčky kolem terminálních hepatických venul nejsou funkčními jednotkami funkční jednotkou je jaterní acinus : efferentní cévy - minimálně dvě jatern venuly žlučové kanálky arteriální krev terminálni větve aa. hepaticae portalní (venosní) krev ze střev, pankreatu a sleziny portální oblast s afferentními cévami 8 Metabolické oblasti v acinu : terminálni hepatická venula ZONA 3 v^ terminálni portalní venula terminálni hepatická venula ductulus biliaris Zona 1 - periportální oblast vysoké p02 cytogeneze, mitoza četné mitochondrie glykogeneze a glykogenolyza proteo syntéza ureo syntéza Zona 3 - microcirkulacní periferie nízké p02 vysoká aktivita ER (cyt P450, detoxikace) pentozový cyklus hydrolytické enzymy zásoby glykogenu, zásoby tuku a barviv syntéza glutaminu Játra pacienta, který zemřel na jaterní koma : Nekrotické leze ve tvaru mořské hvězdice kolem terminálni hepatické venuly. Tento tvar vzniká nekrozou šířící se podél zóny 3 acinu. 10 JÁTRA SACHARIDY Játra a sacharidy: • regulace glykémie • skladování glykogenu (~ až 90 g) glykogenese glykogenolysa (insulin vs. glukagon + glukokortikoidy) • glukoneogenese (laktát, Ala, glycerol —> glukosa) poznámka: samotná játra preferují využití mastných kyselin jako zdroje energie, glukosu „šetří" pro úpravy glykemie a pro zásobování ostatních tkání 12 Játra - enzymy sacharidového metabolismu: • specifické jaterní enzymy glukokinasa —> - 6 - P frukto- —» -1 - P galakto- —> -1 - P • jiné enzymy Gal-l-P uridyl transferasa aldolasa hexokinasa Regulace glykemie v. portae Í až 22 mmol /1 játra (1/2 Iaž 11 mmol/l krev (postprandiální stav) až 2/3 Glc —» hepatocyty) Hexokinasa a glukokinasa activity 400*/,- aktivita ŕ +) stimulated by msnlm St'wQtAkvína incuiitté.m "r 20 [61c] mmol f L ATP ADP Gtc «c-, > ô/c jt phosphatase -6-P "3^\ -ŕesŕahaid 15 JÁTRA KETOLATKY Ketolátky OH I >o I # -2H H3C-CH-CH2—C^ -j----- OH +2H B-hydroxymáselná kys. •v O II H3 C^C^-CH2~j"C ' & \ . I \ Wh co acetoctova kys. -co2 O H*C—C—CH Kyselina P*A Acetoctova ß-Hydroxymaselna 3,52 4,70 aceton Ketolatky jako zdroj energie (1) o o n H3C-C—CH2—COOH /pN ■ H3C-C|CH2-C SCoA inát ^ sukcinyl-CoA sukcinát .S—CoA h' t q Krebsuv 0 // cyklus 2 h3c-c. -------*» energie ^SCoA 18 Ketolátky jako zdroj energie (2) (značný katabolismus bílkovin —» výrazná glukoneogenese, např. krátkodobé hladovění - 12 h - 3 dny) SVAL 36 ß) KR?™' V BUNKY TUKOVÁ TKÁŇ SVAL LEDVINY Výrazná glukoneogenese umožňuje dostatečně zásobovat glukosou CNS. Ketolátky mohou být využívány dalšími orgány, Ketolátky jako zdroj energie (3) (omezený katabolismus bílkovin —» snížená glukoneogenese, např. dlouhodobé hladovění - 5-6 týdnů) SVAL TUKOVÁTKÁŇ Produkce glukosy nestačí k zásobení CNS —» využívány ketolátky. Jejich vstup do kosterního svalu, myokardu a ledvin zastaven (glukagon). LEDVINY 78 % B-hydroxymáselná kys. 20 % acetoctová kys. 2 % aceton 20 JÁTRA HORMONY Metabolismus steroidů - inaktivace a zvýšení rozpustnosti ve vodě: 1/ redukce dvojných vazeb (včetně oxo-skupin) 2/ konjugace za tvorby glukosiduronátů a sulfátů 3/ hlavní lokalizace: játra, ale také ledviny - hlavní místo exkrece ale: testosteron —> 5oc-dihydrotestosteron (účinný metabolit!!) Metabolismus thyroxinu a insulinu thyroxin - —7 deiodace —» konjugace (glukuronová kys., H2S04) insulin —> inaktivace cca 50 % (40-60) při jediném průtoku krve játry GSH insulin transhydrogenasa: - S — S - (mezi řetězci insulinu) - SH HS - Metabolismus katecholaminu : CH2-----NH2 CH-----OH MAO O H aldehyd oxidasa COOH CH---OH >N. ^s COMT OH O--CH OCH OH OH noradrenalin vanilmandlová kyselina 24 JÁTRA VITAMINY Játra - vitaminy : • skladování liposolubilních vitaminů (také skladování esterů retinolu a skladování cyanokobalaminu - B12 ) • provitaminy —> vitaminy ( vit. D ^ 25 -OH vit. D, ß-karoten —» retinol) • vitaminy —> koenzymy 26 Vitamin K: O O vitamin Kx K. 3 (n = 4) (n = 6) K3 (n = 0) 27 Vitamin K COO" CH2 i CH2 — NH-CH-CO — Glutamyl residue COO" CH-COO" i CH2 — NH-CH-CO — Y-Carboxy glutamyl residue OH Mamin K hydroquinone Lipoate or NADPH Vitamin K2,3-epoxide Lipoale or NADPH COO- f« I I CH -COO' Z+ Vitamin K quinono Změna vitaminu na hormon > „kalcitriol": 25 - OH v játrech (působením parathormonu) 1 - OH v ledvinách Kalcitriol —> exprese genu CBP (calcium binding protein) —> syntéza bílkoviny bohaté na -COOH skupiny v postranních řetězcích —> vazba Ca2+ OH 29 JÁTRA LIPIDY DUSÍKATÉ LÁTKY ENZYMY XENOBIOTIKA Játra - lipidy : • specifické jaterní funkce: - tvorba ketolátek (ketolátky nelze oxidovat / využít v játrech !) - cholesterol —> žlučové kys. konjugace (Gly,taurin) - syntéza VLDL a HDL 31 Játra - lipidy: funkce i v jiných orgánech: - syntéza a oxidace mastných kys. - syntéza TAG a fosfolipidů - syntéza cholesterolu (tenké střevo a játra HMG - CoA —» 90 % syntézy cholesterolu) mevalonová kys. apoB-cholesterol, žlučové kyseliny steroidy skelet neumí odbourat -^> žluč (cholesterol, žlučové kys.) —» stolice hydrofilní deriváty —» moč 32 Játra - lipidy: cholesterol —» žlučové kys. (monooxygenasy, I hl. endoplasmatické retikulum, 1 02 , NADPH, cyt P- 450) micely: fosfolipidy žlučové kys. cholesterol ^> žluč FFA (volné mastné kyseliny) toxické pro bb. membrány TAG fosfolipidy ^> VLDL + HDL (apoB) (apoA) 33 Játra - dusíkaté látky : • bílkoviny krevní plasmy (s výjimkou Ig) albumin, fibrinogen, faktory srážení krve,... karboxylace y-Glu- (vit. K) v endoplasmatickém retikulu • metabolismus AA (aminokyselin) (homeostasa AA v plasmě) • syntéza močoviny • puriny —> kys. močová • syntéza kreatininu + cholinu • „přestup" enzymů do plasmy (LD, ALT, AST, OCT, GMT, ALP) 34 ár AST ALT GMD ID CK LD ZASTOUPENÍ ENZYMŮ V ORGÁNECH glutamátdehydrogenasa iditoldehydrogenasa (= sorbitoldehydrogenasa) 35 • • _ • • • • • • • • • cytc mitochondrie ASX 70%mitAST, 30%cytAST ► ALT ► GMD LD MD ** LOKALIZACE ENZYMŮ V JATERNÍ BUŇCE ** = „bilokulární" enzymy 36 ENZYMOVÝ OBRAZ POŠKOZENI JATERNI BUNKY (aktivity enzymů v krvi) ">> w nepatrné poškození . (XI VAN.