Přehled antimikrobiálních látek Ondřej Zahradníček A-ová housenka v prostoru Rozdělení antibiotik I •Působení na buněčnou stěnu –Betalaktamová antibiotika –Peniciliny, cefalosporiny, „nové betalaktamy“ –Glykopeptidová antibiotika (částečně) •Působení na cytoplasmatickou membránu – polypeptidová antibiotika •Působení na nukleovou kyselinu – chinolony •Všechna atb na této stránce jsou baktericidní Rozdělení antibiotik – II •Působení na proteosyntézu – iniciační komplex aminoglykosidová antibiotika, jsou baktericidní •Působení na proteosyntézu – další fáze procesu makrolidy, tetracykliny, linkosamidy, amfenikoly, některé další skupiny – jsou bakteriostatické •Působení na metabolismus – sulfonamidy, jsou bakteriostatické Betalaktamy Betalaktamy – společné vlastnosti •Působení na buněčnou stěnu •Jsou baktericidní, působí však jen na rostoucí bakterie, které si budují stěnu •Jsou téměř netoxické (lidské buňky stěnu nemají), ale mohou alergizovat •Vhodné i pro děti, těhotné a kojící ženy •Při jejich užívání tvoří nezničené bakterie dlouhé vláknité formy (totéž lze pozorovat i při bakteriálně-mykotické koinfekci) •Mykoplasmata jsou necitlivá – nemají BS Různé formy „klasického penicilinu“ •Parenterální formy –Benzylpenicilin (G-penicilin), nitrožilní. Lékem volby u řady infekcí (viz dále). –Prokain-benzylpenicilin, nitrosvalový. Hůře se drží plasmatická dávka – nepomůže ani zvýšení dávky –Benzatin-benzylpenicilin, nitrosvalový. Měl by se používat pouze na streptokoky a treponemata •Perorální formy –Fenoxymetylpenicilin (V-penicilin). Lékem volby u angíny, v sekvenční léčbě po G-penicilinu aj. –Penamecilin Perorální penicilin – V penicilin … Ospen Pencid V-penidilin V-penicilin Penclen … a penamecilin Všechny fotografie antibiotik převzaty z AISLP na intranetu FN USA Kde je G-penicilin lékem volby •Meningitida a sepse způsobená meningokoky, pneumokoky a streptokoky. •Pneumokoková pneumonie. •Endokarditida způsobená viridujícími streptokoky. •Těžké streptokokové a klostridiové infekce měkkých tkání. •Anaerobní infekce vyvolané nesporulujícími anaeroby (s.výjimkou Bacteroides fragilis), např. aspirační pneumonie a plicní absces. •Aktinomykóza. •Neuroborrelióza. •Anthrax, diphtherie, červenka. •Neurosyfilis, kongenitální syfilis. Podle Konsensu používání antibiotik subkomise pro antibiotickou politiku ČLS JEP Depotní formy penicilinu •Depotní formy penicilinu pro dlouhodobou léčbu Penbene Protistafylokokové peniciliny •Methicilin – užívá se v některých jiných zemích. Pro nás je významný tím, že figuruje ve zkratce MRSA (u nás by byla příhodnější zkratka ORSA – oxacilin rezistentní S. aureus) •Oxacilin – indikován pouze u stafylokokových infekcí a u smíšených infekcí stafylokokovo-streptokokovch a stafylokokovo-pneumokokových. Zato v případě stafylokoků by se měl používat u nealergických pacientů striktně, nenahrazovat makrolidy, na které velice vzrůstá počet rezistencí Oxacilin Ampicilin a amoxicilin •Rozšíření účinku na hemofily, Escherichia coli, Proteus mirabilis, lepší účinek na enterokoky a listerie, S. agalactiae a S. pneumoniae, helikobaktery a další •Ampicilin účinnější na shigelly, amoxicilin na salmonely – význam jen u komplikovaných či extraintestinálních infekích! •Amoxicilin je doporučován k empirické léčbě komunitních respiračních infekcí (akutní sinusitis, otitis media, pneumonie). Amoclen Inhibitory betalaktamáz – 1 •Působíme-li samotným antibiotikem, je inaktivováno bakteriální betalaktamázou. amoxicilin Inhibitory betalaktamáz – 2 •Má-li však laktamáza na výběr atraktivnější substrát, zvolí si ho, a antibiotikum pak může nerušeně působit. ko-amoxicilin Ko-ampicilin a ko-amoxicilin •Ko-ampicilin je označení ampilicilinu se sulbaktamem, známé např. pod firemním názvem Unasyn •Ko-amoxicilin je označení amoxicilinu s kys. klavulanovou, známé např. jako Augmentin, Amoksiklav apod •Lékem první volby je ko-amoxicilin pouze u pokousání člověkem či zvířetem. Jako druhá volba je možný u některých respiračních či tkáňových infekcí apod. •Jsou induktory, ne však selektory betalaktamáz Unasyn Amoksiklav 600 Amoksiklav 625 Amoksiklav forte Amoksiklav Augmentin 625 Augmentin inj Augmentin Piperacilin a tikarcilin •Oproti předcházejícím mají širší spektrum zejména na gramnegativní nefermentující tyčinky. •Nejsou však účinné proti enterobakteriím, které produkují betalaktamázy •Lékem volby jsou právě u pseudomonádových infekcí a infekcí dalšími gramnegativními nefermentujícími tyčinkami •Používají se také kombinace s inhibitory betalaktamázy, podobně jako u ampicilinu či amoxicilinu Působení penicilinů PNC C R R R R R R OXA C C R R R R R AMP C R (C) R R R C A-IN C C C C R R C PIP C R C C R C C PNC = penicilin OXA = oxacilin AMP = ampicilin (aminopeniciliny) A-IN = aminopeniciliny s inhibitorem betalaktamázy PIP = piperacilin Cefalosporiny 1 •Jsou částečně příbuzné penicilinům •Zkřížené alergie peniciliny × cefalosporiny méně časté než např. mezi peniciliny navzájem. V případě nutnosti lze při alergii na peniciliny za kontroly stavu použít cefalosporiny a naopak • Některé rezistence jsou společné, jiné se týkají pouze penicilinů, pouze cefalosporinů, nebo pouze některých preparátů •Většinou se oproti penicilinům více vylučují močí, hodí se proto lépe u cystitid (včetně stafylokokových, místo oxacilinu) Cefalosporiny 2 •Všechny enterokoky a listerie jsou rezistentní na všechny cefalosporiny – přitom peniciliny jsou na tyto bakterie účinné (klasický penicilin jen částečně) •Někdy se zvlášť vyčleňují tzv. cefamyciny – sem patří cefoxitin, popř. cefotetan. Vyznačují se lepším působením na anaerobní bakterie. •Cefamyciny se používají i v diagnostice, např. při ověření kmene MRSA, jde-li o skutečný kmen MRSA, nebo jen kmen s hyperprodukcí stafylokokové betalaktamázy Cefalosporiny 3 •I. generace: účinné zejména na G+ bakterie, ale i na některé enterobakterie. •II. generace: lepší účinnost na G- bakterie, ale některé (enterobaktery, serratie, Proteus vulgaris aj.) jsou na I. i II. generaci primárně rezistentní •III. generace: mnohem lepší účinnost na enterobakterie a u některých i na G- nefermentující tyčinky včetně pseudomonád. Bohužel jsou výraznými selektory betalaktamáz! •IV. generace: ještě lepší na G- bakterie. Působí proti producentům ampC, ale nikoli ESBL betalaktamáz Cefalosporiny jako induktory a selektory betalaktamáz •Cefalosporiny jsou např. oproti ko-amoxicilinu slabšími induktory betalaktamáz. To znamená, že méně povzbuzují tvorbu bakteriálních betalaktamáz •Cefalosporiny, zejména 3. generace, jsou zato výraznými selektory betalaktamáza pozitivních kmenů. Jsou prostě tak účinné, že vybijí všechno kromě velmi rezistentních kmenů. Ty se pak stávají obávanými původci nemocničních infekcí Pamatujte si pro svou budoucí praxi •Nemocnice, které drasticky omezily užívání cefalosporinů 3. generace, zaznamenaly výrazný pokles výskytu nozokomiálních infekcí, způsobených producenty betalaktamáz •V ambulantní praxi se s cefalosporiny 3. generace prakticky nesetkáte. Nežádoucí je ale i nadužívání cefalosporinů 1. a 2. generace (cefalexin, cefuroxim axetil), zejména u respiračních infekcí, kde je lékem volby např. penicilin, oxacilin či ampicilin Hlavní indikace léčby cefalosporiny 1. a 2. generace •Alternativa nitrofurantoinu či ko-trimoxazolu u nekomplikovaných cystitid působených citlivými organismy (cíleně, je-li prokázána významná bakteriurie) •Cefuroxim je jedním z léků volby u některých respiračních infekcí, je-li prokázána hemofilová či moraxelová etiologie; v případě hemofila pouze tehdy, je-li pravděpodobná jeho skutečná patogenní účast Cefalosporiny – ukázky 1. a 2. generace Cefaclen Cefaclor Suprax cefixim Duracef cefadroxil Biodroxil cefadroxil Zinacef Hlavní indikace léčby cefalosporiny 3. a 4. generace •Jde o rezervní antibiotika, který by ani na specializovaných pracovištích neměla být podávána rutinně •Hlavní indikace je infekce rezistentními mikroby, pokud neexistuje lepší alternativa. Může jít např. o enterobaktery, morganely, u protipseudomonádových cefalosporinů také pseudomonády a jiné gramnegativní nefermentující bakterie •Je-li aspoň trochu možno, mělo by předcházet vyšetření citlivosti příslušného patogena 3. generace Cefoperazone Cefobid Cefotaxim Ceftax Ceftriaxon Fortum Působení cefalosporinů 1-G C C (C) C(R) R R R 2-G C C C C(R) R R R 3-G* Nevh. Nevh. C C(R) C R R 3-G ° Nevh. Nevh. C C(R) C C R 4-G Nevh. Nevh. C C(R) C různě R * Ne-protipseudomonádové ° Protipseudomonádové „Nové betalaktamy“ •V podstatě jde o dvě skupiny, obě se používají jako rezervní antibiotika v léčbě závažných infekcí •Monobaktamy – nejvýznamnějším zástupcem je aztreonam (AZACTAM). Neúčinkují na G+. •Karbapenemy – imipenem (TIENAM) a meropenem (MERONEM) byly vyvinuty k léčbě pseudomonádových infekcí, pro enterobakterie produkující širokospektré betalaktamázy se používá ertapenem (INVANZ), který je levnější, neúčinkuje však příliš dobře na pseudomonády Ukázky monobaktamů a karbapenemů Azactam Tienam Glyko- pepetidy Glykopeptidová antibiotika – 1 •Působí také na syntézu buněčné stěny, nejsou však příbuzná s betalaktamy. Účinkují jen na G+. •Nevstřebávají se ze střeva •Nízký průnik do likvoru, vylučování z 80 – 90 % (teikoplanin 50 %) probíhá ledvinami. Koncentrace ve žluči dosahuje 50 % plasmové koncentrace •Jsou nefrotoxické, k nežádoucím účinkům patří flebitidy, alergie s horečkou, „red man syndrom“ (zarudnutí kůže uvolněním histaminu) Glykopeptidová