MyelodysplastickýMyelodysplastický syndromsyndrom MUDr.KissovMUDr.Kissováá JarmilaJarmila OddOdděělenleníí klinickklinickéé hematologiehematologie FN BrnoFN Brno MyelodysplMyelodysplááziezie MyelodysplMyelodysplááziezie-- ppřříítomnost morfologickytomnost morfologicky abnormabnormáálnlníí krvetvorby, mkrvetvorby, máá mnoho pmnoho přřííččinin NeklonNeklonáálnlníí ppřřííččiny dyspliny dysplááziezie Deficit B 12 a folDeficit B 12 a foláátutu Deficit dDeficit důůleležžitých prvkitých prvkůů (nedostatek m(nedostatek měědi)di) Expozice tExpozice těžěžkým kovkým kovůům, zvl. olovo nebo arsenikm, zvl. olovo nebo arsenik Mnoho bMnoho běžěžnněě uužžíívaných lvaných láátek (naptek (napřř. Mofetil). Mofetil) KongenitKongenitáálnlníí hematologickhematologickéé poruchy jako kongenitporuchy jako kongenitáálnlníí dyserytropoetickdyserytropoetickáá ananéémiemie Infekce parvovirem B 19Infekce parvovirem B 19 GG--CSF (granulocytCSF (granulocytáárnrníí rrůůstový faktor)stový faktor) ParoxysmParoxysmáálnlníí nonoččnníí hemoglobinuriehemoglobinurie Myelodysplastický syndromMyelodysplastický syndrom skupina klonskupina klonáálnlníích onemocnch onemocněěnníí krvetvorbykrvetvorby charakterizovaných cytopenicharakterizovaných cytopeniíí, dyspl, dysplááziziíí v jednv jednéé nebonebo vvííce myeloidnce myeloidníích linich liniíích, inefektivnch, inefektivníí krvetvorboukrvetvorbou (nedostate(nedostateččnnáá produkce adekvprodukce adekváátntníího poho poččtu krevntu krevnííchch bunbuněěk navzdory bunk navzdory buněčěčnosti dnosti dřřeneněě) a zvý) a zvýššeným rizikemeným rizikem vzniku akutnvzniku akutníí leukleukéémiemie vznik predominantnvznik predominantněě u staru staršíších dospch dospěělýchlých ppřřííznaky vyplývajznaky vyplývajííccíí z cytopeniez cytopenie-- nejnejččastastěěji anji anéémie,mie, mméénněě ččasto neutropenie a trombocytopenieasto neutropenie a trombocytopenie Diagnostika MDSDiagnostika MDS KomplexnKomplexníí Morfologie je jedna z moMorfologie je jedna z možžnostnostíí Velmi dVelmi důůleležžititáá je cytogenetikaje cytogenetika NicmNicméénněě U 50% pacientU 50% pacientůů diagndiagnóóza zza záávisvisíí na procesuna procesu vylouvylouččeneníí jiných pjiných přřííččin zmin změěn v KOn v KO MMůžůže být de být důůleležžititéé sledovsledováánníí a opakovana opakovanéé vyvyššetetřřeneníí kostnkostníí ddřřeneněě WHO klasifikace 2008WHO klasifikace 2008 -- myelodysplastickmyelodysplastickéé syndromysyndromy refrakternrefrakterníí ananéémie s unilinemie s unilineáárnrníí dyspldysplááziziíí-- RCUDRCUD RA, RN, RTRA, RN, RT refrakternrefrakterníí ananéémie s prstenmie s prstenččitými sideroblasty (RARS)itými sideroblasty (RARS) refrakternrefrakterníí cytopenie s multilinecytopenie s multilineáárnrníí dyspldysplááziziíí (RCMD)(RCMD) refrakternrefrakterníí ananéémie s excesem blastmie s excesem blastůů--1 (RAEB1 (RAEB--1)1) refrakternrefrakterníí ananéémie s excesem blastmie s excesem blastůů--2 (RAEB2 (RAEB--2)2) MDS, neklasifikovatelný (MDSMDS, neklasifikovatelný (MDS--U)U) MDS spojený s izolovanou chromozomMDS spojený s izolovanou chromozomáálnlníí abnormitou del(5q)abnormitou del(5q) WHOWHO podskupinapodskupina NNáález v perifernlez v periferníí krvikrvi NNáález v kostnlez v kostníí ddřřenieni RCUDRCUD ananéémie (RA) nebo