Reprodukční genetika Lékařská genetika a gynekologie a porodnictví 2010 Reprodukční genetika Prekoncepční vyšetření Možnosti genetického vyšetření u párů s poruchami reprodukce Prenatální diagnostika Preimplantační genetická diagnosti Vyšetření potenciálních dárců gamet Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty •Aktuální zdravotní stav •Rodinná zátěž - rodinná anamnesa – rodinný lékař •Konzultace dlouhodobé léčby vzhledem k plánované graviditě, konzultace základního onemocnění vzhledem k plánované graviditě (epilepsie, diabetes mellitus, psychosy, hypertenze, asthma bronchiale, Crohnova choroba,….) • Genetické poradenství a genetické vyšetření u poruch reprodukce •Je porucha fertility důsledkem genetické poruchy, která může být přenášena do další generace? •Může korekce fertility zvýšit riziko výskytu malformací, chorob a VCA u potomků? •Může genetické vyšetření a prenatální diagnostika snížit toto riziko? Genetické příčiny poruch reprodukce •Vrozená chromosomová aberace •Monogenně dědičné onemocnění •VVV, multifaktoriálně dědičné onemocnění •Zvýšená tendence ke spontánním potratům v rámci dědičných trombofílií •Poruchy spermatogeneze na základě poruchy v genetickém materiálu Příčiny opakovaných fetálních ztrát •gynekologické •genetické •hematologické •imunologické •endokrinologické •environmentální •jiné • • Interdisciplinární péče •Gynekologie •Centrum asistované reprodukce •Endokrinologie •Urologie •Andrologie •Imunologie •Další vyšetření dle event. základního onemocnění •Lékařská genetika Vrozené chromosomové aberace •Populační frekvence 0,58-0,7 %, • z toho v balancované formě asi 0,2 % •Nosiči balancované přestavby mají zvýšené riziko reprodukčních obtíží •Neplodnost •Opakované fetální ztráty •Porod dítěte s nebalancovanou přestavbou Vrozené chromosomové aberace se vyskytují s populační frekvencí cca 0,6%. U našeho souboru 3127 osob, vyšetřovaných pro poruchu reprodukce nalezeno 228 nosičů VCA – tj. 7,3%. Trombofilní mutace •Zvýšené vrozené riziko k hlubokým žilním trombózám, náhlým cévním příhodám ischemickým a emboliím i v mladém věku •Zvýšené riziko opakovaných fetálních ztrát, IUGR, infarktů placenty, HELP syndromu, mrtvěrozených dětí • Leidenská mutace G1691A f V •frekvence v bílé evropské populaci asi 5 - 9% •AD dědičnost •zvýšení rizika trombembolismu u homozygotů 50-100x, u heterozygotů 5-10x •asociace s rizikem časných fetálních ztrát není potvrzena •zvyšuje riziko fetálních ztrát od konce I. trimestru, ve II. a III. trimestru • G20210A f II Prothrombin •v heterozygotním stavu se mutace vyskytuje asi u 2-3% populace •zvýšení rizika trombembolismu •nosičství je spojeno se zvýšeným rizikem fetálních ztrát po 12.t.g., abrupce, preeklampsie, IUGR •riziko časných SA není potvrzeno Mužská sterilita •Oligoasthenoteratospermie – azoospermie • •Chromosomové aberace •Získané chromosomové aberace (zevní riziko) •Mikrodelece Yq11,23 – gen DAZ – oblasti AZF a,b,c •CFTR gen – mutace, (TG-5T) varianty v nekódující oblasti intronu 8 CFTR genu (CBAVD) Genetické vyšetření u párů s poruchou reprodukce •Je nutné zařadit ? • •Proč provádět genetické vyšetřené u reprodukčních potíží ? • •Kdy zařadit genetické vyšetření? • • Kopie - TOCIVA SROUBOVKA Význam genetického vyšetření u párů s poruchou reprodukce •Vysoce riziková skupina • •Genetická konzultace - informace partnerů o výsledcích genetického vyšetření a jejich důsledcích - rizicích pro potomky •Cílené vyšetření partnerky a partnera •Při patologickém nálezu, případně vyšetření dalších rodinných příslušníků v riziku •Doporučení cílené prenatální diagnostiky Rizika •Všechno nelze odhalit prekoncepčním ani prenatálním vyšetřením •Vyšší riziko u vícečetných gravidit •riziko předčasných porodů, fetálních ztrát •U některých metodik asistované reprodukce je mírně zvýšené riziko chromosomových aberací u potomků •Riziko přenosu mužské neplodnosti – delece AZF •Darované gamety, embrya • • Prenatální diagnostika Sekundární genetická prevence •Postupy v graviditě – prenatální diagnostika a postnatální diagnostika bříško těhotenství.bmp Prevence sekundární •včasná diagnostika postiženého plodu •prenatální diagnostika •preimplantační diagnostika •předčasné ukončení těhotenství •zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období •presymptomatický screening •genetické poradenství • • • Doporučení Rady Evropy 1990 •genetická konzultace vždy •vždy pro závažná postižení •akreditovaná pracoviště •konzultace nedirektivní •participace obou partnerů Doporučení Rady Evropy 1990 •informovaný souhlas i pro rutinní metody •informace dostatečná •svoboda volby, bez závislosti na dalších administrativních postupech •zákaz diskriminace •důvěrnost informací Prenatální diagnostika •Screeningová vyšetření • •Cílená vyšetření • •Neinvazivní • •Invazivní • Neinvazivní postupy •UZ vyšetření • •Biochemický screening Biochemický screening •I. trimestr •(NT, PAPP-A, FßhCH) •Kombinovaný screening • •II. trimestr •(AFP, hCG, uE3) • •Integrovaný screening •Vyhledávání zvýšeného rizika Downova syndromu, event. +18,+13, NTD, SLOS UZ screening třístupňový •12.-20.-33.t.g. • •detekce poznatelných vývojových vad •detekce poznatelných srdečních vad •detekce nepřímých známek chromosomových aberací •kontrola růstu a vývoje plodu Invazivní postupy •CVS – odběr choriových klků (11.-14.t.g.) • •AMC – odběr plodové vody (15.-18.t.g.) • •Kordocenteza – odběr fetální krve z • pupečníku (po 20.t.g.) • •Placentocenteza Indikace k odběru plodové vody •Patologický výsledek biochemického screeningu •Patologický UZ nález u plodu •??? Věk rodičů – ženy nad 35/38 let, součet věku partnerů nad 70-75 let •Nosičství balancované chromosomové aberace u rodičů •Vrozená chromosomová aberace v rodině, v předchozím těhotenství •??? IVF/ICSI… •Monogenně dědičné onemocnění v rodině Prenatální vyšetření metodou QF PCR complete •Vyšetření nejčastějších početních změn chromosomů 13, 18, 21, X a Y •Výsledek za 24-48 hodin •Indikace: časová tíseň nebo samoplátci •Cena 2500,- Kč • • Cílená invazivní i neivnazivní prenatální diagnostika •Vyšetření karyotypu plodu •Vyšetření mikrodelecí •DNA analýza monogenně podmíněných onemocnění Preimplantační genetická diagnostika •Po IVF • •Preimplantační screening nejčastějších aneuploidií – chromosomy 13,18,21,X,Y, 15,16,22 •Preimplantační genetická diagnostika •Strukturní chromosomové aberace – rodiče nosiči balancované aberace •Monogenní choroby cíleně dle RA Výhody PGD •časná detekce genetických vad •zvýšení pravděpodobnosti úspěšného transferu a tím i úspěšné gravidity •snížení rizika spontánního potratu výběrem embrya bez chromosomové aberace •snížení potřeby ukončení gravidity z genetické indikace •snížení psychické zátěže pro rodiče Nevýhody PGD •časová tíseň •finanční náročnost metody •malé množství materiálu (diagnosa z 1 nebo 2 buněk) •nutnost IVF i u fertilních párů •nutno doporučit vždy kontrolu klasickými metodami •větší riziko diagnostického omylu •neodhalení případného mozaicizmu !! •etické hledisko •finanční náročnost •náročnost na tým, pracoviště a správnou praxi • Preimplantační genetické vyšetření nejčastějších aneuplidií Prenatální a perinatální managment těhotenství ze zjištěnou vývojovou vadou nebo dědičnou nemocí •Konzultace odborníků, kteří budou nadále pečovat o těhotnou ženu – UZ specialisté, gynekolog, porodník, psychologická podpora.. •Konzultace specialistů, kteří budou pečovat po porodu o novorozence s postižením •Plánovaný porod na pracovišti se specializovanou péčí – kardiocentrum, dětská chirurgie, kardiologie…. Dárci gamet preventivní vyšetření Klinicko-genetické vyšetření •osobní anamnesa •třígenerační rodokmen •vyhledávání genetické rodinné zátěže (vývojové vady, dědičná onemocnění, poruchy reprodukce) • •stanovení karyotypu •analýza nejčastějších mutací CFTR genu Osobní a rodinná anamnesa •sterilitas sanata - “vyléčení pacienti” ?? • •bezdětní dárci a dárkyně ?? • •zátěž v rodě bez dostupné zdravotní dokumentace ?? • •přesnost anamnestických údajů závisí na informacích od dárců ?? Reprodukční medicína Reprodukční genetika •interdisciplinární obor, který nutně vyžaduje úzkou a komplexní spolupráci specialistů v gynekologii, asistované reprodukci, lékařské genetice, prenatální diagnostice event. dalších oborů medicíny • Genetické poradenství je nezbytné na všech úrovních celého vyšetřovacího i léčebného procesu. Veškeré nabízené postupy v reprodukční medicíně - reprodukční genetice a prenatální diagnostice musí být provedeny na základě požadavku rodiny a s jejím informovaným souhlasem.