Pro studenty 4. ročníku LF MU Brno, obor Klinická genetika Přiložený anonymní průzkum prosím vyplňte a odevzdejte při kolokviu nebo v rámci seminářů/cvičení z Klinické genetiky vyučujícím. Úvod: 1. Novorozenecký screening je celoplošné vyšetření novorozenců. V současné době se v ČR zaměřuje na vyhledávání fenylketonurie, kongenitální hypothyreosy, kongenitální adrenální hyperplasie a luxace kyčelních kloubů u novorozenců. V brzké době se připravuje zařazení novorozeneckého screeningu cystické fibrosy. Fenykletonurie je autozomálně recesivně dědičné onemocnění, frekvence v České republice je asi 1/6000-8000 novorozenců a frekvence nosičů jedné patologické alely je asi 1/39-40. Jedná se o onemocnění způsobené nedostatečnou funkcí enzymu fenylalaninhydroxyláza v játrech, které způsobuje u neléčených pacientů těžkou mentální retardaci, při časném nasazení bezbílkovinné diety je úspěšně léčitelné, léčba se dnes doporučuje celoživotní. DNA analýza je v dostupná pro post- i prenatální diagnostiku. Novorozenecký screening se provádí biochemicky – Guthrieho test – suchá kapka krve. Onemocnění je při včasném poznání dobře terapeuticky ovlivnitelné. Kongenitální hypothyreosa způsobená nedostatečnou činností štítné žlázy může způsobit ireverzibilní postižení, při časném záchytu a substituci hormonů štítné žlázy probíhá vývoj dítěte v mezích normy. Novorozencký screening se provádí stanovením ze suchí krevní skvrny. Onemocnění je při včasném poznání dobře terapeuticky ovlivnitelné. Kongenitální adrenální hyperplasie dříve označovaná jako adrenogenitální syndrom je autozomálně recesivně dědičné postižení. Projev může být různý, dle mutace způsobující onemocnění, u dívek se může projevit vývojovou vadou zevního genitálu – virilizací. Terapie spojená s celoživotním podáním chybějících hormonů nadledvin je možná. Vývojová vada zevního genitálu u dívek vyžaduje většinou opakované plastické operace. DNA analýza je dostupná pro post- i prenatální diagnostiku. Novorozencký screening se provádí stanovením ze suché krevní skvrny. Onemocnění je při včasném poznání dobře terapeuticky ovlivnitelné. UZ vyšetřením se provádí novorozenecký screening kongenitální dysplazie kyčelních kloubů, tato poměrně častá multifaktoriálně dědičná vrozená vývojová vada je při časném záchytu a časné ortopedické terapii úspěšně léčitelná, časný záchyt snižuje významně procento chirurgicky řešených případů a snižuje i procento pozdních komplikací. Onemocnění je při včasném poznání dobře terapeuticky ovlivnitelné. V blízké budoucnosti by se i v ČR tak jako v mnoha dalších státech Evropy i světa měl zavádět do praxe celoplošný screening Cystické fibrosy stanovením imunorekativního trypsinu ze suché krevní skvrny. Jedná se o jedno z nejčastějších závažných autozomálně recesivně dědičných onemocnění v České republice, frekvence nemocných je asi 1/2500-3000 a frekvence nosičů jedné patologické alely s mutací v CFTR genu je v české populaci asi 1/25-1/26. Časný záchyt onemocnění umožňuje časné zahájení terapie ještě před rozvojem nemoci, jednoznačně zlepšuje prognózu onemocnění a prodlužuje délku života nemocných, i když kauzální terapie dosud není známá. Časná detekce onemocnění u novorozenců zajistí i možnost dalšího preventivního vyšetření v rodinách, vyhledávání přenašečů, případně nemocných a ještě neléčených sourozenců a dalších příbuzných a umožní cílenou prenatální diagnostiku. Kauzální terapie zatím není možná, terapie je pouze symptomatická. Onemocnění je při včasném poznání lépe terapeuticky ovlivnitelné. Časné odhalení onemocnění umožní specializovanou péči v centrech, je šancí na kvalitnější a delší život nemocných CF a umožní včasné zahájení genetické prevence v rodinách. 