neutropeniemie (RA) nebo neutropenie (RN) nebo trombocytopenie (RT)(RN) nebo trombocytopenie (RT) <<1% blast1% blastůů ppouze dysplouze dyspláázie v jednzie v jednéé řřadaděě << 5% blast5% blastůů <<15% prsten.sideroblast15% prsten.sideroblastůů RARSRARS ananéémiemie <<1% blast1% blastůů <<5%blast5%blastůů >>15% prsten15% prstenččitých siderobl.itých siderobl. RCMDRCMD cytopeniecytopenie <<1% blast1% blastůů,,<<1x10na9/l mono1x10na9/l mono dyspldyspláázie vzie v >>10% bb.ve 210% bb.ve 2 čči vi víícece řř.. <<5% blast5% blastůů,,<<15% prst.sider.15% prst.sider. RCMDRCMD--RSRS stejnstejnéé jako RCMDjako RCMD jako RCMD, alejako RCMD, ale >> 15% prsten15% prstenčč.. sideroblastsideroblastůů RAEBRAEB--II cytopenie,cytopenie, <<5% blast5% blastůů,, nepnepřříítomny Auerovy tytomny Auerovy tyčče,e, <1<1x10na 9/l monocytx10na 9/l monocytůů 55--9% blast9% blastůů, nep, nepřříítomny Auerovytomny Auerovy tytyččee RAEBRAEB --IIII 55--19% blast19% blastůů, Auerovy ty, Auerovy tyčče +/e +/-- 1010--19% blast19% blastůů, Auerovy ty, Auerovy tyčče +/e +/-- MDSMDS--UU cytopenie,cytopenie, <<1% blast1% blastůů, nep, nepřříít. Auerovy tyt. Auerovy tyččee dyspldyspláázie v jednzie v jednéé řř..--mgkmgk čči granul.i granul. <<5% bl., nep5% bl., nepřříít. Auerovy tyt. Auerovy tyččee 5q5q--syndromsyndrom ananéémie,mie,<<5 blast5 blastůů, norm. nebo, norm. nebo zvýzvýšš. trombocyty. trombocyty <<5% blast5% blastůů, norm. nebo zvý, norm. nebo zvýšš. po. poččetet mgk s hypolobulmgk s hypolobuláárnrníími jmi jáádrydry Morfologie MDSMorfologie MDS MorfologickMorfologickáá klasifikace MDS je zaloklasifikace MDS je založžena naena na ururččeneníí procentuprocentuáálnlníího zastoupenho zastoupeníí blastblastůů v kostnv kostníí ddřřenieni a periferna periferníí krvi (rozpokrvi (rozpoččet na 500 bunet na 500 buněěk v kostnk v kostníí ddřřeni,eni, 200 bun200 buněěk perifernk periferníí krve)krve) ururččeneníí typu a stupntypu a stupněě dyspldysplááziezie ppřříítomnosti prstentomnosti prstenččitých sideroblastitých sideroblastůů Morfologie MDSMorfologie MDS zhodnocenzhodnoceníí stupnstupněě dyspldyspláázie mzie můžůže být problematicke být problematickéé vv zzáávislosti na kvalitvislosti na kvalitěě nnááttěěrrůů a barvena barveníí nelze diagnostikovat bez znalostnelze diagnostikovat bez znalostíí anamnestických (lanamnestických (léékyky vvččetnetněě terapie rterapie růůstovými faktory)stovými faktory) čči klinickýchi klinických cytopenie v nepcytopenie v nepřříítomnosti dyspltomnosti dyspláázie by nemzie by neměěla býtla být interpretovinterpretováána jako MDSna jako MDS perzistentnperzistentníí cytopenie bez dysplcytopenie bez dyspláázie a bez specific.zie a bez specific. cytogenetických abnormalitcytogenetických abnormalit ­­ ICUS (idiopathicICUS (idiopathic cytopenia of undetermined significance)cytopenia of undetermined significance) Morfologie MDSMorfologie MDS doporudoporuččenenéé procento bunprocento buněěk s manifestnk s manifestníí dyspldysplááziziíí je kvalifikovanje kvalifikovanéé jako signifikantnjako signifikantníí, je, je--lili nad 10% u erytroidnnad 10% u erytroidníích prekurzorch prekurzorůů aa granulocytgranulocytůů signifikantnsignifikantníí dyspldyspláázie megakaryocytzie megakaryocytůů definovandefinovanáá nad 