Lékařská genetika a neurologie Renata Gaillyová LF MU 2010 PQRSTUVWXYZABCDEFGHIJKLMNOP nMentální retardace nNeuropathie nMyopathie nPoruchy chování nVrozené chromosomové aberace nSyndrom fragilního X chromosomu nNeurofibromatosa nTuberosní sklerosa nMetabolické poruchy…… n n EUROLOGIE Možnosti genetického poradenství nSpolupráce při diferenciální diagnostice nInformace rodin o genetickém riziku nDNA/RNA diagnostika nInformace o primární a sekundární prevenci nInformace o možnostech prenatální dg. nPrenatální diagnostika nVyhledávání osob v riziku, vyhledávání přenašečů (AR) a přenašeček (XR) nPresymptomatické testy n n n Neurologická onemocnění a genetické poradenství nNervosvalová onemocnění nOnemocnění CNS nVrozené vývojové vady CNS nPoruchy mentálních funkcí nPoruchy chování Neurologická onemocnění a genetické poradenství n nNeuropathie nVrozené chromosomové aberace nSyndrom fragilního X chromosomu nMetabolické poruchy n Neurologická onemocnění na OLG nPočet pacientů vyšetřených v laboratoři DNA se v posledních 5 letech pomalu zvyšuje od asi 1000 do současných více než 2000 ročně nPro neurologická onemocnění je indikována DNA analýza u cca 150 – 300 pacientů ročně tj. asi 15% nVětšinu vyšetřených představují osoby v riziku onemocnění či přenašečství choroby Svalové dystrofie Duchenne XR Becker XR Emery-Dreifuss XR Duchenne like AR Limb-girdl- Erb AR Cong. Musk. Dystr. AR Facioscapulohumer AD Distal AD AD Adult-limb-girdl AD Myotonic. Dystr. AD (+anticipace) Možnosti vyšetření pacientů DMD/BMD npřímá DNA analýza genu pro dystrofin syntézou 19 exonů dle Abbse 1991 (oblast Pm, ex 3, 4, 6, 8, 13, 19, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 52, 53, 60) nnepřímá DNA analýza s využitím intragenových polymorfních míst STR44, STR45, STR49, STR50,5´(CA)n,3´(CA)n n nMLPA – detekce delecí a duplikací n nRNA analýza svalové tkáně, reverzní transkripce, PCR, sekvenční analýza nPT test nod 2006 DHPLC u probandů bez delece a RNA n Možnosti vyšetření potenciálních přenašeček nnepřímá DNA analýza nmRNA ze svalové biopsie nreal time PCR využívající fluorescenčních sond a koamplifikace referenčního genu nMLPA – vyšetření nejčastějších delecí a duplikací nFISH delecí v genu pro dystrofin - sondy Cytocel (ex 3-6, 8,12,13,17,19,32-34,43,44,45,46-47,48,50,51,60) Prenatální diagnostika DMD/BMD nvolba pohlaví npřímá DNA analýza detekce příčinné mutace v rodině v genu pro dystrofin u plodu mužského pohlaví n nnepřímá DNA analýza nFISH delecí genu pro dystrofin nsvalová biopsie plodu n Závěr nkombinací vyšetření se zvýší úspěšnost vyhledávání potenciálních přenašeček i možnosti prenatální nebo preimplatnační genetické diagnostiky n nvyužití DNA analýzy, MLPA a metody FISH sníží nutnost svalové biopsie u žen - potenciálních přenašeček DMD / BMD Detekce delece DMD exonů Metoda MLPA® Multiplex Ligation Probe Amplification 2 Parent project n nFinančně podporujeme výzkum a budoucí léčbu Duchenne/Beckerovy svalové sdystrofie (DMD/BMD) v České republice. n nZískáváme finanční prostředky od státních a soukromých organizací v zájmu zajištění všech cílů uvedených ve stanovách organizace. nZískáváme, zpracováváme a předáváme informace rodičům i odborné veřejnosti o výzkumu DMD/BMD a základní i specializované péči. Kongenitální myopatie Nemalin. myop. AR nebo AD Centronuklear XR letal, AD. AR Central core AD Cong. fibre t. dispr. ? Cong. musk. dys. AR, heterog. Cong. myotonic. d. AD, maternální Metabolické myopatie mitochondriální heterogenní Def. cytochrom ox. AR Late ontset +ophphalmoplegia AD někdy Luft type sporad., mitoch. Kearns- Sayre ??, větš. sporad. Carnit. palm. t.def. AR Mc Ardle AR Jiné glykog. ,ne 8 AR Myotonické syndromy MD 1, MD 2 AD M.C.Thompsen AD M.C. recesivní typ AR Param. Cong. AD Per. Par. Hypo Ca AD Normo Ca AD Schwarz-Jampel AR Myotonická dystrofie 1 nAD nlokalizace 19q13,2 nExpanze tripletu CTG nPřímá DNA diagnostika nŠiroké spektrum klinických příznaků nKongenitální forma se závažným klinickým průběhem Myotonická dystrofie 2 nAD nVzácnější typ nLokalizace na chromosomu 3 nExpanze CCTG nKlinické projevy bývají mírnější nNemá kongenitální formu Nemoci CNS nHuntingtonova choroba AD