8.10.2012 1 Farmakokinetické proesy a parametry Terapeutické monitorování léčiv PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. Základní principy farmakokinetiky. Farmakokinetika se zabývá studiem procesů absorpce, distribuce, biotransformace a exkrece léčiv a jejich vztahem k farmakologickým (terapeutickým i toxickým) účinkům léčiv. „CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“ Podání léčiva 8.10.2012 2 fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva lipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj, pKa AH A- + H+ B + H+ BH+ prostup léčiva biologickými membránami lipofilní – pasivní difuze hydrofilní – prostup přes póry aktivní transport vazba léčiva plazmatické bílkoviny vazba na krevní buňky vazba ve tkáních prokrvení tkání a) mozek, srdce, játra a ledviny b) tuková tkáň Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle ABSORPCE – Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve – nutná pro celkový účinek - systémový. Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin – absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy. Rychlost a rozsah absorpce C max - max. koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání T max - čas, kdy léčivo dosáhne max. koncentrace v plazmě (rychlost) F - biologická dostupnost (rozsah) 8.10.2012 3 čas Koncentrace LČ jaký podíl z podané dávky se dostane do systémové cirkulace nitrožilní - 100% = 1 extravaskulární podání - 0-100% (resp. 0-1). Měřítkem je AUC F=AUCp.o./AUCi.v. pokud je 0-20% = 0-0,2 - nemá cenu dané léčivo touto cestou podávat (přesto se podávají SET, bisfosfonáty). F - biologická dostupnost (rozsah absorbce) • vnitřní podání – střevní desinf., ATB s lok. účinkem • vnější podání – na kůži, sliznice, do tělních dutin • enterální podání (do trávicího ústrojí): • per os • per rectum • parenterální podání • injekční • inhalační • sublinguální • bukální • intranazální • transdermální LOKÁLNÍ PODÁNÍ X CELKOVÉ PODÁNÍ 8.10.2012 4 Efekt prvního průchodu játry, presystémová eliminace PgP, MDR, CYP • Efekt prvního průchodu játry = „first-pass effect“ − β-sympatolytika – námelové alkaloidy – morfin, pethidin – nitroglycerin – salicyláty • enterohepatální cirkulace – digoxin – námelové alkaloidy průnik léčiva z krve do tkání dynamický děj, kde nás zajímá: rychlost - která závisí na: vazbě, průniku před biomembránu průtoku krve orgánem stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních Distribuční objem-Vd – hypotetický poměr mezi množstvím léčiva v organizmu a dosaženou plazmatickou koncentrací Distribuce D cplazma Vd= 8.10.2012 5 Objemy tělesné vody u 70 kg člověka D cplazma Vd= Vd = objem hypotetický, výsledná hodnota Vd může být i 50000 litrů (antimalarika). Co nám tedy tento údaj řekne: Můžeme zjistit kam se léčivo v organizmu dostává. Biotransformace - metabolizmus Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných tkáních těla. Enzymatické procesy biodegradace bioaktivace (prodrug) enalapril-enalaprilát kodein-morfin bromhexin - ambroxol ELIMINACE LÉČIV Z ORGANISMU 8.10.2012 6 1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita Cytochromy P450, dehydrogenázy 2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě. Metabolit - účinný („více/méně“) - neúčinný - toxický (změněné FKL vlastnosti) CYP 2D6 30% CYP 1A2 2% CYP 2C9 10% ostatní 3% CYP 3A4 55% CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 CYP 1A2 ostatní INHIBITORY CYP 450 • antidepresiva (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin) • chinin, chinidin • chloramfenikol, erytromycin • ketokonazol, itrakonazol • grapefruitová šťáva dexametazon fenobarbital rifampicin fenytoin třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) jinan dvoulaločný (Ginkgo biloba) INDUKTORY CYP 450 8.10.2012 7 léčivo je eliminováno rychlostí, která je určená eliminační konstantou ke = lnc1 – ln c2 / t2-t1 biologickým poločasem - léčivo je úplně odstraněno za 4-5 biologických poločasů. t 0,5 = ln2/ ke = 0,7/ ke clearance ClTOT = D/AUC = ke Vd = objem plazmy, kt. se zcela očistí od léčiva za jednotku času [l . h-1] Fáze eliminace ct = c0 . e(-k.t) ln ct = lnc0 - ke.t Kinetika eliminace 1. řádu – semilogaritmické znázornění (i.v. podání) ln (c) čas1 2 3 4 5 ln ct = lnc0 - ke.t y = -ke . x +b čas1 2 3 4 5 10 8 6 4 2 5 2.5 1.25 ct = c0 . e(-k.t) 8.10.2012 8 ln ct = ln c0 – Ke.t lnc1 – ln c2 t2-t1 ln (c) čas1 2 3 4 5 ln c1 ln c2 Ke = t2t1 lnc1 – ln c2 t2-t1 tg α = Κα = Κα = Κα = Κe Kinetika eliminace 0. řádu – nelineární kinetika – i.v. podání c čas1 2 3 4 5 v = ke c = c0 – Ke.t Exkrece ledvinami játry plícemi sliny, kůže, mateřské mléko, vlasy (místa depozice nebo vyloučení léčiva) Ledviny Exkrece moči - glomerulární filtrace, tubulární sekrece, tubulární reabsorpce. 8.10.2012 9 • MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D) • tubulární sekrece • tubulární reabsorpce Ledviny acidifikace acetazolamid (inhibitor KA) chlorid amonný alkalizace hydrogenuhličitan sodný Játra Exkrece žluči-biliární clearance. enterohepatální cirkulace Clearence Cl primární farmakokinetický parametr objem plazmy který je za jednotku času úplně očištěn od léčiva je vhodná pro výpočet udržovací dávky při opakovaném podávání. Je součtem clearance ledvinné, jaterní, plicní… 8.10.2012 10 Biologická ekvivalence základní farmakokinetické parametry v intervalu 80 až 125 % hodnoty “standardu” (originálního léku). Může být intra- (opakované i.v. injekce) i extravaskulární (např. per os). Pokud jsou dávky po sobě podávány tak, že předešlá se nestihne úplně vyloučit z organizmu, dochází ke kumulaci nebo je dosaženo setrvalého stavu - rychlost je opět určena biologickým poločasem eliminace - viz výše. I zde platí rovnice: rychlost přívodu [mg/min] = Cl x Css místo css je zde ale popisována střední koncentrace v setrvalém stavu (Cssplato), což je průměrná koncentrace všech koncentrací naměřených během jednoho dávkovacího intervalu. Opakované podání léčiv Při tomto způsobu podávaní je rovnice ovlivněna dvěma modifikujícími faktory: 1) F - biologickou dostupností - i když se touto cestou podávají léčiva intravaskulárně mnohem častěji se používá při dlouhodobé terapii např. per os. 2) ττττ -dávkovacím intervalem - v rámci jednotlivých dávkovacích intervalů koncentrace kolísají mezi maximální a minimální hodnotou - po dosažení setrvalého stavu se toto kolísaní ustálí mezi Cmaxplato a Cminplato - toto kolísaní v setrvalém stavu se nazývá fluktuace - a je přímo úměrné dávkovacímu intervalu Opakované podání léčiv cxCl FxD ssplato= τ 8.10.2012 11 Opakované podání léčiv Opakované podání léčiv I.v. infuze 8.10.2012 12 Základní farmakoinetické parametry (+ výpočty) • Cmax = dosažená max. koncentrace v plazmě • Tmax = doba k dosažení Cmax • ka = absorpční konstanta • ke = eliminační konstanta = • t1/2 = • Vd = = • Cl = Clren + Clhep + Clpl ...+ Cli • AUC = D/ Cl = C0 / Ke = D/ ke.Vd www.icp.org.nz ln c1 – ln c2 t2 – t1 [h-1] ln2 ke [h] F. D c0 F. D [l] AUC.ke [l .h-1] [mg. l-1 .h] TDM Terapeutické monitorování léčiv PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. Klinický význam určování plazmatických koncentrací léčiv 1/OPTIMALIZACE DÁVKOVÁNÍ 2/ U NĚKTERÝCH LÉKOVÝCH SKUPIN NENÍ NUTNÉ >u většiny vitamínů >u PNC antibiotik >u léčiv, u nichž se na správnost dávkování dá usoudit z terapeutické odezvy: antihypertenzíva, diuretika periferní analeptika, perorální antidiabetika antikoagulancia expektorancia, antitusika 8.10.2012 13 3/JE ŽÁDOUCÍ U LÉKŮ: >s malým terapeutickým rozmezím >se strmou křivkou závislosti mezi dávkou a účinkem >s obtížně definovatelnými klin. projevy předávkování nebo intoxikace >dlouhodobě léčebně podávaných antiepileptika antiarytmika srdeční glykosidy theofylin gentamicin lithium OBECNĚ PLATNÉ INDIKACE PRO MONITOROVÁNÍ KONCENTRACE LÉČIVA V KRVI 1/ podezření na PŘEDÁVKOVÁNÍ A INTOXIKACI >hypergie 2/ NEDOSTATEČNÁ TERAPEUTICKÁ ODPOVĚĎ při chronickém podávání >non-compliance 3/ rozhodnout, zda pozorované PATOL. PŘÍZNAKY JSOU PROJEVEM VLASTNÍHO ONEMOCNĚNÍ NEBO TOXICITY VLASTNÍHO LÉČIVA (např. digoxin) Správná klinická interpretace koncentrace léčiva v krvi: Určité podmínky pro monitorování: 1/ znát skutečnou podanou dávku 2/ posuzovat se zřetelem k požadovanému terapeutickému účinku a závažnosti patoI. stavu 3/ volba časového faktoru pro odběr vzorku v období ustáleného stavu vhodný časový odstup od poslední dávky 4/ kvalita analytické metody 8.10.2012 14 TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ HLADIN LÉČIV Stanovení koncentrace léčiva v organismu za účelem optimalizace terapeutického režimu -aplikační způsob -jednotlivá dávka -dávkovací interval -celková délka léčby ZVÁŽIT: •cost- benefit •zda bude přínosem pro zlepšení výsledku terapie Podmínky TDM Léčivo vhodné svými farmakokinetickými parametry k TDM Dostupná analytická metoda Klinický farmakolog - interpretace výsledků TDM - návrh změny dávkovacího schématu Monitorování je žádoucí až nezbytné: digoxin antiepileptika theofylin gentamicin a jiná antibiotika s vyšší toxicitou cyklosporin methotrexat a některá další cytostatika lithium Monitorování není nutné tam, kde je přímá kontrola terapeutického účinku např. antihypertenzíva perorální antidiabetika diuretika vasoaktivní látky urikosurika analgetika hypnotika aj.