2. K častějším a terapeuticky ještě málo či špatně ovlivnitelným onemocněním, pro která není v současné době k dispozici prenatální ani postnatální novorozenecký screening patří například Duchnneova/Beckerova svalová dystrofie (DMD/BMD) a spinální svalová atrofie (SMA). Ducheneova/Beckerova svalová dystrofie je X-recesivně vázané onemocnění, typ Duchenne začíná okolo 6 roku a vede k předčasnému úmrtí imobilních pacientů kolem 20 roku života. Typ Becker je benigní formou s lepší prognosou, pomalu preogredující a většinou nezkracuje významně délku života pacientů. Kauzální terapie není dostupná, screening se neprovádí. Spinální svalová atrofie je autosomálně recesivně dědičné onemocnění,m frekvence asi 1/6000-8000 novorozenců, rozlišují se typy I, II a III, přičemž typ III je benigní s poměrně dobrou prognózou, zatímco u typu I a II nastupují příznaky spojené s regresí motorického vývoje a těžkou hypotonií většinou již v kojeneckém věku a onemocnění vede k úmrtí v dětství. Kauzální terapie, prenatální ani postnatální screening nejsou v současné době dostupné. 3. Mezi autozomálně dominantně dědičná onemocnění s nástupem klinických příznaků většinou až v dospělém věku patří Huntingtonova chorea, jedná se o AD dědičnou chorobu s vysokou penetrancí a expresivitou. Huntingtonova chorea (HD) je pro klinickou genetiku modelovým onemocněním - dosud kausálně neléčitelné onemocnění s autozomálně dominantním typem dědičnosti, s vysokou penetrancí a malým procentem nových mutací. Rozvoj klinických příznaků většinou začíná ve středním věku, nemocní umírají asi po 10-15 letech od prvních projevů nemoci. DNA diagnostika je možná pro postnatální i prenatální vyšetření včetně preimplantační genetické diagnostiky. V rodinách je možné nabídnout jak diagnostické testování pro suspektní dg. HD i presymptomatické testování osob v riziku – zdravých příbuzných. Všechny tyto skutečnosti umožňují poměrně jasný postup diagnostických testů, ale vzhledem k charakteru choroby a současným diagnostickým a terapeutickým možnostem s sebou přinášejí velké množství asociovaných potíží etických, sociálních a psychologických. 4. Hereditární nádorová onemocnění - příkladem je např. carcinom prsu a ovaria - mutace genů BRCA1 a BRCA2 způsobují zvýšené riziko vzniku různých malignit, především pak karcinomu prsu a ovarií. Celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu se pohybuje u nosiček mutací obou genů kolem 85%. Do 40 let věku onemocní 19% nosiček mutace genu BRCA1 a 12% nosiček mutace genu BRCA2. Riziko sekundárního nádoru prsu dosahuje až 60%. Celoživotní riziko vzniku karcinomu ovarií činí u nosiček mutace genu BRCA1 40-60%, u nosiček mutace genu BRCA2 je kolem 10-20%. Jedná se o incidenci několikanásobně převyšující incidenci těchto nádorů v běžné populaci. U nosičů může být zvýšené i riziko dalších malignit: BRCA1 mutace – 4x kolorektální karcinom, 3x karcinom prostaty. BRCA2 mutace – 4x kolorektální karcinom, 3x prostata, 3,5x slinivky, 5x žlučník a žlučové vývody, 2,5x žaludek, 2,5x melanom. Riziko nádorů prsu je u mužských nosičů mutace v BRCA2 genu až stonásobně zvýšené, zvýšené však může být i u nosičů BRCA1 mutací. U nosičů mutací v obou genech se mohou s vyšší frekvencí objevit i nádory jiného typu, záleží i na dalších rizikových faktorech životního stylu a styku s karcinogenními látkami. Testování je indikováno genetikem po genetickém poradenství a podepsání informovaného souhlasu. Prediktivní vyšetření je indikováno po dosažení plnoletosti. Prenatální diagnostika není indikována. Preimplantační diagnostika prozatím není rutinně prováděna. V případě positivně testované rodiny může prediktivní testování příbuzných vyloučit vysoké hereditární riziko onemocnění. V případě potvrzení mutace u prediktivně testovaných osob může být doporučeno komplexní a cílené preventivní sledování. 