‹#›
1
◘

‹#›
2
Insulin
a
INKRETINY
©  Biochemický ústav LF MU   (V.P.)   2010

‹#›
3
Insulin :
●  odpověď    →   množství uvolněného insulinu z pankreatu
                               (po podání nějakého množství Glc)
●  sensitivita  →   rozsah metabolického účinku insulinu
                               (…  →  pokles glykemie)

‹#›
4
odpověď
citlivost
Citlivost k insulinu a odpověď na insulin :
hyperbolická závislost

‹#›
5
Insulin :
●  odpověď    →   množství uvolněného insulinu z pankreatu
                               (po podání nějakého množství Glc)
●  sensitivita  →   rozsah metabolického účinku insulinu
                               (…  →  pokles glykemie)
●  resistence  →   opak sensitivity:
                               normální množství insulinu nejsou schopna
                               vyvolat normální odpověď v
                               tukových,   svalových   a    jaterních buňkách
zkratky:
IR     =  insulinová resistence
FFA =  free fatty acids
             volné (neesterifikované) mastné kyseliny

‹#›
6
Insulin :
●  odpověď    →   množství uvolněného insulinu z pankreatu
                               (po podání nějakého množství Glc)
●  sensitivita  →   rozsah metabolického účinku insulinu
                               (…  →  pokles glykemie)
●  resistence  →   opak sensitivity:
                               normální množství insulinu nejsou schopna
                               vyvolat normální odpověď v
                               tukových,   svalových   a    jaterních buňkách
hydrolýza
skladovaných
triacylglycerolů
( → vzestup  FFA
v plasmě )
redukce
příjmu Glc
redukce
skladování Glc
(→  vzestup glykemie)

‹#›
7
Inkretiny :
GLP-1 = glucagon like peptide – 1   →  60 % inkretinového účinku
GIP =  glucose-dependent insulinotropic polypeptide
….
Perorální podání Glc vede k vyšší sekreci insulinu v pankreatu
než podání parenterální
→  střevo má významnou úlohu v regulaci glykémie
„to increase“   →   „inkretiny“  –
hormony secernované GIT,
zvyšující účinek insulinu (jen Glc-dependentní účinek!!)

‹#›
8
Účinek inkretinů závislý na Glc :
●  není přítomen při normální glykemii
●  ustává při poklesu postprandiální hyperglykemie
     na normální hodnoty
●  u DM2 je koncentrace GLP-1 snížena,
     ale účinek je zachován

‹#›
9
GLP-1 není svým účinkem  „podobný glukagonu“,
(jak by se mohlo zdát z názvu !),
ale inhibuje sekreci glukagonu a stimuluje mnohé
                                                     proinsulinové účinky.
GLP-1  -   biologický účinek :

‹#›
10
Receptory  pro  GLP-1 :
játra                  tuková tkáň
pankreas           kosterní svaly
ledviny
žaludek             srdce
ileum                CNS

‹#›
11
GLP-1 :
● sn. vyprazdňování žaludku
●  vyvolává pocit nasycení
●  sn. sekreci glukagonu
●  sn. uvolňování Glc z jater
●  zv. sekreci insulinu v  odpovědi na Glc
Účinky GLP-1 závislé na glukóze :
zkratky:   sn.       =   snižuje / snížení
                zv.       =   zvyšuje / zvýšení
               Glc       =   glukóza
               GLP-1  =   glucagon-like peptide 1

‹#›
12
β-buňky pankreatu a GLP-1 :
GLP-1 :
●  zv. proliferaci β-buněk
●  sn. apoptosu β-buněk
Regulace populace β-buněk :
●  neogenese ostrůvků
●  dělení buněk
●  apoptosa  (DM2 → zv. apoptosu)
apoptosa β-buněk – potenciální příčiny :
●  hyperglykemie (glukotoxicita)
●  zvýšené FFA  (lipotoxicita)
●  ukládání amyloidu

‹#›
13
inkretin
( GLP-1 )
stimulace
uvolnění
insulinu
snížení
krevní
Glc
inhibice
uvolnění
glukagonu
Inhibitory DPP-4 :
DPP-4 (enzym
inaktivující GLP-1 )
zkratky:  DPP-4  =  dipeptidylpeptidasa, typ 4
               Glc       =  glukóza
               GLP     =  glucagon-like peptide 1

‹#›
14
Inkretiny jako terapeutika :
1/    GLP-1     →    biologický poločas:   1 – 3 min
                               (odbourávány DPP-4)
2/    agonisté GLP-1  (=  „inkretinová mimetika“,
                                        „GLP-1 analoga“
                                        resistentní vůči DPP-4)
3/    inhibitory DPP-4  (=  „gliptiny“)
zkratky:  DPP-4  =  dipeptidylpeptidasa, typ 4
               GLP-1  =  glucagon-like peptide 1

‹#›
15
DPP-4 :
                  dipeptidylpeptidasa, typ 4
odštěpení dipeptidů        X → Pro
                                         X → Ala
                (z N-konce polypeptidů)
=   inaktivace inkretinů  jako je GLP-1

‹#›
16
Inhibitory DPP-4
=  gliptiny :
glucagon
   like
     peptide
         inhibitors
}
gliptin
●  inhibitory  DPP-4  prodlužují účinek inkretinů in vivo
●  p. o. aplikace

‹#›
17
Mimetika/analoga inkretinů :
„Exendin-4“
●   peptid ze slin některých hadů   (39 AA)
●   biologický poločas 18 - 41 min  (vs. 1-3 min u GLP-1)
●   s. c. podávání
●   interakce s receptory pro GLP-1

‹#›
18
Struktura  GLP-1  a  analogů :
GLP-1       =   30 AA,     úsek 9-30 je α-helix
exendin-4  =   39 AA,     úsek 9-30 je α-helix
shoda v 53 % AA

‹#›
19