10% na znad 10% na záákladkladěě hodnocenhodnoceníí nejmnejméénněě 30 megakaryocyt30 megakaryocytůů Morfologie MDSMorfologie MDS -- perifernperiferníí krevkrev erytrocytyerytrocyty: anizocyt: anizocytóóza, poikilocytza, poikilocytóóza,za, makrocytmakrocytóóza, zza, zřříídka mikrocytdka mikrocytóóza, fragmentaceza, fragmentace ery.ery. leukocytyleukocyty: z: zíískanskanáá PelgerPelger--HHüüetova anometova anomáálie,lie, hypersegmentace, hypogranulace, phypersegmentace, hypogranulace, přříítomnosttomnost promonocytpromonocytůů, dvoujadern, dvoujadernéé granulocyty, blasty,granulocyty, blasty, Auerovy tyAuerovy tyččee trombocyty:trombocyty: anizocytanizocytóóza, makrotrombocytyza, makrotrombocyty DyserytropoezaDyserytropoeza abnormality jabnormality jáádradra: mezijadern: mezijadernéé mmůůstky,stky, lobulizace, nepravidelnosti jlobulizace, nepravidelnosti jáádra, karyorexe,dra, karyorexe, ppřříítomnost vtomnost víícejaderných elementcejaderných elementůů, megaloidn, megaloidníí rysy, zneokrouhlenrysy, zneokrouhleníí jader, mitjader, mitóózy, bazofilnzy, bazofilníí teteččkovkováánníí, Howell, Howell--Jollyho tJollyho těěllíískaska zmzměěny cytoplazmy:ny cytoplazmy: prstenprstenččititéé sideroblasty (vsideroblasty (víícece nenežž 5 granul kolem j5 granul kolem jáádra), vakuolizace, PASdra), vakuolizace, PAS pozitivitapozitivita-- bubuďď difuzndifuzníí nebo granulnebo granuláárnrníí SiderocytySiderocyty ZZáásobnsobníí Fe (ACD)Fe (ACD) PrstenPrstenččititéé sideroblastysideroblasty PrstenPrstenččititéé sideroblastysideroblasty PrstenPrstenččititéé sideroblastysideroblasty ExtracelulExtraceluláárnrníí FeFe DysgranulopoezaDysgranulopoeza zmzměěny jny jáádradra ­­ zmzměěny tvaru, struktury chromatinuny tvaru, struktury chromatinu (abnorm(abnormáálnlníí shlukovshlukováánníí chromatinu) a segmentace jchromatinu) a segmentace jáádradra (hyposegmentace(hyposegmentace--pseudo Pelger Huetova anompseudo Pelger Huetova anomáálie,lie, hypersegmentace)hypersegmentace) zmzměěny cytoplazmyny cytoplazmy-- barvitelnost (nestejnombarvitelnost (nestejnoměěrnrnéé rozlorozložženeníí bazofilie), porucha granulace (hypogranulace,bazofilie), porucha granulace (hypogranulace, pseudoChediakpseudoChediak--Higashiho granula), vakuolizace vHigashiho granula), vakuolizace v cytoplazmcytoplazměě, MPO negativn, MPO negativníí neutrofilyneutrofily DysmegakaryopoezaDysmegakaryopoeza zmzměěna velikosti bunna velikosti buněěkk-- mikromegakaryocytymikromegakaryocyty zmzměěny jny jáádradra-- separace jader, výskyt mladýchseparace jader, výskyt mladých jednojaderných megakaryocytjednojaderných megakaryocytůů, hypolobulizace,, hypolobulizace, dvoujaderndvoujadernéé formy nebo vformy nebo víícejaderncejadernéé zmzměěny cytoplazmyny cytoplazmy-- nerovnomnerovnoměěrnost zrrnost zráánníí,, atypickatypickáá granulacegranulace MDSMDS -- histologie kostnhistologie kostníí ddřřeneněě kostnkostníí ddřřeeňň obvykle hypercelulobvykle hyperceluláárnrníí nebonebo normocelulnormoceluláárnrníí, men, menššina pina přříípadpadůů ­­ hypocelulhypoceluláárnrníí ddřřeeňň desorganizovandesorganizovanáá architektura varchitektura vččetnetněě ALIPALIP fenomfenoméénunu-- abnormabnormáálnlníí lokalizace nezralýchlokalizace nezralých prekurzorprekurzorůů MDSMDS ­­ chromozomchromozomáálnlníí abnormalityabnormality trisomie 8 10%trisomie 8 10% --7 nebo delece 7q 10%7 nebo delece 7q 10% --5 nebo delece 5q 10%5 nebo delece 5q 10% delece 20q 5delece 20q 5--8 %8 % --Y 5%Y 5% abnormality chrom. 