AntitrombotickáAntitrombotická léčbaléčba
P. Smejkal
Rozdělení antitrombotické léčby
* antikoagulační (anti-IIa):
­ heparin
­ kumariny
­ inhibitory trombinu (hirudin)
* antitrombotická (anti-Xa): LMWH, pentasacharidy
* antiagregační (antitrombocytární):
­ ASA,
­ ticlopidin,clopidogrel
­ inhibitory GP IIb/IIIa
* trombolytická: streptokináza, urokináza, rt-PA
* substituční:
­ ATIII
­ aPC
Schéma plazmatické koagulace a některé z
možností jejího ovlivnění antitrombotickou léčbou
XII XIIa TF TFPI VII
XI XIa VIIa
IX IXa Pl
X X
Va XIII
II IIa
XIIIa
Fbg Fs Fi
Plg PL
t-PA FDP (DD)
Pl
VIIIa
Xa
Pl
Va
IIa
ATH
K
APC
Indikace antikoagulační léčby
- heparinu, kumarinů
* žilní trombóza a embólie
* fibrilace síní
* chlopňové srdeční náhrady
* umělé povrchy
* antifosfolipidový syndrom
* DIC
* MAHA
GLYKOZAMINOGLYKAN
HEPARIN
O
COOO
OH
OH
O
O
CH2OSO3H-
OH
NHCOCH3
GLUKURONOVÁ
KYS.
IDURONOVÁ KYS.
GLYKOZAMIN
N- ACETYL-6-O-SULFÁT
Rozdíl mechanismu reakce AT III s UFH a LMWHRozdíl mechanismu reakce AT III s UFH a LMWH
Nízkomolekulární hepariny
Účinná látka Název anti-Xa / anti-IIa
Nadroparin Fraxiparine 3,0
Dalteparin Fragmin 2,0
Enoxaparin Clexane 3,3
Reviparin 3,3
Parnaparin 4,0
Tinzaparin 1,8
Certoparin 4,2
Monitorace léčby heparinem
Terapie trombembolie:
* aPTT:
­ prodloužení aPTT 1,5-2,5 R (2-3x)
* anti-IIa: 0,2-0,4 j/ml
* anti-Xa: 0,35-0,7 j/ml
*   TČ, norma reptilázový čas
Monitorace léčby LMWH
* anti-Xa (odběr za 3-4 h. od aplikace s.c.):
­ 0,2 - 0,4 j/ml - profylaxe
­ 0,5 - 1,0 j/ml ­ terapie
* pouze hraničně  aPTT při terapeutickém
dávkování
Přímé inhibitory trombinu
(nepotřebují k účinku AT III)
* hirudin
* rekombinantní - lepirudin (Refludan)
desirudin (Revasc)
* syntetický argatroban ­ Novastan
* monitorace:
­ aPTT
­ Ecarinový test: ecarin štěpí FII na FIIa nezávisle
na Ca a fosfolipidech
Inhibitory Xa
* nepřímé
­ působí prostřednictvím AT III
­ syntetické pentasacharidy
­ fondaparinux (Arixtra)
* přímé
­ nepotřebují k účinku AT III
­ přirozené (Yagin), heparany (Orgaran), soludexid
­ rekombinantní (Antistatin, TFPI)
* monitorace: anti-Xa
Koagulační faktory vitamín K dependentní
* FII, FVII, FIX, FX
* karboxylaxe glutamové
kyseliny
* nutná k vazbě na fosfolipidy
přes Ca můstky
* koagulační faktory jsou
tvořeny, ale nejsou
koagulačně aktivní - PIVKA
formy (Protein Induced by
Vitamin K Absence /
Antagonist)
Přehled kumarinových preparátů
generický název poločas
etylbiskumacetát (Pelentan) 2 hodiny
warfarin (Warfarin) 72 hodin
fenprokumon (Marcoumar) 160 hodin
Monitorace léčby kumariny
Protrombinový čas (PT):
* terapeutické rozmezí:
­ 2,0 ­ 3,0 INR (international normalized ratio)
* normální hodnota:
0,8 ­ 1,2 INR
t pac.
ISI (international senzitivity index)
-------
t norm.
Trvání léčby kumariny
* Nekomplikovaná první trombóza ­ 3 měsíce
* Komplikovaná trombóza (PE) ­ 6 ­ 12 měsíců
* Zjištěný defekt ­ dlouhodobě (celoživotně)
* Zajištění kritické situace ­ přechodná cílená
Cesty aktivace destiček
Fosfolipidy b. membrány
zánět
k.arachidonová
PGH2 Synt 1
Cyclooxygenase
Aspirin
NSAID
PGG2/H2
Prostacyclin TxA2 Trombin ADP
aktivace destiček
expozice GpIIbIIIa
inhibitory IIbIIIa
agregace
PGH2 Synt 2
PGG2/H2
Illoprost
Beraprost
ticlopidin, clopidogrel
Antiagregancia
~ inhibice COX1:
~ acetylosalicylová kyselina (ASA):
~ Anopyrin, Godasal, Acylpyrin, Aspirin
~ 100 (200) mg denně
~ účinek po celou dobu života trombocytu
~ nutno vysadit minim. 3-4 dny před operacemi
~ ostatní antirevmatika (NSAID):
* indobufen (Ibustrin)
- 2x200 mg
- reverzibilní účinek 12-24 hod
- neprokázán příznivý klinický efekt
Antiagregancia
~ inhibice agregace indukované ADP:
~ clopidogrel (Plavix)
~ 75 mg denně
~ ticlopidin (ApoTic)
~ 2x250 mg denně
~ inhibitory GPIIb/IIIa:
~ monoklonální protilátky
* abciximab (Reopro)
 peptidy a malé molekuly
Monitorace antiagregační léčby - ASA
Klinicky:
­ recidiva IM, CMP, ICHDKK
Laboratorně ­ definice (?) účinnosti-rezistence:
* Agregace indukovaná ADP 10 M/ml v PRP:
­ maxim agregace < 70%
* Agregace indukovaná ARA 0,5 mg/ml v PRP:
­ maxim. agregace< 20%
* Agregace indukovaná kationickým propylgalátem v PRP:
­ pokles strmosti křivky < cca 50%/min.
­ doba k dosažení 50% maxima > cca 100 sec.
* PFA-100:
­ prodloužení CT po kolagenu s epinefrinem nad horní hranici normy
* pokles metabolitů 11-dehydro-tromboxanu-2 v moči
Monitorace antiagregační léčby
clopidogrel
Agregace indukovaná ADP 5 nebo 20 M/ml v PRP:
­ pokles o 10-30% v absolutní hodnotě oproti před léčbou
VASP-P:
­ fosforylace vasodilatátorem (PGE1) stimulovaného fosfoproteinu
­ stimulace receptoru P2Y12 blokuje fosforylaci VASP
­ měří se fosforylace VASP po přidání ADP po předchozí
stimulaci PGE1
­ je-li P2Y12 blokován clopidogrelem, přidání ADP nesníží
fosforylaci VASP
­ účinná léčba ­ fosforylace po přidání ADP neklesne <<<< 50%
Monitorace antiagregační léčby
agregace plné krve Multiplate
* impedanční agregometr
* plná krev
* indukce agregace
­ ARA (ASPI test) - monitorace: ASA
­ ADP clopidogrelu
­ ADP+PGE1 clopidogrelu
­ trombinem (TRAP test) blok. IIb/IIIa
Trombolytika
* streptokináza (Streptase, Kabikinase, Awelyzin)
* urokináza(Ukidan), prourokináza (scu-PA)
plazminogen
Streptokináza + plazminogen urokináza
plazmin
­ monitorace TČ 30-90 s
* r-tPA (Actilyse)
­ vázaný na fibrin aktivuje plazminogen
Indikace substituce
Antitrombin III (Antithrombin III)
1 jednotka zvyšuje hladinu o 1 - 1.5 %
­ vrozený defekt
* profylakticky perioperačně, v graviditě s profylaxí LMWH/UFH
* při léčbě TEN s LMWH/UFH
­ získaný defekt s poklesem < 50 %
* sepse
* TEN
protein C (r-aPC - Xigris)
­ vrozený homozygotní defekt s purpurou fulminans
­ případný těžký defekt získaný ­ meningokoková sepse