Téze k tématu:
Zásady léčby mikrobiálních onemocnění
Prof. MUDr. Eva McCaskey Hadašová, CSc.
Obecné zásady léčby mikrobiálních onemocnění
Užití antimikrobiálních léčiv u novorozenců a kojenců
Užití antimikrobiálních léčiv v graviditě
Užití antimikrobiálních léčiv v laktaci
HLAVNÍ PRINCIPY LÉČBY
BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ
nn Léčba mikrobiálních onemocnění je jednou z nejzávažnějších oblasLéčba mikrobiálních onemocnění je jednou z nejzávažnějších oblastítí
medicíny s medicínským i společenskomedicíny s medicínským i společensko--sociálním dopadem.sociálním dopadem.
n Jejím cílem je zajistit nejen efektivní léčbu infekčního onemocnění,
n ale současně omezit šíření rezistentních kmenů mikroorganizmů jako hlavní
hrozby antibiotické léčby;
n Indikovanost antibiotické léčby je stále zásadním problémem zvláště v linii
1. kontaktu s pacientem;
n Souhrn opatření pro účinné a bezpečné používání
antimikrobních léčiv je označován jako Antibiotická politika.
HLAVNÍ PRINCIPY LÉČBY
BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ (1)
1. Hlavní zásada racionálního podávání antibiotik (AB):
PodávatPodávat ABAB jen v indikovaných případech,jen v indikovaných případech,
dobředobře zvážitzvážit tzv. ,,empirickétzv. ,,empirické**"" nasazenínasazení antibiotikaantibiotika
n *empirická léčba je obv.používána jako iniciálníiniciální terapieterapie
n je většinou necílenánecílená, tj. není podložena bakteriologickou diagnózou.
Samozřejmá zásada: při necíleném nasazení před 1. dávkou odebrat
vzorek na bakteriologické vyšetření! Podle výsledku případně léčbu
upravit
Kdy je necílené nasazení AB plně odůvodněné:
n těžké život ohrožující infekce (sepse, meningitidy aj.)
n středně těžké infekce u rizikových pacientů
Kdy je naopak necílené podání neodůvodněné?
Otitis media, uroinfekce ­ je vhodné vyčkat na stanovení původce
HLAVNÍ PRINCIPY LÉČBY
BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ (1a)
Výběr antibiotika pro iniciální léčbu:
nbaktericidnícidní antibiotika
nobvykle kombinace pokrývající gramnegativní i
předpokládané grampozitivní spektrum (nejčastěji
aminoglykosid + beta-laktam)
ninjekční aplikace (im, iv, iv infuze )
nplně účinné dávky obou antibiotik v kombinaci, při
horní hranici doporučovaného rozmezí
HLAVNÍ PRINCIPY LÉČBY
BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ (2)
2. důležitá zásada:
VčasnýVčasný začátekzačátek -- rychlé dosažení optimální koncentracerychlé dosažení optimální koncentrace -- dostatečnádostatečná
délka léčbydélka léčby
nn optimálníoptimální koncentracekoncentrace v plazmě (v plazmě (peakpeak))::
n systémové infekce 2 až 5-nás. MIC90
n abscesy, opouzdřená ložiska až 20-nás. MIC90
nn intervalyintervaly mezi dávkamimezi dávkami::
hlavní faktory pro určení intervalů:
n t1/2 plazmatický a tkáňový, tj. farmakokinetické vlastnosti
n příp., tzv. postantibiotický efekt (PAE)
n PAE je různý u různých kmenů bakterií avůči různým antibiotikům, závisí
na mechanismu účinku
n stav eliminačních orgánů pacienta
n věk pacienta
HLAVNÍ PRINCIPY LÉČBY
BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ (2a)
n trvání léčby je závislé
n na stavu onemocnění a celkovém stavu pacienta
n na druhu a vlastnostech původce onemocnění
n na mechanismu účinku antimikrobiální látky
n může se lišit u baktericidních a bakteriostatických ATB
HLAVNÍ PRINCIPY LÉČBY
BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ (3)
3. zásada:
PřednostPřednost cílenécílené monoterapiimonoterapii, uvážlivý přístup ke, uvážlivý přístup ke
kombinacímkombinacím
n Cílená a efektivní monoterapie je vhodná a možná ­ je třeba umět ji
využívat
n Je účelné dávat přednost baktericidnímu AB (v případě potřeby
širokospektrému ) před kombinací, zvl. bakteriostatických AB (nutno
znát mechanismy účinku)
n Výjimky z tohoto pravidla tvoří osvědčené kombinace (viz příklady v
učebnici, poznámky v prakticích, výuka oboru infekční lékařství)
n Hlavním důvodem pro podání kombinace AB je iniciální (obv.