5. Prenatální screening – celoplošné vyšetření, které se dnes nabízí všem těhotným ženám s cílem vyhledávat těhotenství se zvýšeným rizikem některých postižení u plodu. Prenatální screeningová vyšetření jsou biochemické testy v séru těhotné žena a ultrazvuková vyšetření. V současné době se v těhotenství nabízí soubor dobrovolných vyšetření zaměřených na vyhledávání zvýšeného rizika Downova syndromu, rozštěpů neurální trubice a přední stěny břišní, Edwardsova syndromu a syndromu Smith-Lemli- Opitz a dále UZ poznatelných vrozených vývojových vad (VVV) a vrozených srdečních vad (VCC) u plodu. Morbus Down – jedná se o nejčastější vrozenou chromosomovou aberaci u člověka, trisomii chromosomu 21 (karyotyp 47,XX,+21 nebo 47,XY,+21 u prosté trinomické formy, která je příčinou asi 95% onemocnění). Tato chromosomová aberace se vyskytuje s frekvencí asi 1/800-1000 novorozenců. Ke klinickým příznakům patří mentální retardace, typická stigmatizace, malá postava, kauzální terapie není možná. Pro zvýšené riziko Downova syndromu u plodu svědčí tzv. positivní biochemický a UZ screening v I. a II. trimestru těhotenství. Rozštěpová vada neurální trubice (NTD) – většinou multifaktoriálně dědičná vrozená vývojová vada, prenatálně může zvýšené riziko této vady signalizovat zvýšená hodnota AFP v séru těhotné a UZ nález u plodu. Vrozená srdeční vada – nejčastější vrozená vývojová vada u člověka, výskyt u 1-2% novorozenců, závažné vrozené srdeční vady mohou být prenatálně poznatelné specializovaným UZ vyšetřením. Edwardsův syndrom – trisomie 18. chromosomu, závažné, s dlouhodobým přežitím neslučitelné, onemocnění, prenatálně svědčí pro zvýšené riziko této vrozené chromosomové aberace u plodu atypický UZ nález a positivní biochemický screening. Syndrom Smith-Lemli-Opitz – AR dědičné onemocnění, incidence asi 1/20 000-40 000 novorzeneců způsobené mutacemi v delta -7-dehydrocholesterol reduktase genu, jedná se o komplexní postižení spojené s vývojovými vadami, neprospíváním, stigmatizací a mentální retardací, zvýšené riziko tohoto postižení u plodu někdy odhalí biochemický screening ve II. trimestru gravidity. Prosím, vyplňte Vaše základní údaje studijní směr…………………………………………………….. rok narození………………………….. muž žena svobodná/ý ženatý vdaná rozvedená/ý jiné………………… (nehodící se škrtněte) počet dětí 0 1 2 3 4 5 jiné………… počet samovolných potratů (u mužů u partnerky) 0 1 2 3 jiné……… současně probíhá gravidita (u mužů u partnerky) Ano Ne V následujících otázkách prosím označte křížkem odpověď (odpovědi), kterou (které) považujete za pro vás nejvhodnější, nejpřijatelnější, případně vyberte z možností ano-ne. Děkujeme – OLG FN Brno, Biologický ústav LF MU 1. V případě narození dítěte bych měl/a zájem o novorozenecký screening Fenylketonurie (PKU) Kongenitální hypothyreosa Kongentiální adrenální hyperplasie (CAH) Kongenitální vykloubení kyčelních kloubů Cystická fibrosa (CF) Jiné – uveďte pod tabulkou: 2. Důvod pro vyšetření novorozence Časný záchyt nemoci Včasné zahájení terapie Informace o genetickém riziku v rodině Možnost cílené prenat. dg. v další graviditě Jiné – uveďte pod tabulkou: 3. Důvod odmítnutí novorozeneckého screeningu Traumatizace dítěte Traumatizace rodičů neodmítám Jiné – uveďte pod tabulkou: 4. Pokud by to bylo možné, uvítal/a bych novorozenecký screening pro další onemocnění - uveďte 5. V případě plánování těhotenství (u partnerky) bych rád konzultoval/a genetickou poradnu Ano Ne 6. Důvod prekoncepční genetické konzultace Preventivně V rodě mám(e) zátěž Mám obavu z možné zátěže Informace o možnostech prenatálního vyšetření Jiné – uveďte: 7. V případě těhotenství (partnerky) bych měl/a zájem o prenatální vyšetření – screening Downova, NTD Ano Ne 8. Pokud by to bylo možné, využil/a bych prenatální screening i pro další dědičná onemocnění - uveďte 9. V případě zvýšeného rizika Downova syndromu u plodu bych zvažoval/a (u partnerky) odběr plodové vody a stanovení karyotypu plodu Ano Ne 10.V případě potvrzení Downova syndromu u plodu bych zvažoval/a ukončení gravidity dle platných zákonů Ano Ne 11.V případě potvrzení závažné chromosomové aberace s nepříznivou prognosou (např. Edwardsův syndrom) bych zvažoval/a ukončení gravidity dle platných zákonů Ano Ne 12.V případě vysokého rizika (25-50%) výskytu léčitelného dědičného onemocnění u plodu (např. PKU) bych zvažoval/a (u partnerky) odběr plodové vody a cílenou prenatální diagnostiku Ano Ne 13.V případě potvrzení závažné