antibiotika – 2 •Používají se jako rezervní, např. u methicilin rezistentních stafylokoků (MRSA) – zde jsou lékem volby (byť tyto kmeny vykazují in vitro třeba citlivost na tetracykliny) •I na ně ovšem vznikají rezistence. Zejména u osob s leukopenií nalézáme VRE – vankomycin rezistentní enterokoky. V USA se již vyskytují i VISA a VRSA (vankomycin intermediární a vankomycin rezistentní zlaté stafylokoky). •Patří sem vankomycin (EDICIN) a méně toxický, ale zato dražší teikoplanin (TARGOCID) Příklad preparátu – teikoplanin Targocid Poly- pepetidy Polypeptidová antibiotika •Působí na cytoplasmatickou membránu •Jsou vysoce toxická: ototoxická, nefrotoxická •Polymyxin B se používá jen lokálně (např. součást ušních kapek Otosporin) •Polymyxin E – kolistin se ve výjimečných případech užívá celkově •Působí i na nerostoucí bakterie •Rezistentní jsou všechny grampozitivní bakterie a všechny protey, providencie, morganelly a serratie •Jejich jedinou výhodou je nepříbuznost s ostatními N N N N N Chinolony Chinolonová chemoterapeutika I •Působí na nukleové kyseliny (inhibice gyrázy) •Fluorované chinolony jsou baktericidní, nefluorované (= I. generace) pouze bakteriostatické •Vyznačují se dobrým průnikem do intracelulárního prostředí •Toxicita je nízká, v malém procentu případů se uvádějí účinky na CNS •Fluorované chinolony se nedoporučují dětem do 18 let a těhotným a kojícím ženám, neboť je podezření na ovlivnění růstových chrupavek „ Chinolonová chemoterapeutika II •Dlouhou dobu považována za léky pro močové infekce – I. generace (nefluorované chinolony) •Ani II. (II.A) generace (norfloxacin – NOLICIN) se nehodí k léčbě systémových infekcí •Hodně používaná II B. (někdy uváděná jako III.) generace – ofloxacin (TARIVID), ciprofloxacin (CIPLOX), pefloxacin (ABAKTAL) a další. Vzájemně se liší způsobem vylučování a tím i vhodností u růžných infekcí •III. generace má lepší účinek na pneumokoky. Žádný z jejích zástupců u nás není registrovaný. Chinolonová chemoterapeutika III •IV. generace dnes u nás zahrnuje pouze moxifloxacin, ostatní se buď nepoužívají, nebo byly staženy pro nežádoucí účinky •Mikrobiologické laboratoře monitorují i vznik rezistence k cefalosporinům nižších generací, protože pak bývá zhoršení účinnosti i na cefalosporiny generací vyšších. •V anglické literatuře je hledejte pod Q jako Quinolones, občas se používá zkratka FQ pro fluorované chinolony Chinolony – farmakokinetika •Vylučování ledvinami u ofloxacinu 70 – 80 %, u ciprofloxacinu jen 40 – 50 %, u pefloxacinu 10 % •Koncentrace ve žluči přesahují sérové koncentrace •Dobře pronikají do kostí • •Za poslední léta výrazně narůstá rezistence na chinolony •Možný je vznik rezistence přímo během léčby, zejména u G+ koků, proto se u nich dnes chinolony nedoporučují ani v případě in vitro citlivosti Chinolony – vývoj rezistence Rezistence na chinolony u G- bakterií dle Konsensu •V ČR se rezistence k ciprofloxacinu u invazivních kmenů Escherichia coli zvýšila v průběhu pěti let z 8 % v roce 2001 na 20 % v průběhu roku 2005 (viz EARSS, http://www.szu.cz/cem/). •Ještě rychlejší vzestup frekvence rezistence byl pozorován u druhů Klebsiella pneumonie a Pseudomonas aeruginosa, kde po počáteční dobré účinnosti je v současné době k fluorochinolonům rezistentní třetina, respektive polovina invazivních kmenů (poznámka Zahradníčka: opravdu jich s časem přibývá mikrobiologům před očima) • Pozor na dávkování dle Konsensu •Subinhibiční koncentrace fluorochinolonů, které jsou vytvářeny v důsledku podání nízkých dávek nebo nedostatečné systémové distribuce některých starších přípravků, selektují rezistentní buňky z původně citlivé populace bakterií •Bylo prokázáno, že fluorochinolony v nízkých koncentracích akcelerují adhezi kmenů MRSA k.povrchům obsahujícím fibronektin, jako jsou na příklad lidská tkáň nebo zavedené pomůcky a jsou tudíž významným faktorem pro kolonizaci a infekci pacientů těmito kmeny. • Indikace chinolonů 1 (podle Konsensu) •Norfloxacin není lékem volby, je jednou z alternativ u nekomplikovaných cystitid •Ciprofloxacin je lékem volby u některých pseudomonádových infekcí, alternativou např. u yersiniových, kampylobakerových a legionelových infekcí a alternativou také při jednorázové léčbě kapavky – první volbou je ale ceftriaxon. Je také alternativou v léčbě tuberkulózy, působené polyrezistentními kmeny (samozřejmě v kombinaci) Indikace chinolonů 2 (podle Konsensu) •Ofloxacin je lékem volby u cholery, břišního tyfu a komplikovaných salmonolových infekcí. Alternativní použití je podobné ciprofloxacinu, stejně je tomu i u pefloxacinu •Levofloxacin a moxifloxacin by se použily u polyrezistentních pneumokoků, které se však u nás nevyskytují. •Fluorochinolony jsou léky