Monogenně dědičná onemocnění Monogenní dědičnost n nDědičnost vázaná na jeden gen nPlatí Mendelovy zákony nMožnost DNA vyšetření u některých onemocnění n n n Monogenní oenmocnění nOnemocnění dětského věku-ne výlučně! nMéně než 10% se manifestuje po pubertě, asi 1% po skončení reprodukčního věku nIncidence monogenních chorob je asi 0,36%, asi u 6-8% hospitalizovaných dětí se uvažuje o monogenních chorobách n Typy monogenní dědičnosti nAutosomálně dominantní - AD nAutosomálně recesivní - AR nX- dominantní - XD nX-recesivní - XR nMitochondriální n Autosomálně Dominantní nDominantní alela je na autosomu nVertikální typ dědičnosti nPostižený mívá postiženého jednoho rodiče nPoměr pohlaví 1:1 nNemocní jsou heterozygoti nRiziko opakování pro potomky a sourozence postiženého je 50% AD dědičnost- Pozor ! n nVariabilní expresivita nNeúplná penetrance nNové mutace nZdraví členové rodiny mají zdravé potomky Rodokmen- AD dědičnost AD - příklady nMarfanův syndrom nHuntingtonova chorea nNeurofibromatosa I a II nAchondroplasie nPolycystické onemocnění ledvin adultní typ nLQT syndrom nMyotonická dystrofie I,II Neurofibromatosa I nAD, lokalisace 17q11.2 nCafé au lait plošné pigmentace nNeurofibromy nHamartomy duhovky- Lishovy noduli nPMR 10-30%, ortopedické potíže nNeoplasie nVariabilní expresivita, není hot spot oblast n50% nové mutace nRNA diagnostika, DNA dg přímá i nepřímá Myotonická dystrofie I nAD, lok. 19q13.2-q13.3, amplifikace CTG nJedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění nHeterogenní potíže-myotonie,katarakta, arytmie, hypogonadismus, atrofie testes nKongenitální forma-velmi závěžné potíže-hypotonie,křeče,poruchy výživy,PMR… nPrenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu nMD II- 3q13.3-q24, genZNF9,expanze CCTG Achondroplasie nVýskyt 1 : 15 000-40 000 ndědičnost autosomálně dominantní n90% jsou děti zdravých rodičů nStarší otcové nIdentifikace genu FGFR3 n2 mutace vedoucí k záměne jedné AMK (98% c.1138G-A, n1-2% c.1138G-C) nPaternální původ mutací n Huntingtonova chorea nAD, lokalizace 4p nPresenilní demence, atetoidní mimovolní pohyby nAmplifikační mutace- expanze CAG 30-100x nNástup v dospělosti nAsociované problémy ü diagnostické testování ü testování osob v riziku ü genetické poradenství ü prenatální diagnostika Autosomálně Recesivní nRecesivní alela je na autosomu nHorizontální typ dědičnosti nRiziko pro sourozence 25% nPoměr pohlaví 1:1 nPostižení se objeví pouze u homozygotů a složených heterozygotů nČastější u příbuzenských vztahů Rodokmen-AR dědičnost AR - příklady nCystická fibrosa nFenylketonurie nCAH(adrenogenitální syndrom) nSpinální muskulární atrofie nvelká část dědičných poruch metabolismu nnejčastější typ dědičnosti u vrozené hluchoty Cystická fibrosa nAR, lokalizace 7q31.1 nJedna z nejčastějších vážných dědičných nemocí u bělochů nFrekvence nemocných v ČR 1/2500 nFrekvence přenašečů 1/25 nGen CFTR zmapován v r. 1989 n v r.2004-1500mutací Nejčastější mutace CFTR genu nF508del 68,8 % ex.10 nCFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3 nG551D 4,03% ex.11 nN1303K 3,02% ex.21 nG542X 2,22% ex.11 n1898+1GtoA 2,04% intron n2143delT 1,11% ex.12 nR347P 0,74% ex.7 nW1282X 0,55% ex.20 nE92X 0,37% ex.4 nR1162X 0,37% ex.19 CF výskyt- etnické skupiny n nSkupina výskyt nosičství n nBěloši 1/3000 1/25 nHispánci 1/9000 1/46 nAfroameričané 1/15 300 1/60 nAsijští Američané 1/32 100 1/90 CF-klinické projevy nMohou být typické a atypické, pravděpodobně v závislosti na funkci CFTR genu §Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně §Mekoniový ileus §Opakované komplikované infekece dýchacích cest §Neprospívání,průjmovité stolice s nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie, insuficience pankreatu §Zvýšená hladina Cl v potu n n n n n n CF-terapie n nSnaha o zlepšení funkcí dýchacích, gastrointestinálních a pankreatických nPrevenece a léčba opakovaných infekcí nFyzikální terapie a mukosekretolytická léčba nDieta ,enzymy, vitamíny CF- indikační skupiny nCF – podezření na cystickou fibrosu, CF v rodě nInfertilita – opakované aborty, sterilita, neúspěšné IVF cykly nVyšetření dárců gamet nPS -vyšetření příbuzných partnerů nJiná zátěž v rodě n Cystická fibrosa n nOd r. 2009-novorozenecký screening ! CAH-AGS n nAR, lokalizace 6p nVýskyt 1/8-9000,přenašeči 1/40 nVíce než 8 typů, nejčastější deficit 21-hydroxylasy steroidů nNedostatečná sekrece glukokortikoidů,mineralokortikoidů nnadprodukce testosteronu n CAH- AGS n nŠokový stav, rozvrat metabolismu iontů nPubertas praecox nVVV- virilizace genitálu plodu ženského pohlaví nTerapie- substituční léčba nTerapie v graviditě zabrání VVV genitálu nDiagnostika-biochemická,endokrinologická a molekulárně genetická Fenylketonurie nAR, lokalizace 12q24.1 nNemocní 1/8-9000, přenašeči 1/39 nPorucha metabolismu Phe a Tyr nNovorozenecký screening nMolekulárně genetická diagnostika nLéčba-eliminační dietou-bez terapie PMR nLéčba v graviditě-bez léčby riziko VVV plodu-CNS Spinální muskulární atrofie n nAR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen nhypotonie, svalová atrofie nTyp I-infantilní-maligní, typII-intermediární-maligní,typ III- adultní-Kugelberg-Wellander-benigní nTyp I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství, většinou sekundárně na respirační infekci n Příbuzenské páry nZvýšené riziko především AR dědičných onemocnění nGenealogické vyšetření nEvent. DNA základní analýza-CF, CAH,PKU nZátěžové testy se již neprovádějí X - Recesivní nRecesivní alela leží na chrom. X nPostižení- u mužů, jeho synové jsou zdraví, dcery přenašečky nŽena přenašečka- synové 50% riziko výskytu, dcery 50% riziko přenašečství nVzácně výskyt u žen: dcera nemocného muže a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X , 46,XY-female Rodokmen- XR dědičnost XR - příklady nHemofilie A a B nDuchenneova / Beckerova svalová dystrofie nněkteré typy metabolických poruch nněkteré typy hluchoty Hemofilie A nXR,lokalizace Xq28 nVýskyt 1/5000 mužů nNedostatek faktoru VIII-krvácivé projevy nTěžká hemofilie pod 1% nLéčba-substituční nMolekulárně genetické vyšetření nVyhledávání žen –přenašeček nPrenatální diagnostika-zábrana komplikací po porodu DMD/BMD nXR, lokalizace Xp21 nIncidence u chlapců 1/3-6000 nDystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve svalových buńkách nDMD-Duchenneova muskulární dystrofie- progresivní dystrofie, úmrtí kolem 20 roku věku nBMD-Beckerova muskulární dystrofie-pomalá progrese n n DMD/BMD n nMolekulárně genetické vyšetření-60% mutací jsou velké delece nVyhledávání žen přenašeček-nepřímá DNA diagnostioka, neurologie,UZ svalů, EMG, biochemie(JT,CK), svalová biopsie-imunohistochemické vyšetření, FISH,MLPA nPrenatální diagnostika X - Dominantní ndominantní alela je vázána na X chromosomu nvzácný výskyt nnikdy není přenos z otce na syna nIncontinentia pigmenti nVitamin D resistentní rachitis Syndrom fragilního X nX- vázané onemocnění, lokalizace Xq27 nNení klasický typ X vázané dědičnosti n1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy nČastá příčina PMR u mužů po M.Down nDif.dg u psychomotorické retardace nKraniofaciální dysmorfie, makrocefalie, makroorchidismus nAmplifikační mutace, premutace,plná mutace přes oogenesu nDg. –DNA, cytogenetické vyšetření se již neprovádí Mitochondriální dědičnost nmitochondriální DNA-37 strukturních genů n1/3 genů -podjednotky OXPHOS, respirační řetězec produkující ATP nVzácné metabolické poruchy nmaternální typ dědičnosti nFrekvence mutací u mitochondrií 10-20x vyšší než v jaderné DNA nHeteroplasmie-stav s více variantami mtDNA Molekulárně genetická vyšetření ndetekce mutací nvyhledávání asymptomatických přenašečů nvyhledávání přenašeček X-váz.onem. nidentifikace jedinců – paternita ntestování predispozice k onemocnění s pozdním nástupem příznaků nprenatální diagnostika, PGD nonkogenetika-diagnostika, prediktivní testování DNA diagnostika nPřímá – může potvrdit nebo vyloučit klinickou diagnosu, detekuje mutaci n nNepřímá – segregační – nepotvrdí diagnosu, musí se zakládat na přesné klinické diagnose, určí segregaci patologické alely v rodině Podmínky DNA diagnostiky nPřesná klinická diagnosa – především při užití nepřímé diagnostiky nProtokolární postupy – diagnostická kriteria nInformovaný souhlas pacienta nGenetické poradenství – etické aspekty nSpolupráce genetické poradny a klinického pracoviště n Choroby s jednou příčinnou mutací nHuntingtonova chorea nMyotonická dystrofie nSyndrom fragilního X chromosomu n ØPřímá DNA analýza potvrdí nebo vyloučí onemocnění Øpozor - diff. dg. - vyloučení jedné choroby může znamenat nemoc jinou (MD I . MD II) Onemocnění s obtížnou DNA analýzou n nVelké geny nPrivátní- unikátní mutace v každé rodině nVíce zodpovědných genů n n(AD polycystosa ledvin, NF I, Marfanův nsyndrom, BRCA I a II,) n n Asociované problémy nPresymptomatické testování nPrenatální diagnostika nMožnost diskriminace nOchrana výsledků genetického vyšetření nVýsledek by nikdy neměla dostat třetí osoba bez souhlasu vyšetřovaného n Prenatální diagnostika monogenních onemocnění n nDNA diagnostika – cíleně n nRodina vyšetřena před plánovanou graviditou n Databáze DNA laboraotří v ČR nwww. uhkt.cz n nORPHANET n nEDDNAL n nOMIM Monogenní vs multifaktoriální dědičnost nMonogenní choroby nZávažnější nV časném věku nBez ohledu na prostředí nNěkdy ovlivněny pohlavím nPenetrance vysoká nFrekvence nízká nMultifaktoriální choroby nPostupný rozvoj nPozdější věk nKombinace genet.faktorů a prostředí nPenetrance nekompletní nFrekvence vysoká n Multifaktoriální dědičnost nGenetická výbava+zevní vlivy- práh-nemoc nRiziko- odvozené z populačního výskytu jednotlivých onemocnění či vad nRiziko opakování dále závisí na závažnosti postižení,počtu postižených v rodině, pohlaví postižených … Empirické riziko nStanoveno na základě známých dat a zkušeností Pozor ! nJe nutné vždy vyloučit možnost monogenně dědičného postižení a vrozené chromosomové aberace Příklady nRozštěpy neurální trubice nRozštěpy rtu a patra nSrdeční vady nPylorostenoza nVrozená luxace kyčlí nHypospadie nDiabetes mellitus nepilepsie Rozštěpy neurální trubice nMultifaktorálně dědičná vývojová vada (riziko pro příbuzní I.st. asi 2 - 4%) nBCH screening – AFP v séru matky v 16.t.g. – zvýšená hodnota!!! nPrenat. Dg. UZ vyšetřením nZvýšená hladina AFP v plodové vodě nPrimarní prevence – kyselina listová – cca 0,8 mg denně 3-6 měsíců před početím a do konce 12.t.g. nPopulační riziko závisí na stavu výživy obyvatel n Rozštěpy rtu a patra nPopulační frekvence CL 1/500-1/1000 nVětšinou multifaktoriálně dědičná vada nU chromosom. trisomií (+13,+18) nSyndromy asociované s CL/CP/CLP n(van der Woude sy, EEC sy, Pierre Robin sequence…) nPrenatální dg. UZ vyšetřením není zcela spolehlivá nPrevence – kyselina listová n Rozštěpy rtu a patra- genetická rizika Vrozené srdeční vady n0,5 - 1% u živě narozených dětí nEtiologie většinou není jasná nAsi u 3% součást vrozené chromosomové aberace (+21,+13,+18, 45,X, 18q-, 4p-, del 22q11 Di George sy) nNěkteré syndromy s mendelovskou dědičností jsou spojené se srdeční vadou (Holt-Oram, Williams, Noonan, Ivemark... n VCC-empirická rizika opakování pro další dítě VCC-empirická rizika opakování pro další dítě UZ-prenatální kardiologie-21.t.g. nVrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením nPrenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost nPoznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) n n Vrozená pylorostenosa nVrozené zúžení vrátníku(pylorus),zbytnění hladkého svalstva vrátníku a celého žaludku nČastá VVV dětského věku nPostihuje chlapce v poměru 1:150 a je u nich 5x častěji než u dívek,nejčastěji je u prvorozených chlapců n Vrozená luxace kyčelního kloubu nMezi postiženými převažují dívky nNejde o klasické vykloubení, ale o narušení vývoje kloubů nPříčina vzniku není jednoznačně známá nPatří k nejčastějším VVV