genetické choroby s nepříznivou prognosou, dosud nedostatečnou terapií u plodu (např. Cystická fibrosa, SMA, DMD…) bych: Žádal/a ukončení gravidity dle platných zákonů Zvažoval/a pokračování těhotenství, další specializované prenatální a postnatální sledování, léčení Jiné – uveďte pod tabulkou: 14.V případě zjištění izolované vrozené vývojové vady s dobrou prognosou – možností úspěšné operativní léčby u plodu (např. rozštěp rtu, vrozená srdeční vada s dobrou prognózou) bych: Žádal/a ukončení gravidity dle platných zákonů Zvažoval/a pokračování těhotenství, další specializované prenatální a postnatální sledování, léčení Jiné – uveďte pod tabulkou: 15.V případě zjištění dědičného onemocní s možností úspěšné léčby (např. Hemofilie A a B, CAH, PKU…) bych: Žádal/a ukončení gravidity dle platných zákonů Zvažoval/a pokračování těhotenství, další specializované prenatální a postnatální sledování, léčení Jiné – uveďte pod tabulkou: 16.V případě zjištění genetické zátěže (např. nosičství balancované chromosomové aberace, nosičství dispozice pro cystickou fibrosu…) bych o doporučeném genetickém vyšetření informoval/a: Rodiče, sourozence, partnera/partnerku a další genetikem vytipované osoby v riziku sourozence rodiče Partnera / partnerku Jiné příbuzné – uveďte pod tabulkou: 17.V případě výskytu dědičného onemocnění v rodině s pozdním nástupem příznaků (Huntingtonova choroba, polycystická choroba ledvin –adultní typ…) bych zvažoval/a presymptomatické genetické testování. Ano Ne 18.Důvod k presymptomatickému testu Možnost případné prenatální diagnostiky Plánování rodičovství Plánování osobního života – práce… Jiný – uveďte pod tabulkou: 19.V případě výskytu dědičného nádorového onemocnění v rodině s nástupem v dospělosti (ca prsu a ovaria, kolorektální ca ….) bych zvažoval/a pro sebe presymptomatické genetické testování Ano Ne 20.V případě výskytu dědičného nádorového onemocnění v rodině s nástupem již v dětském věku (familiární polyposa střevní, von Hippel Lindau, retinoblastom...) bych zvažoval/a presymptomatické genetické testování u svých dětí Ano Ne 21.V případě nosičství dispozice pro dědičné nádorové onemocnění s nástupem v dospělosti bych zvažoval/a prenatální vyšetření v případě těhotenství (u partnerky) Ano Ne 22.V případě nosičství dispozice pro dědičné nádorové onemocnění s nástupem příznaků v dětském věku bych zvažoval/a prenatální vyšetření v případě těhotenství (u partnerky) Ano Ne 23.V případě nosičství dispozice pro genetické onemocnění s pozdním nástupem příznaků bych zvažoval/a prenatální vyšetření v případě těhotenství (u partnerky) Ano Ne 24.Viz 21 (dědičné nádorové onemocnění s nástupem v dospělosti) pro prenatální vyšetření dávám přednost Prenatální diagnostika v těhotenství (CVS, AMC) Preimplantnační genetická diagnostika po umělém oplodnění 25.Viz 22 (dědičné nádorové onemocnění s nástupem příznaků v dětském věku) pro prenatální vyšetření dávám přednost Prenatální diagnostika v těhotenství (CVS, AMC) Preimplantnační genetická diagnostika po umělém oplodnění 26.Viz 23 (genetické onemocnění s pozdním nástupem příznaků) pro prenatální vyšetření dávám přednost Prenatální diagnostika v těhotenství (CVS, AMC) Preimplantnační genetická diagnostika po umělém oplodnění 27.Viz 21 (dědičné nádorové onemocnění s nástupem v dospělosti) v případě zjištění postižení - mutace u plodu bych zvažoval/a ukončení gravidity Ano Ne 28.Viz 22 (dědičné nádorové onemocnění s nástupem příznaků v dětském věku) v případě zjištění postižení – mutace u plodu bych zvažoval/a ukončení gravidity Ano Ne 29.Viz 23 (genetické onemocnění s pozdním nástupem příznaků) v případě zjištění postižení u plodu – mutace bych zvažoval/a ukončení gravidity Ano Ne 30. V případě vysokého genetického rizika pro své potomky bych dával/a přednost Neplánoval/a bych rodičovství Dárcovství gamet Dárcovství embrya Prenatální diagnostika v těhotenství Umělé oplodnění a preimplantační genetická dg. Adopce…. Plánoval/a bych rodičovství bez prenatální dg. Jiné – uveďte: