Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Základy analýzy klinických dat: Analýza přežití Analýza přežití Analýza přežití  Studujeme čas předcházející události, která nás zajímá … T  Na rozdíl od mortality nechceme pouze počty událostí  Událost ‐ smrt, progrese nemoci, relaps, porucha součástky, …  Počátek sledování   Diagnóza, operace, začátek studie, narození, expozice faktoru   Musí být jasně časově definován, je většinou individuální  Konec sledování   Konec studie, studia nebo grantu  Musí být opět jasně definován Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Aplikace analýzy přežití Analýza přežití je v současnosti nejvíce používána ve dvou oborech: „Lifetime data“ v lékařském výzkumu ‐ „Overall Survival (OS)“ ‐ „Time to Progression (TTP)“ ‐ „Time to Treatment Failure (TTF)“ ‐ „Duration of Response“ ‐ „Relapse Free Survival“ ‐ jiné „Reliability studies“ v průmyslu ‐ zátěžové zkoušky součástek Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Absolute Risk Reduction: ARR = F1(t) – F2(t)          F1,2(t)....riziko úmrtí v čase t v ramenech studie Number of Deaths Avoided: NDA=ARR x n                                   n....počet pacientů v rameni studie Number of Patients Needed to be Treated: NNT=1/ARR Relative Risk: RR = F1(t)/F2(t) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Možnosti vyjádření rozdílů v přežití mezi léčebnými skupinami Cenzorování  Cenzorování je typické pro analýzu přežití  Kompletní čas přežití nemusí být pozorován u všech subjektů  Reprezentace dat jako dvojice – čas + identifikátor cenzorování Y … reálný čas přežití, C … čas cenzorování Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek CYkdyžneboCYkdyžaCYT  01),min(  Záznam sledování v čase Sjednocení časové osy Cenzorování Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Úmrtí Úmrtí Ukončení  studie Ztracen ze  sledování Nepozorované  časy úmrtí Funkce přežití  Zajímá nás pravděpodobnost přežití daného souboru pacientů v každém bodě  T … pozorovaný čas přežití je náhodná proměnná (její chování je popsáno  distribuční funkcí) + identifikátor cenzorování (binární 0,1) =>reprezentace dat:  Distribuční funkce náhodné proměnné T:  Nás tedy zajímá: Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek   Nit ii ,,1,,  )Pr()( tTtF  )()(1)Pr( tStFtT  Funkce přežití 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 1 2 3 4 5 Čas Podílžijícíchpacientů )Pr()( tTtS  Cenzorování a délka sledování pacientů  Přítomnost cenzorování neumožňuje použít na data přežití klasické popisné a  srovnávací metody (např. t test).   Cenzorovaná pozorování nemůžeme vyhodit – obsahují informaci!  Podíl cenzorovaných pozorování je měřítkem kvality studie a doby sledování  pacientů Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Čas (týdny) Podíl žijících pacientek 0 50 100 150 200 250 300 350 400 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Pacientky léčené v adjuvanci Pacientky s metastatickým onemocněním Celkové přežití Analýza přežití musí probíhat na skupině pacientů z  jednoho časového období  Analýza přežití by měla být hodnocena vždy na kohortě pacientů, která je  v čase sledována prospektivně od určitého časového okamžiku, i když samotná  kohorta může být vybrána retrospektivně.  Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek čas čas 2000 2000 1950 1950 OK OK Náběr pacientů Follow‐up Náběr pacientů Follow‐up Problém s vývojem  charakteristik  pacientů v čase  Neparametrické odhady křivky přežití  V klinickém výzkumu i populačním modelování jsou pro popis přežití  standardem neparametrické metody – Kaplan‐Meierova metoda a metoda  Life‐tables. 1. Kaplan‐Meierova metoda – založena na jednotlivých pozorovaných časech  přežití, vhodná zejména pro hodnocení dat klinických studií – vyžaduje přesný  záznam doby sledování. 2. Life‐tables – založena na agregaci pozorování do časových intervalů, vhodná  zejména pro popis přežití na populační úrovni, kde není k dispozici tak kvalitní  záznam doby sledování. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Princip odhadu je společný pro obě metody:  Křivka přežití je klesající, k poklesu pravděpodobnosti dochází pouze v některých  časech – v pozorovaných časech přežití u Kaplan‐Meierovy metody a v časových  intervalech Life‐tables metody.  Odhadujeme pravděpodobnost přežití každého časového úseku, celková  pravděpodobnost je pak dána součinem: Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Neparametrické odhady křivky přežití II Jj cn d s jj j j ,,1, 2 1 1ˆ    Počet událostí v čase j Počet cenzorovaných pozorování Počet pacientů  v riziku       ttj j j stS | ˆˆ   j j t n d s j  1ˆ Kaplan‐MeierLife‐Table Křivka kvality přežití  Výška „skoků“ v přežití je závislá na počtu pacientů, kteří zůstávají v riziku,  tedy počtu pacientů ve sledování  křivka je v každém čase podložena jiným  počtem pacientů  různé části jsou jinak relevantní.  Je vhodné zobrazovat cenzorované časy přežití, abychom měli přehled, jak  rychle počet pacientů ve sledování klesá. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek 0 12 24 36 48 60 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Podíl žijících pacientů Celkové přežití Nízké riziko Střední riziko Vysoké riziko N = 36 N = 32 N = 12 Čas [měsíce] ??? Proč, když jsou v kategorii  středního rizika dvě události  a v kategorii vysokého rizika  pouze jedna, je oranžová  křivka „pod“ zelenou??? Interval spolehlivosti pravděpodobnosti přežití  Kvůli různé spolehlivosti různých částí křivky přežití by měl být bodový odhad  pravděpodobnosti přežití VŽDY doplněn intervalem spolehlivosti (např. 95%).  Pro odhad standardní chyby odhadu (SE) se nejčastěji používá tzv.  Greenwoodův vzorec. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Odhad  pravděpodobnosti  přežití v čase t Kvantil modelového rozložení ± × SE (odhadu) Medián přežití  Čas od začátku sledování, kdy je pravděpodobnost přežití 50 %, tedy čas,  kterého se podle očekávání dožije polovina sledované kohorty pacientů.  Zásadní měřítko efektivity léčby v dnešních klinických studiích Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 1 2 3 4 5 Čas Podíl žijících pacientů Medián přežití Interval spolehlivosti pro medián přežití  Stejně jako pro standardní odhady je i pro medián přežití možné (a vhodné)  identifikovat interval spolehlivosti – tedy měřítko jeho možné variability.  Pro odhad jsou potřeba intervaly spolehlivosti křivky přežití.  Důležité jsou časy, kdy intervaly spolehlivosti pro křivku přežití „překročí“  hranici 50 %. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 1 2 3 4 5 Čas Podíl žijících pacientů Spodní hranice IS Horní hranice IS Reporting a interpretace křivek přežití  Sestrojovat křivky přežití za každou cenu je mnohdy zavádějící – zvláště v  případě použití stratifikačních kritérií vedoucích k nízkým N ve skupinách.  riziko zkreslení a dezinterpretace výsledků!!  Podíl cenzorovaných pozorování je důležitou charakteristikou – zvyšuje  variabilitu odhadu pravděpodobnosti přežití. Je vhodné uvádět:  Podíl pacientů ztracených ze sledování (lost to follow‐up).  Podíl pacientů „bez události“ na konci studie.  S křivkami přežití by měla být vždy reportována maximální a minimální doba  sledování dosažitelná ve studii (dáno začátkem náboru a datem ukončení  studie) – samozřejmě ve vztahu k události, která nás zajímá.  Je nutné mít na paměti nízkou věrohodnost „konce“ křivky přežití – zůstává‐li  ve studii 10 pacientů nebo méně, „skoky“ v přežití s každou další událostí jsou  dramatické. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Srovnání křivek přežití  Častým cílem klinického výzkumu je srovnání  přežití dvou a více skupin pacientů  Standardem v analýze klinických dat jsou  opět neparametrické testy:  Log‐rank test  Gehanův test  Log‐rank test je zaměřen na srovnání  očekávaných a pozorovaných počtů událostí v  jednotlivých skupinách  Gehanův test umožňuje klást větší důraz na  rozdíly v raných fázích sledování pacientů. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek ! Riziková funkce v analýze přežití  Další charakteristikou, která souvisí s přežitím je riziková funkce (hazard  function), která vyjadřuje pravděpodobnost nastání události v čase t, když  víme, že se pacient času t dožil.  Míra rychlosti „výskytu“ událostí v čase  Jednoznačný vztah mezi rizikovou funkcí a funkcí přežití  Riziková funkce – značí se  (nemusí být klesající)  Každý pacient má „svoji“ rizikovou funkci, která závisí na jeho klinických  parametrech Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek  t 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 50 1 2 3 4 5 6 Čas ČasČas  t  t  t Cox proportional model: Úvodní poznámky  Vícerozměrné regresní modely jsou v analýze přežití používány z důvodu  nutnosti zpřesnění odhadu účinku léčby při současném spolupůsobení  prognostických faktorů onemocnění.  Zajištění rovnoměrné distribuce prognostických faktorů v ramenech studie je  řešeno stratifikovanou randomizací, ale regresní modely vliv prognostických  faktorů kvantifikují.  Analýza prognostických faktorů je důležitá především proto, že např.  biologické vlastnosti nádorů mohou mít na úspěšnost léčby větší vliv než léčba  samotná, důležitá je rovněž identifikace rizikových skupin.  V současnosti dochází k „nadužívání“ vícerozměrných modelů, což souvisí s  jejich dostupností, pro výběr proměnných je nutné použít standardní  metodiku (např. stepwise) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Interpretace aplikace regresních modelů Testování vlivu binární proměnné na celkové přežití: Sledovaná proměnná: předchozí užívání léčby B Interpretace: U pacientů užívajících v období před vstupem do studie přípravek B, je více jak dvojnásobně vyšší riziko úmrtí ve sledovaném období než u pacientů neužívajících přípravek B. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Výsledek analýzy: Variable HR 95% conf. Int. P‐value DRUG B 2.18 1.4 – 3.5 0.001 Testování vlivu kategoriální proměnné na celkové přežití: Sledovaná proměnná: věk při diagnóze Interpretace: S rostoucím věkem při diagnóze roste riziko úmrtí ve sledovaném období. Relativní nárůst rizika je vztažen k věkové skupině 20 ‐ 29 let. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Interpretace aplikace regresních modelů Výsledek analýzy: Age group HR 95% conf. Int. P‐value 1: [20‐29] 1.0 2: [30‐34] 3.31 1.37‐8.01 <0.001 3: [35‐39] 3.72 1.51‐9.14 <0.001 4: [40‐54] 6.43 2.56‐16.12 <0.001 Testování vlivu spojité proměnné na celkové přežití: Sledovaná proměnná: věk při diagnóze Interpretace: Nárůst věku při diagnóze o 5 let zvyšuje riziko úmrtí o 50%. Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Interpretace aplikace regresních modelů Výsledek analýzy: Variable HR 95% conf. Int. P‐value AGE[5 years interval] 1.50 1.3 – 1.8 <0.001 Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Analýza přežití – příklady Analýza přežití Praktický příklad dat typu přežití Data pacientů s angina pectoris ve studii s 15letým follow‐up (Mayo Clinic, Gehan 1969) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Survival time [years] Number of patients known to survive at beginning  of interval Number of patients lost to follow up 0‐1 2418 0 1‐2 1962 39 2‐3 1697 22 3‐4 1523 23 4‐5 1329 24 5‐6 1170 107 6‐7 938 133 7‐8 722 102 8‐9 546 68 9‐10 427 64 10‐11 321 45 11‐12 233 53 12‐13 146 33 13‐14 95 27 14‐15 59 23 15‐16 30 ? Příklad censorovaných dat v klinických studiích  Modelová klinická studie:  Analyzovaný  počet pacientů:.......................... 4 pacienti  Primární endpoint:..................... Overall Survival (OS)  Období náběru  (=Accrual Period):..................... 12 měsíců  Minimální follow up:................. 24 měsíců Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Příklad censorovaných dat v klinických studiích Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Kalendářní čas 01/01/2000 01/01/2001 31/12/200201/01/2002 Pacient 1 Death Pacient 3 Death Pacient 2 Lost to follow up Náběr Follow up Pacient 4 Withdrawn Příklad censorovaných dat v klinických studiích Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Follow‐up 0 12 měsíců 36 měsíců24 měsíců Subjekt 1 Subjekt 2 Subjekt 3 Subjekt 4 D L D W D=death, L‐lost to follow‐up, W‐withdrawn Follow up Základní typy censování ‐ shrnutí Základní typy cenzorování: „Right censoring“ (skutečný čas nastání jevu je delší než pozorování) ‐ Lost to follow‐up ‐ Withdrawn alive „Left censoring“ (skutečný čas nastání jevu je kratší než pozorování) „Type I censoring“ ‐ ukončení studie po určitém follow up (medicína) „Type II censoring“ ‐ ukončení experimentu po určitém počtu pozorovaných  událostí (průmysl) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Kumulativní pravděpodobnosti přežití: Modelová  studie Cíl studie: Zhodnocení přínosu udržovací léčby na prodloužení doby do relapsu u dětských pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií Design studie: Po dosažení kompletní remise (CR) po primární léčbě, byli pacienti  randomizováni do dvou ramen:  ‐ Placebo  ‐ 6‐mercaptopurine (6‐MP) Primární endpoint: Time to Progression (TTP) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Výsledek modelové situace Celkem randomizováno 42 pacientů (1:1): Placebo: 21 z 21 pacientů relabovalo 6‐MP: 12 z 21 pacientů při ukončení studie stále v CR Doba sledování pacientů v týdnech: Placebo: 1, 1, 2, 2, 3, 4, 4, 5, 5, 8, 8, 8, 8, 11 ,1 1, 12 , 12, 15, 17, 22, 23 6‐MP: 6, 6, 6, 6*, 7, 9*, 10, 10*, 11*, 13, 16, 17*, 19*, 20*, 22, 23,  25*, 32*, 32*, 34*, 35* (*cenzorovaná pozorování) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Možnosti analýzy dat modelové studie 1/ Srovnání průměru nebo mediánu doby do relapsu ‐ není možné, neznáme u cenzorovaných pacientů  2/ Srovnání podílu relapsů v obou skupinách (100% pro placebo, 43% pro 6‐MP) ‐ nepřináší nám informaci o prodloužení doby do relapsu ‐ u cenzorovaných pacientů je možné, že při delším follow‐up by k relapsu došlo Nutnost použití jiné techniky odhadu přežití:  kumulativní pravděpodobnost přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Základní princip odhadu kumulativní  pravděpodobnosti přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Čas [měsíce] 1 M    2 M    3 M    4 M    5 M    6 M    7 M    8 M    9 M    10 M    11 M    12 M ^p(1) p(2) p(3) p(4) p(5) p(6) p(7) p(8) p(9) p(10) p(11) p(12) ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ p je spočítána pro každý časový interval samostatně^ p v jednotlivých časech jsou na sobě nezávislé^ p(X) = podmíněná pravděpodobnost přežití X měsíců^ Výpočet kumulativní pravděpodobnosti přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Podmíněná pravděpodobnost přežití 1. měsíc od data diagnózy: p(1) = počet pacientů vstupujících do studie – počet pacientů zemřelých 1. měsíc počet pacientů vstupujících do studie ^ p(6) = počet pacientů „at risk“ v 6. měsíci – počet pacientů zemřelých 6. měsíc  počet pacientů „at risk“ v 6. měsíci Podmíněná pravděpodobnost přežití 6. měsíc od data diagnózy: ^ Kumulativní pravděpodobnost přežití 12 měsíců od data diagnózy: P(12) = p(1) x p(2) x p(3) ……… x p(12)^ ^ ^ ^ Modelová situace: Výpočet kumulativní pravděpodobnosti přežití v rameni s placebem Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Doba do  progrese Počet  cenzorovaných Počet relapsů Počet pacientů  „at risk“ Podmíněná pravděpodobnost  přežití Kumulativní pravděpodobnost  přežití t(j) dj nj pj=(nj‐dj)/nj P(t) 1 0 2 21 19/21=0,905 0,905 2 0 2 19 17/19=0,895 0,905 x 0,895 = 0,810 3 0 1 17 16/17=0,941 0,810 x 0,941 = 0,762 4 0 2 16 14/16=0,875 0,762 x 0,875 = 0,667 5 0 2 14 12/14=0,857 0,667 x 0,857 = 0,571 