rezervní, indikované jen v situacích, kde jsou jiná antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná pro léčbu z důvodu toxicity či nežádoucích účinků. Ukázky chinolonů 1 Abaktal Cifloxinal Ciphin250 Ciphin 500 Ukázky chinolonů 2 Nolicin Ofloxin inf Ofloxin Tarivid Amino- glykosidy Aminoglykosidy •Působí na úvodní fázi proteosyntézy •Jsou baktericidní •Jsou ototoxické a nefrotoxické •Používají již se poměrně dlouho –Už ve starých dílech „Nemocnice na kraji města“ zaznamenáváme léčbu „gentlemanovýma kouličkama“… vlastně gentamicinovými kuličkami J •Synergie s betalaktamy – snížení toxicity •Některé pro toxicitu jen lokální (neomycin) Přehled aminoglykosidů v praxi •Streptomycin se v praxi používá jen jako antituberkulotikum •Tobramycin a kanamycin se už používají jen výjimečně •Gentamicin má stále své využití, stejně jako netilmicin, amikacin •Spektinomycin ještě výjimečně u kapavky •Neomycin s bacitracinem = framykoin Ukázky gentamicinu Gentamicin 80 mg Gentamicin oční kapky Gentamicin Všechny fotografie antibiotik převzaty z AISLP na intranetu FN USA Různé další aminoglykosidy Netilimicin Netromycine Amikacin Amikin 100 mg Amikacin Amikin 500 mg Aminkacin Amikin 1 g Působení aminoglykosidů GEN R C C C C (C) R U ostatních aminoglykosidů je situace podobná, i když citlivost/rezistence nemusí být vždy zkřížená a zejména amikacin je zpravidla účinnější než např. gentamicin Příklady praktického použití •Kombinace betalaktamového antibiotika (například ko-amoxicilinu) + aminoglykosidu při empirické terapii s neznámým původcem •K léčbě gramnegativních infekcí, zejména způsobovaných pseudomonádami a jinými gramnegativními nefermentujícím tyčinkami, popřípadě enterobakteriemi produkujícímí širokospektré betalaktamázy •Naopak nelze použít u infekcí působených streptokoky, enterokoky či anaeroby Využití AGL v diagnostice bakterií •Krevní agar s amikacinem – selektivní půda pro streptokoky a enterokoky, byť mohou přerůstat také např. kvasinky či rezistentní pseudomonády •Očkujeme na něj výtěry z ran. Zejména u dekubitů a bércových vředů je tato půda často nenahraditelná, bez ní bychom jednoho z patogenů (a často je to Streptococcus pyogenes!) vůbec neodhalili •Disky s amikacinem se používají také při kultivaci anaerobních bakterií. Hledají se drobné bakterie kolem disků. Makrolidy Tetracykliny Linkosamidy Amfenikoly Makrolidy, linkosamidy, tetracykliny, amfenikoly •Působí na proteosynézu, avšak nikoli na její počáteční fázi. Všechny jsou bakteriostatické •Makrolidy a linkosamidy jsou vhodné jen pro grampozitivní bakterie (až na výjimky, jako jsou hemofily a některé G- anaeroby) •Tetracykliny a amfenikoly mají široké spektrum •Tetracykliny a amfenikoly patří k starším antibiotikům, dnes se pro toxicitu užívají spíše méně. Naopak makrolidy se dnes až nadužívají. Makrolidy a azalidy (dle Konsenzu) •Makrolidy jsou od poloviny minulého století velmi oblíbenou skupinou antibiotik v ambulantní péči. Důvodem je relativně nízký výskyt nežádoucích účinků a zejména jejich široké spektrum, které zahrnuje většinu typických a atypických původců komunitních respiračních infekcí. •V současné době jsou v klinickém používání makrolidy se 14členným laktonovým kruhem (erythromycin a jeho deriváty roxithromycin, clarithromycin a azalid azithromycin) a se 16členným laktonovým kruhem (josamycin a spiramycin). Přehled makrolidů a azalidů •I. generace: erythromycin, v praxi se užívá málo. •II. generace: roxithromycin (RULID); josamycin (WILPRAFEN) a spiramycin se příliš nepoužívají •III. generace: klarithromycin (KLACID), azithromycin (SUMAMED). Azithromycin je vlastně azalid, od ostatních se liší lepším intracelulárním průnikem a dlouhodobým účinkem •Poznámka: Některé prameny neuznávají dělení na generace a hovoří pouze o „starších“ a „novějších“ preparátech. Makrolidy a azalidy (dle Konsenzu) S výjimkou novějších makrolidů clarithromycinu a azithromycinu, které mají navíc specifický účinek na Mycobacterium avium complex, je spektrum účinku makrolidů in vitro téměř identické a u grampozitivních koků shodné také se spektrem účinku určitých chemicky nepodobných látek, se kterými tvoří skupinu MLSB antibiotik (makrolidy, linkosamidy a streptograminB). Z „Konsenzu“ •„Znehodnocení antibiotik skupiny MLSB rychlým nástupem rezistence lze odvrátit pouze zpřesněním indikací makrolidů. Poučení z Japonska nebo Finska ukazují cestu, jak dát makrolidům jejich místo.“ Indikace erythromycinu (dle Konsenzu, zkráceno) •Lék první volby pro mykoplasmatické pneumonie, legionellové pneumonie infekce způsobené kampylobaktery, chlamydiové pneumonie a konjunktivitidy u novorozenců a malých kojenců, profylaxi a léčbu černého kašle a záškrtu a některé vzácnější choroby •Alternativa penicilinu (při alergii) u streptokokové tonzilofaryngitidy, pneumokokových infekcí dýchacích cest •Alternativa amoxicilinu (při alergii) u infekcí dýchacích cest •Alternativa oxacilinu (při alergii) u povrchové infekce S. aureus, nelze-li použít klindamycin. •Alternativa tetracyklinu u časného stadia lymeské nemoci (ECM) a některých dalších indikací Indikace roxitrhomycinu a spiramycinu (dle Konsenzu, zkráceno) •Roxithromycin (RULID) není lékem volby •Je alternativou erythromycinu, penicilinových a tetracyklinových antibiotik za určitých okolností •Spiramycin je lékem volby pro léčbu primární toxoplasmosy v těhotenství a makrolidem volby u astmatických pacientů léčených teofylinem či pacientů po transplantaci ledvin s cyklosporinem •Je alternativou ostatních makrolidů, penicilinů aj. za určitých okolností Erythrocin i v Erythromycin ratiopharm TS Rovamycine Rulid-150mg-10-tablets_TH Indikace klarithomycinu a azithromycinu •Klaritrhomycin je lékem volby u infekce způsobené Helicobacter pylori v trojkombinaci s inhibitorem protonové pumpy a dalším antibiotikem a u diseminované mykobakteriózy v kombinaci s.dalšími nejméně dvěmi tuberkulostatiky Azithromycin není lékem volby •Oba jsou alternativou za podobných situací jako předchozí (tj. některé respirační infekce, některé infekce působené mykoplasmaty a chlamydiemi, lymeská borrelióza) Clarithromycin Klacid SR Azithrox 250 02 Sumamed forte Sumamed sirup Linkosamidy a jejich praktické použití •Používá se linkomycin (LINCOCIN) a klindamycin (DALACIN C) •Rezervní antibiotika určená zejména pro použití v orotpedii, chirurgii a stomatologii •Velmi dobrý účinek na většinu anaerobů (což je i negativum – vybití běžné flóry střeva) •Výjimkou je Clostridium difficile – riziko pseudomembranosní enterokolitidy • • Ukázky linkosamidů Klindamycin Dalacin C 300 mg Klindamycin Dalacin C 900 mg Klindamycin Klimicin 10 krát 2 ml Linkomycin Neloren Farmakokinetika makrolidů •Vylučování ledvinami < 10 % •Koncentrace ve žluči > 100 % •Dobrý průnik do kostí (nad 30 %) •Špatný průnik do mozkomíšního moku • Farmakokinetika linkosamidů •Vylučování ledvinami 10 – 15 % •Koncentrace ve žluči > 100 % •Velmi dobrý průnik do kostí •Vůbec nepronikají do mozkomíšního moku Tetracyklinová antibiotika •Jedna z prvních skupin antibiotik po penicilinech •Tetracyklin, doxycyklin (DEOXYMYKOIN) •Poměrně široké spektrum, málo primárních rezistencí, ale mohou být sekundární rezistence •Nesmějí se podávat do deseti let (vývoj zubů) •V mnoha indikacích byla nahrazena například makrolidy či chinolony •Zůstávají však lékem první volby např. u brucelózy, u respiračních i urogenitálních infekcí působených chlamydiemi a mykoplasmaty aj. Tetracykliny – ukázky Doxycyklin Deoxymykoin Doxycyklin Doxyhexal Minocyclin Amfenikolová antibiotika •V humánní klinické praxi se používá jen chloramfenikol, další jsou ve veterinární praxi •Je výrazně hematotoxický (ovlivnění krvetvorby) •Výhodou je široké spektrum a nepříbuznost s jinými skupinami antibiotik (nejsou zkřížené rezistence) •Významný je vynikající průnik do likvoru • Chloramphenicol%20Capsules_(MATER) Farmakokinetika tetracyklinů •Vylučování ledvinami: TET 50 %, DOX 20 % •Průnik do žluče nad 100 % sérové koncentrace •Průnik do kostní tkáně: nad 30 % •Pronikají do likvoru jen při porušených meninzích Farmakokinetika chloramfenikolu •Vylučování ledvinami: < 10 % •Průnik do žluče nad 100 % sérové koncentrace •Průnik do kostní tkáně: 10 – 30 % •Pronikají do likvoru i při neporušených meninzích Působení MA, LI, TET, AMF ERY C C R R R R R AZI C C R R R R R LIN C C R R R R R TET C C C C (C) R C CMP C C C C (C) R (C) ERY = erythromycin, AZI = azithromycin (v tabulce není vidět lepší účinek na hemofily), LIN = linkosamidy, TET = tetracykliny, CMP = chloramfenikol Další antibiotika Analoga kyseliny listové •Patří sem sulfonamidy a diaminopyridiny •Sulfonamidy: nejstarší antimikrobiální látky •Používají se nejen jako antimikrobiální látky, ale i u některých neinfekčních chorob •Nejběžnější je sulfametoxazol v kombinaci s pyri- midinovým chemoterapeutikem trimetoprimem •Tato kombinace (ko-trimoxazol – BISEPTOL, SEPTRIN, SUMETROLIN, NOPIL, PRIMOTREN, BACTRIM …) je velmi levnou a oblíbenou léčbou zejména močových infekcí •Jsou bakteriostatická a mají špatný průnik do tkání Co-trimoxazol - ukázky Septrin Biseptol Septrin Bismoral Septrin Primotren Septrin Sumetrolim Septrin Triprim Sulfonamidy – farmakokinetika, využití •Vylučování ledvinami 60 – 90 % •Koncentrace ve žluči nízké •Hůře pronikají do kostí •Průnik do likvoru u některých relativně dobrý •Nežádoucí účinky: nejsou časté, nicméně existují: poškození ledvin těžce rozpustnými krystalky sulfonamidů, alergie, GIT •Výhodná je nepříbuznost s jinými antimikrobiálními látkami. Přesto množství rezistentních kmenů je dnes bohužel značné. •Hodí se i pro léčbu infekcí nefermentujícími tyčinkami, nikoli však Pseudomonas aeruginosa! Nitrofurantoin •Působí na metabolismus cukrů. Je bakteriostatický •Nitrofurantoin je oblíbené, levné a s jinými látkami nepříbuzné chemoterapeutikum pro močové infekce, s poměrně širokým spektrem. •Některé zdroje uvádějí závažné nežádoucí účinky, to však u běžného používání neplatí. •Barví moč (ale i např. MH agar) na žluto, nedoporučuje se kombinace s alkoholem, moč musí být kyselá nitrofurantoin Nitroimidazoly •Působí na syntézu nukleových kyselin u anaerobních bakterií. Kromě nich ale působí také na protozoa (T. vaginalis, E. histolytica) •Ve 3 % se objevují poruchy GIT •U nemocných s nádory vyvolávají zvýšenou citlivost na ozáření •Používá se metronidazol (KLION, ENTIZOL, EFLORAN) a ornidazol (AVRAZOR, TIBERAL) Nitroimidazoly – ukázky (Klion je kombinace s antimykotikem) Ornidazol Avrazor Metronidazol s mikonazolem Klion D Metronidazol Entizol Metronidazol Efloran tbl 400 mg Metronidazol Efloran inj 500 mg Další skupiny antibakteriálních látek, které dnes mají velmi omezené použití •Kyselina fusidová (FUSIDIN) , výjimečně u stafylokokových infekcí. Není s ničím příbuzná. •Fosfomycin (MONURIL), širokospektré atb, neujalo se, teoreticky lze užít u moč. infekcí •Rifampicin – dnes už jen proti tbc, a určitě ne k monoterapii Nová perspektivní antibiotika •Deriváty pristinamycinu (streptograminy) v praxi se dnes používá nová kombinace quinupristinu s dalfopristinem (SYNERCID) •Linezolid (ZYVOXID) – nové perspektivní protistafylokokové antbiotikum (oxazolidinové) •Tigecyklin (TIGACIL) – širokospektré glycylcyklinové antibiotikum (vzdáleně příbuzné tetracyklinům • •Nicméně i na tato antibiotika se pomalu vyvíjejí rezistence. Antituberkulotika Léčba •K léčbě TBC se používají zvláštní látky, zvané antituberkulotika. Jen některé z nich se používají zároveň i jako antibiotika. Speciální preparáty se používají i k léčbě lepry •Vždy se k zahájení léčby užívají kombinace tří či (častěji) čtyř léků: rychle totiž vznikají rezistence, navíc některá působí jen intra- a jiná zase extracelulárně •Existují komplikovaná schémata léčby, používaná pro různé případy infekce Přehled běžně užívaných antituberkulotik Antibiotikum Zkratka Isoniazid H, INH Ethambutol E Rifampicin R Pyrazinamid Z Streptomycin S, STM jatra poz Tuberkulózní játra pokusného morčete Foto L. Mezenský a J. Svobodová Typické léčebné schéma •Typické schéma zahrnuje čtyřkombinaci izoniazidu s rifampicinem, pyrazinamidem a buďto etambutolem (tzv. HRZE kombinace) nebo streptomycinem (HRZS). •Po dvouměsíční léčbě takovou kombinací se pak pokračuje dvojkombinací izoniazidu s etambutolem nebo streptomycinem §Jako MDR (multi-drug resistant) se označují kmeny rezistentní na několik antituberkulotik. Vyskytují se hlavně u utečenců z východu. Kmeny „MDR“ Antivirotika Antivirotika (virostatika) •Používají se jen u závažných virových infekcí, běžné se léčí symptomaticky •U velkého množství virů ani neexistuje adekvátní antivirotická léčba •V praxi se zatím nepoužívá in vitro testování citlivosti virů na antivirotika •Léčba se proto opírá spíše o zkušenosti ze změn účinnosti jednotlivých preparátů •Zpravidla mají smysl jen je-li infekce zachycena v.inkubační době nebo ve fázi prodromů, ne již u rozvinuté infekce (např. herpesvirové) Přehled antivirotik (kromě antiretrovirotik) HSV (1 a 2), VZV aciklovir p. o., i. v., lokálně HSV, VZV, EBV valaciklovir p. o. CMV valaganciklovir p. o. HSV1, HSV2 trifuridin p. o. CMV, HBV, HSV ganciklovir i. v. RSV, chřipka a jiné foskarnet i. v. chřipka A ribavirin i. v., p. o., aerosol hepatitida B adefovir dipivoxil p. o. HPV podofylotoxin lokálně HPV, VZV, HBV interferony i. v. chřipka amantadin, zanamivir, oseltamivir p. o. Léky účinné proti herpesvirům •Používají se lokálně i celkově •Působí proti replikaci virů •Dávkují se po osmi až dvanácti hodinách •Pro léčbu pásového oparu je u acikloviru doporučeno použít parenterální formu •Pro léčbu infekcí CMV se užívá ganciklovir, valaganciklovir, cidofovir a foskarnet. Jsou účinnější, ale bohužel i toxičtější. Při oparu lokalizovaném na rtu lze údajně též použít extrakt z.meduňky (Mellisa officinalis), který obsahuje např. kyselinu rozmarýnovou. Extrakt má být účinný především v počátečních stádiích onemocnění. (Nalezeno na internetu, bez záruky) Herpes simplex: léčba Shora: famciklovir, valaciklovir, acyklovir C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T20 21 viry\21 famcyklovir.jpg C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T20 21 viry\22 valacyklovir.jpg C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T20 21 viry\23 zovirax.jpg opt.pacificu.edu/ce/catalog/14382-AS/Herpes.html Pásový opar C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T20 21 viry\30 Herpes_zoster_pectoralis_ger.jpg C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T20 21 viry\28 herpes zoster.jpg www.aafp.org/afp/20000415/2437.html. hebra.dermis.net/content/e404/e456/index_ger.html Léky účinné proti chřipce •Používají se u oslabených osob •Na rozdíl od očkování je nelze použít k primární prevenci, některé však lze použít k profylaxi •Starší: amantadin a rimantadin, ztrácejí účinnost (proti klasické chřipce). Brání průniku a začlenění viru do buňky •Oseltamivir a zanamivir jsou modernější a účinnější preparáty, k použití i proti H5N1. Jsou to inhibitory neuraminidázy •Dávkují se po 12 – 24 hodinách. Léčbu je třeba zahájit co nejdříve Virus chřipky 79 grippevirus__university_of_cape_town_166x110 http://www.bio-pro.de/en/region/ rhein/magazin/01112/index.html Ribavirin: Širokospektré antivirotikum •Ribavirin je nukleosidový analog, účinkující na DNA i RNA viry. •Podává se pouze perorálně. Používá se k léčbě hepatitidy C v kombinaci s interferony •Další možností je použití proti RS virům, virům chřipky, hantavirům a jiným •Může se vyskytnout řada významných nežádoucích reakcí (poruchy krvetvorby, teratogenita, hepatotoxicita Antiretrovirotika •Dosud nenalezeno 100% účinné antivirotikum •Na vývoji se podílí i známý český vědec dr. Holý •Neustále přibývají nové a nové preparáty •Problémem je ovšem také dostat vhodnou léčbu do oblastí, které jsou HIV infekcí nejvíce zasažené (tropická Afrika). Pokud se dodají do těchto oblastí léky pod cenou, hrozí jejich nelegální reexport •Samozřejmě podstatné je i řešení přidružených oportunních infekcí apod. Přehled antiretrovirotik Inhibitory proteáz sakinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir Nukleosidové a nukleotidové inhibitory RT zidovudin, didanosin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, tenofovir, emtricitabin Kombinace předchozích tamivudin + zidovudin tenofovir + emtricitabin Nenukleosidové inhibitory RT nevirapin, efavirenz 69 virus-HIV-01 Virus HIV http://vietsciences.free.fr/khaocuu/nguyenlandung/virus01.htm Další antivirotika •Interferony se používají v léčbě papilomavirových infekcí, hepatitid, VZV aj. Účinek je komplexní.ů •Podofylotoxin se používá lokálně proti papilomavirovým condylomata accuminata •Z dalších se používá vidarabin, iododeoxyuridin a mnoho dalších •Rozvoj antivirotik –je očekáván 37 rectalcondyloma ttp://depts.washington.edu/nnptc/online_training/std_handbook/gallery/pages/rectalcondyloma.html Papillomavirus C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\Viry z Kostky\86 papillo.gif http://web.uct.ac.za/depts/mmi/stannard/emimages.html Antimykotika Antimykotika •Antimykotika jsou léky na houby. •Lokální antimykotika se používají u nekomplikovaných kožních a slizničních mykotických infekcí •Celková léčba je však často nutná i v těchto případech s ohledem na střevní resevoir •Vždy je potřeba brát v úvahu ekologické faktory – kdy je houba patogenem, kdy pouhou kontaminantou •Velmi důležité je zjistit, PROČ k mykóze došlo (imunodeficit? Léčba atb? Diabetes?) Polyenová antimykotika: amfotericin B •Amfotericin B je účinné, ale velmi toxické (nefrotoxické) antimykotikum. •Ovlivňuje permeabilitu buněčné membrány •In vitro fungicidní, ale in vivo jen -statický •Nepůsobí příliš na dermatofyty, ale na kvasinky má dobrou účinnost i při rezistenci na azolová antimykotika. Působí i na aspergily a mucory. Navzdory toxicitě zůstává lékem volby u závažných infekcí •Není vhodná kombinace s azoly, naopak se doporučuje synergická kombinace s.flucytosinem Polyenová antimykotika: ambisom •Ambisom je liposomální derivát amfotericinu B •Spektrum účinnosti je zachováno, přičemž výskyt nežádoucích projevů je nižší (asi pětinásobně nižší toxicita) •Z klinického pohledu: aplikace nevyžaduje několikahodinové infúze, ale jen asi 40 min •Jde ovšem bohužel o velmi nákladný preparát Mucor sp. 50 mucor1 http://www.mycology.adelaide.edu.au/gallery Polyenová antimykotika: ostatní •Nystatin účinkuje zejména na kandidy a používá se s výhodou k eliminaci střevního rezervoáru kandidové infekce •Natamycin má podobné zaměření. Při použití vaginálních globulí se projevuje jeho současný antitrichomonádový efekt •Ani tyto preparáty neúčinkují na dermatofyty Kandidóza střeva 21 candida-gut http://george-eby-research.com/html/depression-anxiety.html Imidazolová antimykotika •Lokálně i celkově podávané preparáty, na rozdíl od většiny jiných se používají i perorálně •Inhibice syntézy ergosterolu v membráně •Minimální nežádoucí účinky •Hodí