—1 ^ těžké poškození AST GMD ALT mitochondrie ytoplasma 37 m m o L / L infúzní roztok aminokyselin • 40,... Nu t ram in Neo CSX) 4 35..... 32- ■ »•***• 4 ■**•**•*■** *•••••**•-*■■ »***.,,...... 28- -• ........ .......... *' '_i_........ 24- .......... ......* • • ■ * .......... 20- ■-16- ■ -i : i::::i ■ 12- i—i...... 1. n n 1 3- ■ ii • 1 4- • '.'n' n I llO t£) | * ■ | ■ ' | ■■ - ■■- | T r | ■ 1 4 7 10 13 r ^^ i 16 19 am i noac i ds aminogram krevní plasmy : normal values in plasma 420T 373' 336- 294- U m ° 210- £ 163- 126- 84- 42- O D 1 1 4 7 Iß 13 16 19 am inoá c i ds Udržování homeostázy aminokyselin : Koncentrace a vzájemné poměry aminokyselin v infúzním roztoku jsou zvoleny podle metabolické aktivity jater pro jednotlivé aminokyseliny (i jejich skupiny) a tedy jsou zcela odlišné od aminogramu krevní plasmy. Po průchodu směsi podaných aminokyselin játry má být dosaženo stavu, odpovídajícího normálnímu aminogramu. 38 COj + NH. MITOCHONDRIE P CVTOSOL •V COO I HjN-CH CHj-COO* osportút H COO f u marč t Cyklus tvorby močoviny 39 Játra - cizí látky / léčiva : • lipofilní —> hydrofilní -hydroxylace - redukce/oxidace - hydrolyza/konjugace (glukuronová kys., sírová kys., Gly,...) • indukovatelnost „biotransformací" • NH3 -> urea 40 Hb - degradace Játra - barviva 41 + A / ( BES ® / i .----------------------► 4—^^ _^y \ +A i/l \f< Přeměna Hb Rozpad erytrocytu a přeměna Hb na bilirubin (RES): 1/ slezina 2/ kostní dřeň 3/ játra Přenos bilirubinu plasmou ve vazbě na albumin (v obrázku: (Erys ,,+A") buňky RES: slezina, kostní dřeň, Kupferovy bb. jater) 42 Kalabolismus hernu Buňky fagocytujíciho systému sleziny, kostní dřené a jater (RES) r T hemoglobin •NADPH + H lemami komplex enzymů hemoxv°enáza CO <-----~^~-----► NADP" .\!,iDPH:cp P-450 redukliza verdoglobin Fe3*«------*■------* globin —> AK Y biliverdin L— NADPH + H biliverdinredukiáza §------->NADP" bilirubin bilirubin-aibumin < biHrubintransbkáza i kompetice (NK. léčiva) JATRA bilirubin-protein Y 2UDP-G!cA íraasferáza <................©................fenobarbital 2ÜDP bilirubin-bisglukosidúronát f aktívni transport Ý ŽLUČ ~ 20 % dekonjugace .... .. hvdrogenace .... bilirubin —"—----------> urobihnogeny STŘEVO bi konjugovaný redukce LEDVINY ^^ v. portae O, V MOČ STOUCE -> urobiliny stfevni flóra dipyrrólmethinové štěpy polymerní mesobilifusciny 43 o S Q 0*^ v 06 €0 Hemn ■ -ferro proto \> é Pro t o po r f y rin A i 3fSf S - -betramethyl- 2,4- dirmyl- PORF/Af 6f ? - dipropionGva kyselina ^™^» kcnjtíactľ'a.r/e ra.*by — 0H= methihore ni&stky 3+ biliverdin 44 MVMPPMMv HO^N M V M bilivcrdin P P M M «^ff#í V H bilirubin OH HO M M C H H' H H urobilin MEMPPMME bil Urien bt lid teň bi/en (sttrkobiliň ) urobilinogen (séerkobilineaen) urobilin OGEN u pint hudrO&ENovaný Bilirubin ^ ■ \ B /^\ /—N N-0 H x H 0 ' H ľ o—c. CH2 "N/ d A \ h h y -n n—r \x> HOOC- CÔOH H H • 46 albumin bilirubin lígandin £ ylukosiduronůl bilirubin vázán na albumin bilirubin vázán na ligandin (= protein Y) albumin ER: konjugace bilirubinu na bisglukosiduronát (UDP-glukuronosyltransferasa) Konjugace bilirubinu 47 Játra - žlučová barviva: Hb —> biliverdin —> bilirubin 1 g —» 35 mg 6-8g/d • cytosolove vazebné proteiny (pro bilirubin + aniontova barviva - BSP) • UDP-glukuronyl transferasa (endoplasmatické retikulum) • enterohepatální Oběh (urobilinogeny, biiWŽin) • S-aminolevulát synthasa Bilirubin - zdravý človek : Většina urobilinogenů je v játrech odstraněna (oxidace?) portální urobilinogen Plasma: nekojugovaný bilirubin (v komplexu s albuminem) < 20 jimol /1 ilirubin <:— hemoglobin v. lienalis (krev ze sleziny teče do v. portae) Malá množství urobilinogenů : neodstraněná játry Konjugovaný bilirubin \ urobilinogeny a dipyrrometheny Stolice: urobilinoidy a bilifusciny ~ 200 mg / d Moč: urobilinogeny < 5 mg / d 49 Bilirubin - chybějící střevní mikroflóra : (novorozenec, dospělý po léčbě širokospektrými antibiotiky) pnjem bilirubinu a jeho konjugace Plasma: normální koncentrace bilirubinu konjugovaný bilirubin střevní flora chybí neboje neúčinná (rychlá pasáž při průjmů) Stolice: BILIRUBIN zlatožlutá barva, na vzduchu se mění na zelenou, urobiliny a bilifusciny nepřítomny * * ** ft Moč: urobilinogeny nepřítomny 50 Hyperbilirubinemia Príčina: 1) zvýšená tvorba bilirubinu 2) snížené vychytávání bilirubinu hepatocyry 3) snížená konjugace bilirubinu 4) porucha vylučováni bilirubinu do žluče 5) extrahepatálni porucha odtoku iJuče Základní typy hyperbilirubinémíe (N normální, TT značné zvýšeni, i snížení, Q chybí) ———------------- Bilirubin Urobilínogeny Typ v krvi v moci deriváty ve stolici v krvi v moci Hemolytický (prehepatálni) rr 0 polycholická stolice T T Hepatocelulární (hepatálni) ve vrcholu poruchy TT T 1 ' TT 1 TT iaž'O Obštrukční (posthepatálni) TT • Ť iažO ac holická stolice i ažÔf> iaž.O Prehepatální (hemolytická) hyperbilirubinemie : - nadměrný rozpad erytrocytu intenzivní příjem, konjugace a exkrece do žluče zvýšené urobilinogeny nejsou dostatečný odstraňovány vysoké portální urobilinogeny onj ugovany bilirubin polycholická (velká množství urobilinoidů a bilifuscinů) Krevní sérum: nekonjugovany bilirubin zvýšen vysoká dodávka urobilinogenů (komplexy bilirubinu s albuminem neprocházejí glomerulárním filtrem) I Moč: zvýšené urobilinogeny, (žádná bilirubinurie) 52 Vi lie' RE** ^ Wr« •^•a£fi«\t V ^B*?