8 0 4 12 8/12=0,667 0,571 x 0,667 = 0,381 11 0 2 8 6/8=0,750 0,381 x 0,750 = 0,286 12 0 2 6 4/6=0,667 0,286 x 0,667 = 0,191 15 0 1 4 3/4=0,750 0,191 x 0,750 = 0,143 17 0 1 3 2/3=0,667 0,143 x 0,667 = 0,095 22 0 1 2 1/2=0,500 0,095 x 0,500 = 0,048 23 0 1 1 0/1=0,000 0,048 x 0,000 = 0,000 Kaplan‐Meier kumulativní křivka přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Survival in Placebo arm 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Time 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 CumulativeProportionSurviving Placebo Výpočet kumulativní pravděpodobnosti přežití v  rameni s 6‐MP Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Doba do  progrese Počet  cenzorovaných Počet  relapsů Počet pacientů  „at risk“ Podmíněná pravděpodobnost  přežití Kumulativní pravděpodobnost  přežití t(j) dj nj pj=(nj‐dj)/nj P(t) 6 1 3 21 18/21=0,857 0,857 7 0 1 17 16/17=0,941 0,857 x 0,941 = 0,807 9 1 0 16 10 1 1 15 14/15=0,933 0,807 x 0,933 = 0,753 11 1 0 13 13 0 1 12 11/12=0,917 0,753 x 0,917 = 0,690 16 0 1 11 10/11=0,909 0,690 x 0,909 = 0,628 17 1 0 10 19 1 0 9 20 1 0 8 22 0 1 7 6/7=0,857 0,628 x 0,857 = 0,538 23 0 1 6 5/6=0,833 0,538 x 0,833 = 0,448 Kaplan‐Meier kumulativní křivka přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Survival in 6-MP arm 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Time 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 CumulativeProportionSurviving 6-MP Srovnání přežití v rameni s placem a s 6‐MP Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Comparison of survival in treatment arms 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Time 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 CumulativeProportionSurviving Placebo 6-MP Interpretace křivek přežití Pro správnou interpretaci kumulativních křivek přežití je nutné brát v úvahu:  Použitou metodu (ne vždy musí být Kaplan‐Meier)  Populaci pacientů na které byla analýza provedena (ITT, PP apod.)  Definici počátku sledování (datum dg., datum transplantace apod.)   Follow up sledování (celkový i vyváženost mezi rameny)  Podíl pacientů „Lost to follow up“ (měl by být do 5 %)  Klesající výpovědní hodnotu křivky přežití s časem (klesá počet pacientů)  Odhad mediánu přežití je spolehlivý pouze tehdy, pokud je křivka stabilní v rozmezí 30 – 70 % Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Analýza přežití  Hlavním cílem klinických studií Fáze III bývá často srovnání přežití mezi dvěmi  nebo více léčebnými skupinami pacientů  Srovnání kumulativní pravděpodobnosti přežití je možno několika způsoby,  nejčastěji používanou metodikou je log rank test Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Long rank test: Modelová studie Cíl studie: Srovnání přínosu CHT k prodloužení přežití pacientů s nádory mozku. Design studie: Celkem 12 pacientů randomizováno do dvou skupin: ‐ pouze RT ‐ RT + CHT Výsledky studie: Follow up: 12 měsíců Rameno RT: 10, 26, 28, 30, 41, 12* Rameno RT+CHT: 24, 30, 42, 15*, 40*, 42* (* cenzorovaní pacienti) Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Modelová studie: Kumulativní pravděpodobnost  přežití Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Time 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 CumulativeProportionSurviving RT RT+CHT Long rank test: Modelová situace i...časový interval r1,2...počet pacientů „at risk“ v ramenech studie d1,2...počet zemřelých v ramenech studie e1,2...očekávaný počet zemřelých v ramenech studie Vytvořil Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita J. Jarkovský, T. Pavlík, L. Dušek Počet „at risk“ Skutečný počet zemřelých Očekávaný počet zemřelých i t(i) r1i r2i ri d1i d2i di e1i e2i 1 10 6 6 12 1 0 1 1/2 1/2 2 24 4 5 9 0 1 1 4/9 5/9 3 26 4 4 8 1 0 1 1/2 1/2 4 28 3 4 7 1 0 1 3/7 4/7 5 30 2 4 6 1 1 2 1/3 2/3 6 41 1 2 3 1 0 1 1/3 2/3 7 42 0 2 2 0 1 1 0 1 O1=5 O2=3 E1=2,54 E2=4,46 Výpočet log rank: (O1‐ E1)2 /E1 + (O2 ‐E2)2/E2