17 3abnormality chrom. 17 3--5%5% --13 nebo delece 13q 3%13 nebo delece 13q 3% delece 11q 3%delece 11q 3% delece 12p 3%delece 12p 3% delece 9q 1delece 9q 1--2%2% RefrakternRefrakterníí cytopenie s unilinecytopenie s unilineáárnrníí dyspldysplááziziíí refrakternrefrakterníí ananéémie (RA)mie (RA) refrakternrefrakterníí neutropenie (RN)neutropenie (RN) refrakternrefrakterníí trombocytopenie (RT)trombocytopenie (RT) DoporuDoporuččenenáá hranice pro dysplhranice pro dyspláázii je vzii je vííce nece nežž 10%.10%. DoporuDoporuččenenáá hranice pro definici cytopenie: hb pod 100 g/l, absolutnhranice pro definici cytopenie: hb pod 100 g/l, absolutníí popoččet neutrofilet neutrofilůů pod l,8pod l,8 G/l a poG/l a poččet trombocytet trombocytůů po 100 G/l.po 100 G/l. REFRAKTERNREFRAKTERNÍÍ ANANÉÉMIEMIE PerifernPeriferníí krev:krev: ananéémiemie blasty vzblasty vzáácncněě, pod 1%, pod 1% KostnKostníí ddřřeeňň:: výhradnvýhradněě erytroidnerytroidníí dyspldysplááziezie < 5% blast< 5% blastůů < 15% prsten< 15% prstenččitých sideroblastitých sideroblastůů RefrakternRefrakterníí cytopenie s unilinecytopenie s unilineáárnrníí dyspldysplááziziíí REFRAKTERNREFRAKTERNÍÍ NEUTROPENIENEUTROPENIE dyspldysplááziezie ­­ obvykle hypolobulace a hypogranulaceobvykle hypolobulace a hypogranulace nutno vylounutno vylouččit sekundit sekundáárnrníí neutropenii po lneutropenii po lééccíích, pch, přři infekcii infekci čči zpi způůsobenousobenou imunitnimunitníími mechanismymi mechanismy ostatnostatníí myeloidnmyeloidníí řřady nevykazujady nevykazujíí signifikantnsignifikantníí dyspldyspláázii (pod 10%)zii (pod 10%) REFRAKTERNREFRAKTERNÍÍ TROMBOCYTOPENIETROMBOCYTOPENIE nad 10% dysplastických megakaryocytnad 10% dysplastických megakaryocytůů z nejmz nejméénněě 30 hodnocených30 hodnocených megakaryocytmegakaryocytůů ostatnostatníí myeloidnmyeloidníí řřady nevykazujady nevykazujíí signifikantnsignifikantníí dyspldyspláázii (pod 10%)zii (pod 10%) RefrakternRefrakterníí ananéémie s prstenmie s prstenččitýmiitými sideroblastysideroblasty -- RASRAS PerifernPeriferníí krev:krev: ananéémiemie blasty vzblasty vzáácncněě pod 1%pod 1% KostnKostníí ddřřeeňň:: nejmnejméénněě 15% prsten15% prstenččitých sideroblastitých sideroblastůů výhradnvýhradněě erytroidnerytroidníí dyspldysplááziezie < 5% blast< 5% blastůů RefrakternRefrakterníí cytopenie s multilinecytopenie s multilineáárnrníí dyspldysplááziziíí -- RCMDRCMD PerifernPeriferníí krev:krev: bibi-- nebo pancytopenienebo pancytopenie žžáádndnéé blasty nebo < 1%,blasty nebo < 1%, žžáádndnéé Auerovy tyAuerovy tyččee < 1 G/l monocyt< 1 G/l monocytůů KostnKostníí ddřřeeňň:: dyspldyspláázie v nejmzie v nejméénněě 10% bun10% buněěk alespok alespoňň ve dvou myeloidnve dvou myeloidnííchch liniliniííchch < 5% blast< 5% blastůů,, žžáádndnéé Auerovy tyAuerovy tyččee < 15% prsten< 15% prstenččitých sideroblastitých sideroblastůů Ke zhodnocenKe zhodnoceníí stupnstupněě dysplastických zmdysplastických změěn je doporun je doporuččovovááno hodnotitno hodnotit 200 bun200 buněěk neutrofilnk neutrofilníí řřady, 200 bunady, 200 buněěk erytropoezy a nejmk erytropoezy a nejméénněě 30 megakaryocyt30 megakaryocytůů.. RefrakternRefrakterníí cytopenie s multilinecytopenie s multilineáárnrníí dyspldysplááziziíí ss prstenprstenččitými sideroblasty (RCMDitými sideroblasty (RCMD--RS)RS) NaplnNaplněěna kritna kritééria pria přředchozedchozíí skupiny, navskupiny, navííc vc vííce nece nežž 15 %15 % prstenprstenččitých sideroblastitých sideroblastůů PerifernPeriferníí krev:krev: bibi-- nebo pancytopenienebo pancytopenie žžáádndnéé blasty nebo pod 1%,blasty nebo pod 1%, žžáádndnéé Auerovy tyAuerovy tyččee < 1 G/l monocyt< 1 G/l monocytůů KostnKostníí ddřřeeňň:: dyspldyspláázie ve vzie ve vííce nece nežž 10% bun10% buněěk nejmk nejméénněě dvou myeloidndvou myeloidníích linich liniíí nejmnejméénněě 15% prsten15% prstenččitých sideroblastitých sideroblastůů < 5% blasty,< 5% blasty, žžáádndnéé Auerovy tyAuerovy tyččee RefrakternRefrakterníí ananéémie s excesem blastmie s excesem blastůů II (RAEB I)(RAEB I) PerifernPeriferníí krev:krev: bibi-- nebo pancytopenienebo pancytopenie < 5% blast< 5% blastůů,, žžáádndnéé Auerovy tyAuerovy tyččee < 1 G/l monocyt< 1 G/l monocytůů KostnKostníí ddřřeeňň:: unilineunilineáárnrníí nebo multilinenebo multilineáárnrníí dyspldysplááziezie 55--9% blast9% blastůů,, žžáádndnéé Auerovy tyAuerovy tyččee RefrakternRefrakterníí ananéémie s excesem blastmie s excesem blastůů IIII (RAEB II)(RAEB II) PerifernPeriferníí krev:krev: bi nebo pancytopeniebi nebo pancytopenie 55--19% blast19% blastůů, mohou být Auerovy ty, mohou být Auerovy tyččee < 1G/l monocyt< 1G/l monocytůů KostnKostníí ddřřeeňň:: unilineunilineáárnrníí nebo multilinenebo multilineáárnrníí dyspldysplááziezie 1010 -- 19% blast19% blastůů, mohou být Auerovy ty, mohou být Auerovy tyččee PPřříítomnost Auerových tytomnost Auerových tyččíí v blastech zav blastech zařřazuje MDS do skupinyazuje MDS do skupiny MDS RAEB II bez ohledu na procento blastMDS RAEB II bez ohledu na procento blastůů Myelodysplastický syndromMyelodysplastický syndrom neklasifikovatelnýneklasifikovatelný (MDS(MDS--U)U) pac. s s npac. s s náálezy RCUD nebo RCMD, ale s 1% blastlezy RCUD nebo RCMD, ale s 1% blastůů vv PKPK ppřříípady s unilinepady s unilineáárnrníí dyspldysplááziziíí, kter, kteréé jsou spojeny sjsou spojeny s pancytopenipancytopeniíí pac. s perzistujpac. s perzistujííccíí pancytopenipancytopeniíí, s 1% nebo m, s 1% nebo méénněě blastyblasty v krvi a mv krvi a méénněě nenežž 5% blasty v KD, s dysplastickými5% blasty v KD, s dysplastickými rysy u mrysy u méénněě nenežž 10% bun10% buněěk, s cytogenetickýmik, s cytogenetickými odchylkami typickými pro MDSodchylkami typickými pro MDS MDS spojený s izolovanou del(5q)MDS spojený s izolovanou del(5q) PerifernPeriferníí krev:krev: ananéémie obvykle makrocytmie obvykle makrocytáárnrníí normnormáálnlníí nebo zvýnebo zvýššený poený poččet trombocytet trombocytůů, m, můžůže být lehke být lehkáá leukopenieleukopenie < 1% blast< 1% blastůů KostnKostníí ddřřeeňň:: normnormáálnlníí aažž zvýzvýššenenéé megakaryocyty s hypolobulizovanými jmegakaryocyty s hypolobulizovanými jáádrydry < 5% blast< 5% blastůů,, žžáádndnéé Auerovy tyAuerovy tyččee izolovanizolovanáá cytogenetickcytogenetickáá abnormita del(5q)abnormita del(5q)