Vrozené poruchy krevního srážení
P. Smejkal
Poruchy krevního srážení
* Stavy, kdy se v důsledku chybění nebo
nedostatečné (nadbytečné) funkce
některé z látek potřebných pro krevní
srážení objevuje sklon ke krvácivým
nebo trombotickým příhodám
Rozdělení poruch krevního srážení
Dle dědičnosti:
* Vrozené - porucha tvorby
- dysproteinemie
* Získané - porucha tvorby
- zvýšený obrat - spotřeba
- ztráty
Dle projevů:
* Hypokoagulační poruchy ­ vedou ke krvácivým projevům
* Hyperkoagulační poruchy - projevy TEN
Vrozené krvácivé stavy
dělení
* cévní stěna (Ehler-Danlos, Rendu-Osler)
* trombocyto­
penie (TAR, Wiskot-Aldrich, Grey platelet sy)
­ patie (Glanzmann-Naegeli, Bernard- Soulier)
* plazmatické koagulace
­ hemofilie
­ von Willebrandova choroba
­ defekty ostatních koagulačních faktorů
­ a2-antiplazmin, PAI-1, protein Z ?
Krvácivé projevy
Nález Prim.hemostáza Koagulopatie
Petechie typické vzácné
Hluboké
hematomy
vzácné typické
Ekchymózy malé, mnohočetné velké a solitární
Kloubní vzácné typické
Slizniční spontánně po traumatu
Pozdní vzácné typické
Z ran perzistentní,
profuzní
minimální
Vznik krvác. ihned odloženě
Krvácivé projevy - laboratoř
* Počet trombocytů, aPTT, PT, fibrinogen, (TT, ReT)
* doba krvácení, PFA-100, vWF:RCo
* ověření počtu a morfologie trombocytů
* specifické vyšetření jednotlivých faktorů či
trombocytárních funkcí
Frekvence hereditárních (AR) defektů koagulačních
faktorů - homozygoti
faktor odhadovaná prevalence v populaci
* Fibrinogen 1 : 1 000 000
* FII 1 : 2 000 000
* FV 1 : 1 000 000
* FVII 1 : 300 000 ­ 500 000
* FV+VIII 1 : 2 000 000
* FVIII (XR) 50 ­ 80 : 1 000 000
* FIX (XR) 10 ­ 15 : 1 000 000
* FX 1 : 1 000 000
* FXI 1 : 1 000 000 (Ashkenazi 8% heterozygoti)
* FXIII 1 : 1 000 000
* MvW (AD) 100 ­ 1 000 : 1 000 000
HEMOFÍLIE - výskyt
* Sporadický výskyt v rodině (25 - 30%)
­ po generace přenos pouze ženami, tj. bez
klinické manifestace
­ nová mutace
* Hemofilie A (FVIII) 1/5000 ­ 10000 chlapců
* Hemofilie B (FIX) 1/30000-500000 chlapců
HEMOFÍLIE A/B - dědičnost
* X-recesivně dědičná
* vázaná na pohlavní chromozom X
* onemocní muži, ženy jsou přenašečky
* jistá přenašečka
­ dcera hemofilika
­ matka více než jednoho hemofilika/více než jedné
jisté přenašečky
­ matka jednoho hemofilika + pozitivní rodinná
anamnéza
Dědičnost hemofílie ­ X-recesivní
(rodokmen)
Působení FVIII a IX v koagulační kaskádě ­ TENÁZA
FIX XIIa
FVIIa-TF XIa
FIXa
FVIIIa FVIII
FX FXa
FVa FV
FII FIIa
fibrinogen FIBRIN
Hemofilie A, B - diagnostika
* krvácení: - především do kloubů a svalů
- 50% do 1 roku u těžké hemofilie
- 70% do 1,5 roku
* těžká < 1% FVIII / FIX
- časté spont. krvácení (1 x měs.)
* středně těžká 1 - 5% FVIII / FIX
- spont. krvácení méně často
* lehká 5 - 40% FVIII / FIX
- krvácení potraumatické
HEMOFÍLIE - diagnostika
hemofílie m.v.Willebrand
* aPTT   - N
* PT (Quick) N N
* doba krvácení N N -  
* stanovení FVIII vWF, FVIII
HEMOFÍLIE ­ prenatální diagnostika
* u těžké hemofilie především
* nutnost UZV ověření délky gravidity
* odběr choriových klků 10. ­ 12. týden
* amniocentéza 14. ­ 16. týden
* 40% těžké hemofilie A:
­ inverze v intronu 22
Hemofílie ­ způsoby léčby koncentráty
(plazmatické, rekombinantní)
* FVIII:C 1 j. / kg vzestup o 2% t2 = 12 h
* FIX:C 1 j. / kg vzestup o 1% t2 = 18 h
Profylaxe
* primární:
* sekundární (v ČR od konce 90. let)
* krátkodobá
On demand
* při krvácení
* preventivně při operacích
Hemofílie - profylaxe
* hladina faktoru > 1 - 2%
* A: FVIII 25 ­ 40 j./kg 3 x týdně
* B: FIX 25 ­ 40 j./kg 2 x týdně
* 2 - 3 x  vyšší spotřeba (dražší) než léčba on
demand
* pokles:
­ život ohrožujících krvácení
­ krvácení do kloubů
­ klinické i radiologické kloubní skóre
HEMOFÍLIE - výskyt inhibitoru
* alogenní oprotilátky
* protilátky většinou třídy IgG
* 1 BU / ml = inhibice faktoru ve zdravé
plazmě na 50% po 2 hod. inkubaci s
plazmou pacienta
­ Bethesda jednotka
* PUP (previous untreated patient) s těžkou hemofílií A:
­ medián vzniku je 12. den expozice (aplikace)
koncentrátům FVIII/FIX (9 ­ 36), oj. > 100 den
aplikace
HEMOFÍLIE - chování inhibitoru
responder "Low" "High"
* odpověď na žádná / pomalý vzestup titru
podání FVIII vzestup titru
* titr inhibitoru < 5 B.U./ml > 5 B.U./ml
* výskyt cca 1/3 cca 2/3
HEMOFÍLIE ­ inhibitor - léčba krvácení
* koncentráty lidského FVIII (< 5 BU/ml)
* koncentráty vepřového FVIII ­ riziko parvoviru
* koncentráty aktivovaných faktorů protrombinového
komplexu (FVIIa, FII, FIX, FX) FEIBA 100 j/kg á 12h
* koncentrát rFVIIa NovoSeven
­ 90-120 g/kg á 2-3 h. do zástavy krvácení
* DDAVP
* plazmaferéza (s imunoadsorpcí imunoglobulinů)
Imunotoleranční léčba
(ITI - immune tolerance induction)
* Bonnský protokol
­ 200 j / kg / den + Feiba 200 j / kg / den
­ úspěšnost 85%
* Malmö
­ plazmaferéza s imunoadsorpcí IgG
­ imunosuprese cyklofosfamidem
­ substituce FVIII ­ vysycení inhibitoru
­ úspěšnost asi 50%
* low dose (< 50 j / kg / denně či 3x týdně)
­ u LR
­ úspěšnost 67%
Defekty ostatních koagulačních faktorů
* dědičnost AR
* vzácné - těžké defekty 1 / 1 000 000
(homozygoti, dvojití heterozygoti)
* dysfibrinogenemie (AD, krvácení i TEN)
* snížení: - fibrinogen, F II, V, VII, X, XI, XII
FXIII, protein Z, 2AP, PAI, PK,
HMW kininogen
* zvýšení: - tPA
Prokoagulační faktory u novorozence
Stabilní hladina:
* fibrinogen > 1,5 g / l
* FVIII > 50%
* FV, FXIII > 30 ­ 40%
Snížení u novorozenců:
* FII, FVII > 25% 40-60%
* FIX, FX, FXI, FXII > 10-15% 30-50%
- 1/2 roku - 18 let > 50% (80-85% hladiny v dospělosti)
- v dospělosti > 55 -70%
Zvýšení u novorozenců:
* vWF - normalizace po 3 měsících
Koagulogram u novorozence
* PTd1 d90 d180
< 1,6 INR < 1,26 INR < 1,2 INR
* aPTT
< 1,6 R < 1,5 R < 1,28 R
Inhibitory koagulace u novorozence
Snížení:
* AT III > 40% (60%) normalizace 4. ­ 6- měsíc
> 15% (40%) 30. ­ 36. týden
* PC > 15% (35%)
> 30% 3. měsíc > 40% 6. měsíc ­ 5 let
> 45% 5 ­ 10 let > 55% 11 ­ 10 let
* PS > 15% (35%) > 55% po 3. měsíci
* HCII > 10% (45%) > 50% po 6. měsíci
Zvýšení:
* 2MG > 100% normalizace ve 20 letech
Vliv gravidity:
Fbg, FVII, FVIII, vWF, FIX, FXII, PAI
PS
Vliv HAK:
Fbg, FVII, FVIII, vWF, FIX, FXII, FII, X, XI
PS, AT III
Vliv zánětu:
Fbg, FV, FVII, FVIII,FVII, FVIII, vWFvWF
1AT, PAI, tPA, 2MG, Plg
Vliv fyz. i psych. stresu:
Fbg, FVII, FVIII, vWF
tPA
2AP, Plg
Hypofibrinogenemie (afibrinogenemie)
* AR
­ < 1g/l prodlužuje aPTT, PT, TČ
­ funkční aktivita stejná jako antigen
- koncentrát (MP, kryoprotein)
- hemostatická hladina 0,5 - 0,6 g / l
- při krvácení dosáhnout >1,0 g / l
- profylaxe v těhotenství
Dysfibrinogenemie
* Diagnostika:
­  TT i reptilázový čas, ale i normální i 
­ Antigen > funkční aktivita (Clauss)
* Fenotyp (většinou AD):
­ Asymptomatické 55% (A Arg 16 His)
­ Krvácení 25% (A Gly 17 Val)
­ Trombóza 20% (Arg 554 cys)
* Screening trombofilie
* Popsáno 330 mutací
* Terapie:
­ Krvácení: jako u afibrinogenemie
­ Trombózy: LMWH, kumariny
­ Potraty
* LMWH
* substituce
Renální amyloidóza:
* mutace v řetězci A
* kuagulační fu v normě
* terapie
* transplantace jater
Defekty koagulačních faktorů
* FII - těžký defekt nepopsán(4-10%)
­ 20 - 40%
­  aPTT, PT
­ koncentrát protrombin. komplexu, MP
* FVII -  PT
­ 10 - 25%
- koncentrát FVII, rFVIIa, protr. komplexu, MP
* FX -  PT, aPTT
­ 20%
­ získaný u amyloidozy
­ koncentrát protrombin. komplexu, MP
Defekty koagulačních faktorů
* FV ­ až  kvalitativní defeket
­  aPTT, PT
­ 25%
­ MP, trombokoncentrát
* FXI ­  aPTT
­ 20 ­ 30% (50%)
­ vyšetření z čerstvě odebrané plazmy
­ TAFI  krvácení v místě fibrinolýzy
­ závažnost krvácivých projevů neodpovídá tíži defektu
­ koncentrát trombogenní, MP
Defekt FXIII
* koagulogram v normě
*  rozpustnost koagula v močovině
* krvácení z pupečníku, špatné hojení ran, potraty
* 1-3% (30-50%)
* koncentrát FXIII, MP
- profylaxe á 4 - 5 týdnů (ICH)
- á 3 týdny v graviditě při opak. abortech
Kombinované defekty
typ
* I FV+VIII (ERGIC-53)
* II FVIII+IX
* III FII+VII+IX+X, PC, PS, porucha:
- karboxylace - reduktázy vit. K
* IV FVII+VIII
* V FVIII+IX+XI
* VI FIX+XI
Defekt FV + FVIII
* AR
* Defekt proteinu ERGIC-53
­ Intracelulární transport
­ Normální syntéza FV a FVIII
­ Porucha uvolnění do cirkulace
* Hladina většinou 4 ­ 20%
­ Méně závažné krvácivé projevy
­ Není popsán ICH perinatálně
* Terapie
­ ČZP
­ Koncentráty FVIII
Defekty koagulačních faktorů
* 2AP
­ AR
­  euglobulinová lýza,  TT
­ intramedulární hematomy
- krvácení s věkem
- TA 40 mg/kg/den
- MP ­ neefektivní u homozygotů
* PAI-1
­ AR
­  euglobulinová lýza,  TT
­ reak. akutní fáze - sek. u amyloidozy
Defekty koagulačních faktorů
* FXII ­  aPTT
­ není indikace MP
­ suspektní trombofilní stav - nejednoznačné
* prekalikren, HMW kininogen - aPTT
* - není indikace MP
* PZ ­ ZK v normě, u části patologie Rumpel-Leede
­ úloha při vazbě IIa na fosfolipidy
­ kofaktor při inaktivaci FXa ZPI
­ klinická významnost ne zcela jasná
Krvácivé projevy - laboratoř
* počet trombocytů
­ ověření počtu a morfologie trombocytů
* aPTT, PT, fibrinogen, (TT, ReT)
* doba krvácení, PFA-100, vWF:RCo
* specifické vyšetření jednotlivých faktorů
* vyšetření trombocytárních funkcí
aPTT ­ příčiny prodloužení
* deficit:
­ FVIII, FIX, FXI, FXII
­ FII, FV, FX
* lupus antikoagulans
* přítomnost heparinu ( TČ, norma rept. čas)
­ slouží k monitoraci léčby heparinem
* špatná technika odběru (z kanyly)
* vzácně získaný inhibitor (většinou FVIII)
* vysoký hematokrit (srdeční vady)
* těžká hypofibrinogenemie
PT ­ příčiny prodloužení
* deficit:
­ FVII
­ FII, FV, FX
* léčba Warfarinem
­ slouží k monitoraci léčby Warfarinem
* lupus antikoagulans
* vysoký hematokrit (srdeční vady)
* těžká hypofibrinogenemie
* extrémně vzácně získaný inhibitor