empirické) nasazení léčby u těžkých život ohrožujících onemocnění
n Dalším racionálním důvodem pro užívání kombinací je omezení
rezistence podáváním AB s vhodnými chemoterapeutiky pro (kupř.
léčba TBC dvoj- či trojkombinací)
HLAVNÍ PRINCIPY LÉČBY
BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ (3)
Další principy AB politiky:
Vhodnou strategií léčby omezovat vznik aVhodnou strategií léčby omezovat vznik a
nárůst rezistentních kmenů bakteriínárůst rezistentních kmenů bakterií
n Dočasně či trvale vyřazovat AB s vysokým stupněm
rezistence
n Používat širší paletu AB, bránit se stereotypům
n Účelně rotovat ­ obměňovat používanou škálu AB a
chemoterapeutik
n Omezovat volný a tedy nekontrolovatelný prodej AB
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ
U NOVOROZENCŮ (1)
n Bakteriální infekce zůstávají celosvětově nejčastější
příčinou morbidity a mortality novorozenců v prvních 48
hodinách života;
n Hlavními patogeny v prvním měsíci života jsou gramnegativní
bakterie, zejména Escherichia coli, Klebsiella
spp., Enterobacter spp., Pseudomonas spp.,
n U časných neonatálních sepsí jsou stále častou příčinou
Streptococcus agalaxiae a multirezistentní Escherichia
coli
n U sepsí s pozdním nástupem bývá původcem
koagulázonegativní Staphylococcus aureus, často MRSA
(methicilin rezistentní kmeny) a streptokoky skupiny B.
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ
U NOVOROZENCŮ (2)
,,,,NejlepšíNejlepší lékyléky v 1. týdnu životav 1. týdnu života jsoujsou žádnéžádné léky"léky"
PROČ? - Renální exkrece i jaterní detoxikace nedostatečná
- Nasazení antibiotika v tomto údobí může mít i celoživotní
následky (hluchota, poškození jater, neurotoxicita, aj.)
n Bohužel při vypuknutí infekce se bez léčby neobejdeme.
n Řešením léčby neonatálních infekcí nenínení co nejagresivnější
léčba moderními antibiotiky s co nejširším spektrem, jak je to
některými infekciology doporučováno;
n Naopak je třeba se vracet ke ,,klasické" racionální cílené léčbě
AB s užším spektrem, případně k osvědčeným kombinacím.
n Neméně důležité je dodržování zásad správné klinické praxe
na novorozenecké JIP;
n základním požadavkem je opakované důkladné mytí rukou po manipulaci
s infikovaným pacientem,
n izolace a kohortizace pacientů kolonizovaných multirezistentními kmeny.
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH INFEKCÍ
U NOVOROZENCŮ (3)
Pokud se rozhodneme pro antimikrobiální léčbu jako nezbytnou, pak
n Léčba musí být zahájena co nejdříve po vzniku podezření na
infekci
Septikemie s časným začátkem:
Vždy nutná kombinace baktericidních AB, a to nejčastěji betalaktamového
AB (,,time-dependent") s aminoglykosidem
(,,concentration-dependent")
n Septikemie s pozdním začátkem:
u nastupující sepse bez zjevného orgánového poškození je
doporučován kloxacilin i.v. s aminoglykosidem jako nejefektivnější
léčba u koagulázonegativního Staph. aureus (který jen zřídka
vyvolává fulminantní sepsi). Je-li kmen rezistentní k této
kombinaci, pak lze přejít např. na vankomycin.
n Další neonatální infekce ­ viz obor dětské lékařství a
infekciologie.
BETA-LAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA
U NOVOROZENCŮ
Lze použítLze použít většinu penicilinů nebo cefalosporinůvětšinu penicilinů nebo cefalosporinů*,
spíše výjimečně monobaktamy či karbapenemy (někdy je
doporučován meropenem u infekce vyv.Pseudomonas spp.)
nn **pokud možno se vyhnout 3. generaci cefalosporinůpokud možno se vyhnout 3. generaci cefalosporinů,
neboť jsou mohutnými induktory tvorby beta-laktamáz (zejm.
AmpC) a zvyšují výskyt gramnegativních bakterií
produkujících širokospektré beta-laktamázy s rezistencí
přenášenou plasmidy.
n Tato 3. generace CEF by měla být rezervována pro léčbu
meningitid,meningitid, protože dobře přestupují do CSF.
n Beta-laktamová AB nepoddávkovat !nepoddávkovat !
Mají nízkou toxicitu, nehrozí vážnější nežádoucí účinky ani při
vyšších plazmatických koncentracích, jako je tomu u AMG
PRINCIPY LÉČBY AMINOGLYKOSIDY
U NOVOROZENCŮ (1)
Aminoglykosidy jsou stále antibiotiky 1. volby u neonatálníchAminoglykosidy jsou stále antibiotiky 1. volby u neonatálních
infekcíinfekcí, avšak pro vysokou toxicitu (ototoxicita, nefrotoxicita)
je nutno přísně dodržovat zásady léčby ­ viz níže.
Aminoglykosidy používané u novorozeneckých infekcí:
amikacin, netilmycin - přednostně pro výrazně nižší ototoxicitu
gentamicin
AMG patří mezi léčiva, jejichž účinek je závislý na koncentraciúčinek je závislý na koncentraci..
n Pro účinnost AMG léčby je velmi důležitá výše sérové hladinyvýše sérové hladiny;
n Vhodným parametrem pro stanovení potřebné hladiny v krvi je poměr
mezi nejvyšší sérovou hladinou Cmax a minimální inhibiční koncentrací
MIC (in vitro stanovený účinný poměr je 10 : 1)
nn ToxicitaToxicita je do značné míry závislá na výši hladiny před další dávkou;
u dospělých nemá přesáhnout 2 mg/l, u novorozenců 1 ­ 0.5 mg/l.
PRINCIPY LÉČBY AMINOGLYKOSIDY
U NOVOROZENCŮ (2)
Hlavní zásady:Hlavní zásady:
1.1. Terapii zahájit co nejdříveTerapii zahájit co nejdříve při podezření na bakteriální
infekci ­ obv. do 24 hodin od prvních příznaků.
 Pokud hemokultura zůstává negativní po 2-3 dny, léčba AMG
se přeruší.
2. Již úvodní ,,startovací" dávkou je nutno dosáhnout plněJiž úvodní ,,startovací" dávkou je nutno dosáhnout plně
účinné terapeutické hladinyúčinné terapeutické hladiny:
n Cmax má dosáhnout: 5-10 mg/L u genta-, netil- a tobramycinu
15-30 mg/l pro amikacinu
3.3. Monitorování hladin (TDM) je nezbytnéMonitorování hladin (TDM) je nezbytné již od 1. dávky
n Údolní koncentrace: u genta-, netil- a tobramycinu: 0.5-1
mg/l,u amikacinu 1.5-3 mg/l
4.4. Dlouhé intervaly mezi dávkamiDlouhé intervaly mezi dávkami - viz níže
PRINCIPY LÉČBY AMINOGLYKOSIDY
U NOVOROZENCŮ (3)
n Terapeutické monitorování hladin (TDM) je nezbytné i
vzhledem k velké interindividuální variabilitěvelké interindividuální variabilitě
farmakokinetiky AMG u novorozencůfarmakokinetiky AMG u novorozenců v závislosti na
postnatálním věku
Jednoduchá metoda TDM u aminoglykosidů:
1. Odebrat 2 vzorky séra v intervalech 1 a 6 h po 1. dávce
2. Vypočítat t  a na jeho základě stanovit intervaly mezi dávkami tak, aby
sérová hladina před další dávkou byla 0.5 mg/l.
3. Zkontrolovat po 3-4 dávce ­ stanovit hladinu ve steady­state a případně
upravit dávky
nn Obecné pravidlo: Vyšší dávky, avšak delší intervaly meziObecné pravidlo: Vyšší dávky, avšak delší intervaly mezi
dávkamidávkami
Doporučené úvodní dávky a intervaly mezi dávkami:
Dávka Intervaly mezi dávkami (h)
Gentamicin, < 32. týden 32.-37. týden >37. týdnů
netilmycin,tobramycin 4 mg/kg 48 36 24
Amikacin 12 mg/kg 48 36 24
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ U NOVOROZENCŮ
NEVHODNÁNEVHODNÁ -- KONTRAINDIKOVANÁKONTRAINDIKOVANÁ ANTIBIOTIKAANTIBIOTIKA
A CHEMOTERAPEUTIKA (výběr)A CHEMOTERAPEUTIKA (výběr)
1. chloramfenikol
2. tetracykliny
3. kotrimoxazol
4. nitrofurantoin
5. isoniazid
6. AMG s vyšší toxicitou
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ U DĚTÍ
Další údobí dětského věku:
n opět vedou beta-laktamová AB
n makrolidy (ERY skupina) jako rezervní AB
n u stafylokokových infekcí i linkosamidy
n u anaerobních infekcí klindamycin
Dávky je zásadně nutno počítat :
celková denní dávka dělená počtem jednotlivých dávek
n do 3 let dopor. dávka /m2 / den
n od 3 let obvykle dávka /kg /den
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ V TĚHOTENSTVÍ
n Překvapivě vysoké % gravidních žen užívá nějaké léky
n Co je důležité znát : A) zda léčivo přestupuje přes placentu
B) zda narušuje zdravý vývoj plodu
C) pokud ano, jaký druh poškození lze očekávat
Naštěstí
mezi ATB nejsou prokázanéprokázané teratogenyteratogeny (mezi chemoterapeutiky
ano!)
nn BETABETA--LAKTAMOVÁ ATBLAKTAMOVÁ ATB jsou nejvhodnější k iniciální léčbě:
n obecně nízká orgánová toxicita
n poměrně nízká liposolubilita
(soli kyselin 6-APA, 7-ACA)
n absolutní kontraindikací pouze alergiealergie
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ V TĚHOTENSTVÍ
Fetální farmakokinetika beta-laktamových AB:
n Koncentrace v plodu = asi 50 % sérové koncentrace matky
n Koncentrace v plodu narůstá se stupněm gestace (!)
n AB podléhá recirkulaci: umbilikální krev
moč
fetální cirkulace plodová voda
GIT
Různá vazba na plazmatické albuminy matky:
AMPICILIN - nízká  vysoká koncentrace v plodu
OXACILIN - vysoká  nízká koncentrace v plodu
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ V TĚHOTENSTVÍ
BETABETA--LAKTAMOVÁ ABLAKTAMOVÁ AB
qq PNCPNC je možno podat prakticky bez omezení
qq CEFCEF většinou ano, ale u některých je nutná opatrnost
cefsulodin, cefuroxim, cefoperazon
monitorovat funkci jater a ledvin
OpatrněOpatrně: kombinace s inhibitory beta-laktamáz
(potencované beta-laktamy)
karbapenemy (imipenem, meropenem)
(eosinofilie,  jaterní testy,  bilirubin)
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ V TĚHOTENSTVÍ
MAKROLIDOVÁ ABMAKROLIDOVÁ AB
q V plodu asi 2 % sérové koncentrace matky
q Většinou lze podat jako alternativa beta-laktamových AB u
alergie apod., ale u některých je nutná opatrnost
Nejbezpečnější: spiramycin
Opatrně: erytromycin
josamycin
azitromycin (SUMAMED)
klaritromycin (KLACID)
- monitorovat funkci jater
Kontraindikován: roxitromycin (RULID)
- vyšší riziko jaterních poruch
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ V TĚHOTENSTVÍ
LINKOSAMIDYLINKOSAMIDY
q V plodu 20 - 60 % sérové koncentrace matky
q Podat jen ve vitálních indikacích:
- infekce kostí a měkkých tkání
- intrauterinní anaerobní infekce
qq NÚ, rizikaNÚ, rizika:: u klindamycinu vyšší než u linkomycinu
q hepatotoxicita u matky i plodu
q alergie, eosinofilie
q leukopenie, trombocytopenie
q pseudomembranózní kolitida
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ V TĚHOTENSTVÍ
AMINOGLYKOSIDYAMINOGLYKOSIDY
q V plodu 20 - 30 % sérové koncentrace matky
qq nejsounejsou teratogenníteratogenní, ale přesto kontraindikoványkontraindikovány v graviditě pro
vysokou toxicitu
q Podat jen ve vitálních indikacích v kombinaci s PNC, CEF
q Relativně nejnižší toxicita (nefro-, neuro):
netilmycin a tobramycin
nepodávat amikacin, gentamicin !
NÚ,NÚ, rizika pro plodrizika pro plod::
q otoxicita = hluchota a hluchoněmost
q Nefrotoxicita = vrozená insuficience ledvin, cystická ledvina
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ V TĚHOTENSTVÍ
CHLORAMFENIKOLCHLORAMFENIKOL
q V plodu 50 - 150 % sérové koncentrace matky !
qq kontraindikovánkontraindikován zvl. v 1. trimestru gravidity:
Důvody: MatkaMatka: útlum krvetvorby
PlodPlod: obecná toxicita - intrauterinní ,,Gray syndrom"
pro naprosto nedostatečnou jaterní detoxikaci
TETRACYKLINYTETRACYKLINY
qq kontraindikoványkontraindikovány po celou dobu gravidity
q Důvody: MatkaMatka: tuková degenerace až nekróza jater
poruchy ledvin
PlodPlod: narušení vývoje dentice a růstu dlouhých kostí
popsána i vrozená katarakta
DALŠÍ AB A CHT KONTRAINDIKOVANÁ
V TĚHOTENSTVÍ
Pro vysokou toxicitu: vankomycin
teikoplanin
amfotericin B
ketokonazol, flukonazol
Pro potenciální teratogenitu a cytotoxicitu:
chinolony I. i II. generace
nitrofurantoin
kotrimoxazol
metronidazol, ornidazol
griseofulvin
rifampicin - zvl. v 1. trimestru
ethionamid
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ V LAKTACI
nn KOJENÍ JE PRIORITAKOJENÍ JE PRIORITA ­­ přizpůsobit léčbupřizpůsobit léčbu
n Mléčná žláza je jedním z eliminačních orgánů
n pH mírně kyselé (kolem 6,6)
n některé látky se v mléce koncentrují
nn M / P indexM / P index: Př. makrolidy 2
aminoglykosidy 2,2
tetracykliny 5
chloramfenikol 7,4
metronidazol 36!
n Určující faktor i VĚK DÍTĚTEVĚK DÍTĚTE ­ do 6 měsíců vyšší riziko
n Praktické rady: :  kojit před dávkou AB
 u krátkých léčebných kůr dop. před dávkou odstříkat,
mléko uchovávat v ledničce pro pozdější podání
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ V LAKTACI
Co lze doporučit:Co lze doporučit:
n Veškeré PNC bez omezení
n CEF do půl roku dítěte opatrně, pak již bez omezení
n Imipenem jako lék 3. volby
n makrolidy raději od půl roku dítěte
U těžších infekcí:
n aminoglykosidy ­ netilmycin, tobramycin, amikacin
n linkomycin spíše než klindamycin
n nitrofurantoin
n rifampicin u TBC
TERAPIE BAKTERIÁLNÍCH
INFEKCÍ V LAKTACI
Nepodávat pro potenciální toxicitu a vysoké M/P indexy:
1. tetracykliny
2. chloramfenikol
3. ko-trimoxazol
4. metronidazol
5. streptomycin
6. isoniazid
7. kanamycin
8. polymyxin B, kolistin
9. chinolony