^B H K*^fi ^^^" ^k ' K^flh* *4' ^^tíÉ^M 1 ^L ^ ^^^^ ^v ^B ^^. ^ . í Sk > Hepatocelularní hyperbilirubinemie : Výsledky biochemických testů záleží na tom, zda převažuje porucha příjmu, konjugace nebo exkrece bilirubinu játry. porucha v příjmu, konjugaci nebo exkreci portalní urobilinogeny nejsou dostatečně odstraňovány onj. bilirubin (pokud není porucha jeho exkrece) Krevní sérum: nekonjugovany bilirubin je zvýšen, jestliže je porušen jeho příjem nebo konjugace konjugovany bilirubin je zvýšen, jestliže je porušena jeho exkrece nebo odtok ALT (a AST) mají zvýšeny katalytické koncentrace urobilinogeny a konjugovany bilirubin přechází do moče (nikoliv nekonjug. bilirubin v komplexu albuminei Moč: r V r zvysene urobilinogeny (pokud není porušena exkrece bilirubinu) Stolice: normální skladba (pokud není porušena exkrece) plasmě ) Hepatocelulární ikterus způsoben • zánětlivým onemocněním (infekční hepatitis) • hepatotoxickými látkami (ethanol, acetaminofen = paracetamol = „Paralen", „Panadol", ...) • autoimunitním onemocněním chronická hepatitída může vyústit v jaterní cirhosu (fíbrosu jaterních lalůčků) Hyperbilirubinemie sérový bilirubin > 20-22 |Limol / 1 Ikterus (žloutenka) žlutavé zabarvení sklér a kůže sérový bilirubin obvykle > 30-35 |Limol / 1 56 Obštrukční (posthepatální) hyperbilirubinemie prosakování konjugovaného a bilirubinu z hepatocytů do krevní plasmy příjem bilirubinu a jeho konjugace Krevní sérum: konjugovaný bilirubin je zvýšen koncentrace žlučových kyselin zvýšena, katalytická koncentrace ALP zvýšena konjugovaný bilirubin ubg I I přechází do moče nízký konjugovaný ó> bilirubin (pokud obstrukce \ není kompletní) STV Stolice: urobilinoidy and bilifusciny sníženy nebo chybí (šedá, acholická stolice) Moč: urobilinogeny jsou sníženy nebo chybí bilirubinurie 57 /wvwurw'/Z* Stabilita zluci příklad stabilní směsi (viz graf, bod „P"): 80 % konjugovaných žlučových kyselin 15 % lecithinu (fosfatidylcholin) 5 % cholesterolu Stabilní směs má bod svého složení pod žlutou křivkou ABC. Z dalších (zde neuvedených) látek žluč obsahuje především bilirubinglukosiduronáty, bílkoviny a anorganické soli (viz dále) 100 flo 60 40 Percent bile salt 0 58 Játra - koni ugováné žlučové kyseliny („soli" žlučových kyselin) OH COOH HO-' kyselina taurocholová —> OH CO-----NH----- CH2----- CH2-----S03" H + kyselina glykocholová —> CO-----NH-----CH2-----COO" H + Názvu „soli" je použito pouze pro podobnost disociace konjugovaných žlučových kyselin s disociací (anorganických) solí. 59 Játra - tvorba zluce : zluc jaterní žlučníková anorganické soli 8,4 6,5 žlučové kyseliny 7-14 32-115 cholesterol 0,8-2,1 3,1-16,2 bilirubin glukosiduronáty 0,3 - 0,6 1,4 fosfolipidy 2,6 - 9,2 5,9 proteiny 1,4-2,7 4,5 pH 7,1-7,3 6,9 - 7,7 uvedeny jsou hmotnostní koncentrace ( g /1) Funkce žluče : Žlučové kyseliny emulzifíkují ve střevě lipidy a vitamíny rozpustné v tucích. Vysoké koncentrace žlučových kyselin a fosfolipidů stabilizují micelární disperzi cholesterolu ve žluči (krystalizace cholesterolu —» cholesterolové žlučníkové kameny) Exkrece cholesterolu a žlučových kyselin je hlavním způsobem odstraňování cholesterolu z těla. Žluč také odstraňuje hydrofobní metabolity, léky, toxiny a kovy (např. Cu? Zn? Hg) Neutralizace kyselé tráveniny (ve spojení s HC03" z pankreatu) 61 JÁTRA MINERÁLY Fe Játra - minerály : Fe 2/3 rezerv ve ferritinu (patologicky v hemosiderinu), transferrin (= siderofilin) Cu ceruloplasmin, syntéza Mn, Co, Mo, y^ - střádání I deiodace thyroxinu Fe Mr= 55,847 (n-l)d prvek —> nerozpustné oxidy a hydroxidy P(S)-Fe = 14-26 |Limol. Y1 (muž) P(S)-Fe = 11-22 jLimol. Y1 (žena) denní výkyvy: ráno o 10-30 % vyšší hodnoty • sideropenické anémie (siděros = železo, penia = chudoba) - mikrocytární hypochromní anémie • solubilní transferrinové receptory v séru krevním = nejcitlivější indikátor nedostatku Fe v buňce. Ta tvoří až dvojnásobek receptoru, které se uvolní do krve. W není vztah úměrnosti mezi koncentrací Fe v plasmě a 6Z rozsahem absorpce Fe Fe 4 - 5 g celkem 3/4: hemoglobin + myoglobin ferritin resorpce: Fe3+- -> Fe2+ gastroferrin (glykoprotein, \v / žaludek) duodenum 65 Vstřebávání Fe (hl. duodenum a jejunum) nedisociovatelné komplexy fytáty*) fosfáty uhličitany šťavelany redukující látky —» Fe2+ (podpora vstřebávání) askorbová kys. jantarová kys. fruktosa ethanol aminokyseliny (Cys) glutathion *) fytová kyselina (v zelenině) = myo-inositol hexakis(dihydrogenfosfát) = inositol hexafosforecná kyselina 66 skladování: enterocyty^ ferritin (~23 % Fe) játra ^^ slezina rovněž P-ferritin (= v krevní plasmě) kostní tkáň vyčerpání kapacity ferritinu (játra) -> hemosiderin, Fe(OH)3~ 35% Fe transport (plasma): transferrin (= siderofílin) 2 Fe3+ / mol, 1/3 kapacity využita67 Transferrin (T r f) siderofílin ß^globulin, glykoprotein, Mr= 79.600 P(S)-Trf = 2 - 4 g . 1-i 2 vazebná místa pro Fe3+, využita cca z 1/3 ( P(S)-Fe = 11 - 26 umol. I"1) TIBC = total iron binding capacity celková vazebná kapacita pro železo (45-72 umol. H ) volná vazebná kapacita u sideropenických anémií: zvýšení Trf i TIBC Transferrin receptor Transferrin ron ion Phospholipid^ molecule \ ^-S Extracellular Medium liblllll PI, Phosphate-® ® asma Membrane Cytoplasm 69 Vstup Fe do buňky Iron-free apotransferrin Iron-loaded ferrotransferrin Clathrin Iron-free apotransferrin ■ ■ •) Ferritin Extracellular medium \---------- Plasma membrane 70 Ferritin • bílkovina, obsahující zásoby železa • játra, slezina, kostní dřeň, střevní sliznice, (krevní buňky) • malý podíl se uvolňuje do krevního oběhu • koncentrace ferritinu je přímo úměrná zásobám Fe ve tkáních • sideropenic: hodnota ferritinu klesá dříve než vzroste [Tri] 71 Siderin (hemosiderin) při extrémním zatížení Fe —> agregace ferritinu do většího komplexu = „siderin" (hemosiderin). Organismus není vybaven přirozeným mechanismem, schopným vyloučit nadbytečné železo !! 72 Ferritin 24 shodných podjednotek ferritinu —> téměř kulovitá slupka Ferritin o v - prurez: jádrová část obsahuje železo (B) & Iron oxide-hydroxide core prof. MUDr. Dr.h.c. Vilém LAUFBERGER, DrSc. (děkan LFMU 1932-33) objev ferritinu 1934 75 Distribuce Fe v organismu Železo potravy ENTEROCYTY ■►Fe3+ I ferritin KOSTNÍ DŘEŇ syntéza hemoglobinu * transferrin-Fe3+ hemoglobin ferritin JATERNI BUNKY biosynteza transferinu +> Fe3+ ■ » ferritin SLEZINA pe3+ « » ferritin hemoglobinu ztráta krve 76 Distribuce Fe v organismu (celkem asi 4 g Fe) Erythrocytes Absorption 1 mg day Reticuloendothelial system Tissues 11 Syntéza hernu v játrech : U dospělého člověka nejsou játra důležitým hematopoetickým místem, ale přesto probíhá v játrech podstatná syntéza hernu. Kolem 85 % jaterního hernu je zabudováváno do cytochromu P450 (součásti monooxygenasy hladkého endoplasmatického retikula). Obměna cytochromu P450 je velmi rychlá. Proto důsledkem deficitu Fe může být snížení detoxikace léčiv a j. xenobiotik. 78 Hepcidin (1): Peptid (25 AA), z 1/3 Cys (8 Cys), molekula = 1 řetězec, Mr cca 2.000 hormon regulující metabolismus Fe (objeven v r. 2000) hépar, hépatos = játra caedere = zabíjet, ničit syntezován v jaterních bb. antimikrobiální a antifugální aktivita (méně v myokardu a pankreatu) jiný (dřívější) název: LEAP-1 = liver-expressed antimikrobial peptide +) „jaterní antimikrobiální peptid" Hepcidin: • hormonální regulátor zásob a recyklace Fe • snižuje absorpci Fe v duodenu • brání uvolnění recyklovatelného Fe z makrofágů • inhibuje transport Fe přes placentu • snižuje dostupnost Fe pro pronikající patogeny protizánětlivý účinek (může však dojít ke kombinaci tohoto „obranného" mechanismu s „autoagresivním" působením, kdy se vyvine těžká anémie z nedostatku Fe = „sideropenická anémie") ÍV9 79 Hepcidin (2): „Hepcidin = signál inhibující absorpci železa Koncentraci hepcidinu zvyšuje: 1/ zánětlivá stimulace (IL-6, glukokortikoidy) 2/ zátěž železem (transfuze) = Fe stimuluje syntézu hepcidinu Syntézu hepcidinu snižuje: hemolytická neb posthemorhagická anemie Hepcidin je filtrován do primární moče, v tubulech není resorbován —> U-[hepcidin] ukazuje rozsah jeho syntézy U-[hepcidin] 'wiac? P-[ferritin] hepcidin je „zrcadlovým obrazem" transferinu (syntéza transferinu je zánětlivými faktory i zátěží železem inhibována, syntéza hepcidinu je za stejných podmínek stimulována ) Hepcidin = „protein akutní fáze 2. typu" sem dále patří: fibrinogen oc2-makroglobulin ceruloplasmin SERPINY (= inhibitory serinových proteáz = oCj-antitrypsin, oCj-antichymotrypsin,... 80 Fentonova reakce (1): Fe2+ + H202 -> Fe3+ + »OH + OH Fe2+ *Fe3+ H •OH OH 81 Fentonova reakce (2) : Zpravidla se takto popisuje přeměna superoxidového anionradikálu *02~ (za přítomnosti peroxidu vodíku) na hvdroxvlovv radikál »OH (hydroxylový anion a dikyslík). Hydroxylový radikál je vysoce reaktivní!! 82 83