Multifaktoriální –polygenní dědičnost Komplexní choroby Teratogeny 2011 Charakteristika •onemocnění s multifaktoriální (komplexní) dědičností se nevyznačují mendelovskými typy dědičnosti •onemocnění vykazují familiární agregaci, protože příbuzní postiženého jedince pravděpodobněji než nepříbuzné osoby nesou k onemocnění predisponující dispozice •v patogenezi onemocnění hrají zásadní roli i negenetické faktory •nemoc je častější mezi blízkými příbuznými a u vzdálenějších příbuzných se stává méně častou Vrozené vývojové vady a nemoci s multifaktoriální dědičností •Vrozené srdeční vady (VCC) 4-8/1000 •Rozštěpy rtu a patra (CL/P) 1/1000 •Rozštěpy neurální trubice (NTD), anencefalie, spina bifida,meningomyelokéla) 0,2-1/1000 •Pylorostenosa •Vrozená luxace kyčlí •Diabetes mellitus – většina typů •Ischemická choroba srdeční (ICHS) •Epilepsie esenciální Genetické poradenství v rodech s multifaktoriálním onemocněním •riziko rekurence (opakování) • u prvostupňových příbuzných postiženého je mnohem vyšší než u vzdálenějších •nejlepším odhadem rizika je empirické riziko, což je riziko rekurence pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti •Riziko rekurence je vyšší: • •když je postiženo více příbuzných •při těžší formě postižení nebo ranějším nástupu onemocnění •když je postižená osoba pohlaví, které bývá postižené méně často •při příbuzenských sňatcích Teratogeny •teratogen je látka, jejíž působení na embryo nebo plod může způsobit jeho abnormální vývoj. •působení může být přímé nebo přes mateřský organismus Lidské teratogeny •Fyzikální (záření, teplo, mechanické vlivy) •Chemické (chemikálie, léky) •Biologické (infekce, plísně…) •Metabolické dysbalance (onemocnění matky) • Učinek teratogenu závisí na: •dávce •délce působení •času působení •genetické výbavě plodu i matky Kritické vývojové periody •do 14.-18. dne po koncepci platí pravidlo „vše nebo nic“ • •18.-90. den období organogeneze, nejcitlivější období pro vznik VVV •mezi 5.-7. týdnem gravidity je nejvíce senzitivních period pro jednotlivé orgány Záření •vliv mutagenní •vliv teratogenní - růstová retardace, velké VVV až smrt plodu • •hraniční dávka 0,6 Gy •teratogenní dávka 2,0 Gy •běžná vyšetřovací rtg. dávka 0,01Gy •Výpočet dávky záření na plod – Ústav pro jadernou bezpečnost Hypertermie •Hyperpyrexie při infekci •Hypertermie - zaměstání, sauna, slunění • •VVV- defekty neurální trubice, mikrophtalmie, hypoplasie střední části obličeje, psychomotorická retardace (PMR) Léky •Rozdělení léků pro praxi do kategorií • A • B • C • D • X •Food and Drug Administarion, 1980 A •v kontrolovaných studiích nebylo prokázáno riziko pro plod v prvním trimestru ani ovlivnění vývoje plodu v dalším období gravidity • •přípravek se jeví jako bezpečný B •reprodukční studie na zvířatech neprokazují riziko pro plod, ale chybí kontrolované studie u žen • •reprodukční studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky, které však v kontrolovaných studiích u žen nebyla potvrzeny C •studie na zvířatech potvrzují teratogenní, embryotoxický či jiný nežádoucí účinek na plod, ale kontrolované studie u žen nejsou •chybí studie na zvířatech a člověku •přípravek se má podávat opatrně a pouze v případech, kdy benefit pro ženu z jeho podání převyšuje potenciální riziko pro plod D •je prokázané riziko pro lidský plod • •lék je možné podat v situaci, kdy je jeho podání pro ženu nezbytné např. život zachraňující a kdy není jiný bezpečnější lék pro plod k dispozici X •studie na zvířatech i na člověku jednoznačně prokazují teratogenní účinek • •jsou to léky absolutně kontraindikované v graviditě Léky s teratogenním účinkem •Thalidomid •Hydantoin •Valproová kyselina •Warfarin •Trimetadion •Aminopterin •Methotrexat •Cyklophosphamid • • • Léky s teratogenním účinkem •Retinoidy •Lithium •Antithyreoidika •Androgeny •Penicilamin •Enelapril, Captopril •Antituberkulotika-Streptomycin Thalaidomid •poruchy organogeneze-redukční deformity končetin, vady srdeční, gastrointestinálního traktu (GIT), urogenitálního traktu, orofaciální oblasti, mikroocie, defekty centrální nervové soustavy (CNS) •antiproliferativní působení (t.č. cytostatikum) Hydantoinatový syndrom •mírná faciální stigmatisace, hypoplasie střední části obličeje, růstová retardace, poruchy chování, mírná MR, hypoplasie prstů, nehtů • •antiepileptika zvyšují obecně riziko VVV asi 3x vyšší riziko při kombinované terapii ale riziko při epi záchvatech je ještě vyšší !!! •prevence - Acidum folicum Aminopterin a Methotrexat •antagonista kyseliny listové •faciální dysmorfie, rozštěpy obličejové, malá dolní čelist, anomálie uší, hydrocefalus, růstová a mentální retardace, aborty Warfarin •kumarinové antikoagulans •faciální dysmorfie - hypoplasie nosní chrupavky •defekty CNS • Retinoidy •rozštepové vady obličeje, mikrognatie, oční anomálie, dysplasie uší •vady CNS •hypoplasie thymu •defekty končetin Infekce •Toxoplasmosa •Rubeola •Cytomegalovirus •Herpes viry •Jiné (parvovirus, antropozoonosy..) • • TORCH Toxoplasmosa •chorioretinitis •hydrocephalus nebo mikrocefalie •intrakraniální kalcifikace, PMR •žloutenka, hepatosplenomegalie, karditida •prematurita • •positivní IgM u matky - terapie Rovamycinem •Prenatální dg.: serologie, známky zánětu, DNA-PCR) Rubeola •postižení sluchu •postižení oka (katarakta, glaukom, mikroftalmie až slepota) •mentální retardace •VCC •žloutenka, hepatosplenomegalie • •prevence- očkování Cytomegalovirus •intrauterinní růstová retardace •mikrocefalie, kalcifikace v mozku, PMR •hepatosplenomegalie • •nebezpečí infekce i při opakované CMV infekci matky •prenatál.dg.: serologie, známky zánětu, DNA-PCR Varicella zoster •kožní léze, ulcerace, jizvení až defekty končetin •poškození CNS, PMR •oční vady • •prenatál.dg. - serologie, DNA-PCR Metabolické dysbalance •Fetalní alkoholový syndrom (FAS) •Fenylketonurie (PKU) •Cukrovka - Diabetes mellitus (DM) •Hypothyreosa • Fetální alkoholový syndrom •Hypotrofie, růstová retardace, PMR •faciální dysmorfie •VCC •defekty končetin • •abusus 60g čistého alkoholu denně dlouhodobě •spolupůsobí malnutrice matky, deficit kyseliny listové, horší lékařská péče... Fenylketonurie matky •nízká porodní váha, hypertonus •mikrocefalie, PMR •VCC •hyperaktivita • •novorozenecký screening •(frekvence 1/10 000 novorozenců, dědičnost AR) •Léčbu je třeba zahájit do 3 týdnů, jinak PMR Diabetes mellitus matky •pokud je choroba dlouhodobě špatně kompenzovaná a provázena vaskulárními komplikacemi komplikacemi je riziko VVV pro plod asi 2-3x vyšší, vyšší riziko SA •CNS - anencefalie, mikrocefalie •kardiovaskulární a genitourinární VVV •skelet - syndrom kaudální regrese •obličej - rozštěpy, postižení oční •prevence – optimální kompenzace před a v těhotenství Hypothyreosa matky •hrubé rysy obličeje, makroglosie, vpáčený nos •brachycefalie •suchá kůže, spavost, zácpa •opožděné kostní zrání • •neléčená - malý vzrůst, oligofrenie, postižení sluchu, narušení kyčlí (kachní chůze) •novorozenecký screening •hyperthyreosa - spíše riziko SA Genetická konzultace při farmakoterapii •Primární prevence •prekoncepční porada, na základě anamnézy návrh optimálního postupu, konzultace optimální léčby pro plánované těhotenství s ošetřujícím lékařem •Sekundární prevence •upravit terapii v graviditě, zajistit specifickou prenatální diagnostiku pokud je možná •UPT z genetické indikace - krajní řešení Doporučení k umělému ukončení těhotenství (UPT,UUT) z genetické indikace • •Zákon ČNR č.66/86 a vyhl. MZ 75/86 o UPT částka 14 Genetická indikace k UPT • •Indikuje erudovaný genetik do konce 24.týdne gravidity Důvody k UUT z genetické indikace •závažné postižení plodu prokázané metodami prenatální diagnostiky • •závažná dědičná porucha s rizikem postižení plodu nad 10% (není prenatální diagnostika) • •prokázané působení teratogenů a mutagenů na plod (podloženo zdravotní dokumentací!!!)