nSclerosis multiplex nParkinsonismus nRettův syndrom XD? nNeurofibromatosis I, II AD nSclerosis tuberosa AD n Huntingtonova choroba nAD dědičnost, 4p, amplifikační mutace CAG nfrekvence asi 4-7 na 100 000 nprvní příznaky většinou mezi 30-40 rokem nnení terapie ndiagnostické testy npresymtomatické testy ntesty u osob s iniciálními příznaky n genetické poradenství, protokolární postupy n Společnost pro pomoc při Huntingtonově chorobě • Pozdní DNA diagnostika • Asociované problémy • Etické • Psychologické • Sociální • Prenatální diagnostika • Preimplatnační genetická diagnostika • Neurofibromatosa typ I nFrekvence onemocnění cca 1/3000 nLokalizace 17q11.2 nDědičnost - autosomálně dominanantní s téměř 100% penetrancí a velmi variabilní expresivitou nCca 50% případů jsou nové mutace nProgredující onemocnění NF I - klinické projevy nSkvrny café au lait - 6 a více o průměru nad 1cm nmnohonásobné pigmentové anomálie nčetné fibromy nebo neurofibromy, jiné intra- či subkutánní dysplastické nádory , tu podél nervových kmenů, tu jiných orgánů nčasté neurologické nebo oční poruchy nčasto anomálie skeletu nPMR asi v 10% nmakrokranie, neurofibrom víčka, zákal rohovky, Lishovy uzlíky na iris n n n n n n n NF I - DNA analýza nGen NF I - 60 exonů nNejsou známa místa s vyšší frekvencí mutací n50% onemocnění způsobeno de novo mutacemi nMutace v tumor - supresorovém genu n n Interdisciplinární spolupráce nSpecializovaná vyšetření dítěte a rodičů event. dalších příbuzných - kožní, oční, neurologické, rtg, CT, MRI nDispenzarizace nemocného, pravidelné kontroly včetně zobrazovacích metod a preventivní onkologie Základní diagnostická kriteria NF I (Pro diagnózu je nutná přítomnost dvou a více z následujících příznaků.) n nskvrny barvy bílé kávy ( u dětí pět a více skvrn o průměru 0,5cm a více, u dospělých 6 a více skvrn o průměru nejméně 1,5 cm) ndva a více neurofibromů jakéhokoli typu nebo jeden plexiformní neurinom nmnohočetné axilární nebo inguinální pihy ndysplázie sfenoidálního křídla nebo kongenitální ohnutí nebo ztenčení kortikální části dlouhých kostí (s nebo bez pseudoarthrosy) ngliom optického nervu bilaterálně ndva a víceLishových nodulů (hamartom duhovky) npříbuzný I. stupně s NF1 podle těchto kritérií n Neurofibromatosa II nAD nlokalizace 22q11 nbilaterální / unilaterální neurinom acustiku, paraspinální neurofibromy, cataracta, neurinom acustiku u příbuzného prvního stupně nDNA/RNA dg. Poruchy mentálních funkcí nDemence nAlzheimerova choroba nCreutzfeldt-Jakobova choroba n nMentální retardace Mentální retardace nNení diagnosa použitelná pro genetické poradenství n nVylučujeme n- Syndrom fragilního X n- Vrozenou chromosomovou aberaci včetně mikrodelečních syndromů a subtelomerických delecí a submikroskoopických změn detekovatelných pomocí array CGH -Metabolickou poruchu -Genetický syndrom - Epilepsie nHeterogenní skupina nPrimární – sekundární nZevní vliv – hereditární n nAbsence – AD? nNeonatální klony – sporad., AD, lok. chr. 20 nMyoklonie- AR?, neurodegenerativní onemocnění nParciální benigní – AD? n Genetická rizika u idiopathické epilesie Nemocný Riziko opakování v % Jednovaj. dvojče Asi 60 Dvouvaj. Dvojče Asi 10 Sourozenec pod 10 let 6 Sourozenec nad 25 let 1-2 Sourozenec 2-5 1 rodič 4 1 rodič + sour. Asi 10 Oba rodiče Asi 15 populační 1 Vrozené vývojové vady nNTD, spina bifida nEncephalokélé nHydrocephalus nMikrocephalie nMakrocephalie nHoloprosencephalie nAgenesis corporis callosi nKraniostenosy Neurodegenerativní a metabolická onemocnění nFenylketonurie nLeukodystrofie – AR, XR nStřádavé choroby – AR, AD nJiné – AR, XR, heterogenní Metabolická onemocnění Biochemická genetika nKlinická a neurologická diagnostika nBiochemická diagnostika nGenetická diagnostika nTerapie Spinální svalová atrofie (SMA) n5q12.2-13.3 - gen SMN1 ntyp I, II a III n nvyhledávání homozygotů - nemocných - časná postnatální diagnostika nprenatální diagnostika nvyhledování přenašečů Další často vyšetřované nemoci nSmith-Lemli-Opitz syndrom nWilsonova choroba nNěkteré další dědičné poruchy metabolismu nFridreichova ataxie nSpinocerebelární ataxie nHereditární motoricko-senzorické neuropathie (Charcot-Marie-Tooth) nKraniostenosy