se k léčbě kožních a slizničních, nikoli však systémových mykóz •Patří sem mikonazol a ketokonazol, a dále pouze lokální klotrimazol, ekonazol, bifonazol, oxikonazol a fentikonazol Triazolová antimykotika •Jsou účinnější než imidazoly, ani ne tak spektrem účinku, ale spíše biologickým poločasem, dávkováním apod. •Lze je použít i k léčbě systémových mykóz •Patří sem itrakonazol, flukonazol a nový vorikonazol •Flukonazol je dobře snášen a je účinný, avšak Candida crusei je přimárně rezistentní •Itrakonazol je lékem volby u bronchopulmonární aspergilózy. Používá se perorálně. Analoga nukleotidů •Flucytosin (5-fluorocytozin) se v buňce houby mění na cytostatikum, kdežto člověk ho příliš nemetabolisuje •Nedoporučuje se podání v monoterapii, spíše v.kombinaci s amfotericinem B. •U dětí lze monoterapii použít u kandidózy močových cest. Capsofungin (CANCIDAS) •Capsofungin je echinokandidové antimykotikum k.léčbě invazivní kandidózy a aspergilózy •Je inhibitorem buněčné stěny hub (b-glukanu) •Jako jediný je fungicidní u kandid. U vláknitých hub je fungistatický •Nebývají na něj rezistence Jodid draselný •Opomíjená lokální terapie některých kandidóz Terbinafin a naftifin •Alylaminy jsou novější látky k léčbě dermatomykóz Přehled použití antimykotik Aspergilóza, aspergilom Itrakonazol (amfotericin B, capsofungin) + chirurgické řešení Kandidóza – septický stav Amfotericin B, flukonazol (capsofungin, itrakonazol) Kandidóza kožní a slizniční Flukonazol + lokální léčba Kryptokokóza Amfotericin B + flucytosin Mukormykóza Amfotericin B Dermatomykózy Ketokonazol 27 candida Candida http://www.bmb.leeds.ac.uk/mbiology/ug/ugteach/icu8/std/candidgram.html Antiparazitární látky Antiparazitární látky •Antiparazitární látky je souhrnný název pro látky působící proti parazitům •Ve skutečnosti je tato skupina různorodá tak, jako jsou různorodí paraziti sami •In vitro citlivost se u parazitů netestuje •Chemoprofylaxe malárie – snad jediný případ, kdy se antimikrobiální látka používá dlouhodobě k profylaxi •Dělí se na antiprotozoika, anthelmintika a látky proti vnějším parazitům Mechanismus účinku antiparazitik •Antiprotozoika většinou interferují s enzymovými systémy infekčních agens •Anthelmintika mohou být vermifugní či vermicidní •Anthelmintika mohou paralyzovat muskulaturu (piperazin), blokovat respiraci (pyrvinium), ovlivňovat neuromuskulární aparát (levamisol – tentýž, který slouží i jako imunomodulans), ovlivňovat metabolismus glukózy (mebendazol) či působit tetanické kontrakce svaloviny (prazikvantel) •Antiektoparazitika mohou mít různé mechanismy Protozoární onemocnění 1 •Je potřeba mít na paměti, že nález nepatogenních améb (Entamoeba coli, Entamoeba hartmanni, Entamoeba dispar, Iodamoeba buetschlii, Endolimax nana) nevyžaduje léčbu •U patogenních střevních protozoí se používá zpravidla metronidazol, u kryptosporidií spiramycin •U Naegleria fowleri se používá amfotericin •Na oční akantamébózu je lokální dibrompropamid •U trichomonózy metronidazol či natamycin •U pneumocystózy kontrimoxazol, pentamidin a jiné •Léčbu malárie je vhodné konzultovat s odborníky, důležitý je nejen druh plasmodia, ale i jeho geografický původ •Chlorochin a primachin stačí u některých případů •Občas (zejména u tropiky) se vracíme k chininu •Léčba toxoplasmosy zahrnuje pyrimetamin, sulfonamidy aj. •Leishmaniosa se léčí preparáty antimonu Protozoární onemocnění 2 Onemocnění hlísticemi •Máte-li roupy (skutečné, nikoli spojené s tím, že na vás jde jaro J), užijte pyrvinium či pyrantel •Na škrkavky, ale i řadu jiných červů (tenkohlavce, měchovce) je mebendazol •Na filárie je diethylkarbamazin •Na svalovce stočené (z divočáčího masa), psí škrkavky (larva migrans) a háďátka střevní by měl být účinný thiabendazol •Na vlasovce medinské je kupodivu metronidazol Onemocnění motolicemi a tasemnicemi •Na motolice všeho druhu (schistozomy, fascioly aj.) lze doporučit praziquantel •Na tasemnice rodu Taenia, Diphylobothrium a Hymenolepis niklosaid či praziquantel •Na měchožila albendazol + chirurgická interference • • • • Schistosoma • haematobium C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Labouši\T23 paraziti\106 Schistosomahaematobium.jpg http://www.infovek.sk/predmety/biologia/metodicke/ploskavce/index.php Ektoparazitární onemocnění •U vší je nejlépe ověřit momentální citlivost. Problém je, že ne vždy je momentálně účinný přípravek schválený k použití a dostupný •Totéž se týká v podstatě i zákožek a dalších parazitů •Používá se např. hexachlorcyklohexan, lindan, permethrin a jejich kombinace •U krevsajícího hmyzu je zapotřebí kromě chemické ochrany (repelentů) nepodceňovat ani mechanická opatření (např. dostatečně hustá síťovina kolem lůžka v tropech) Odkazy •Výzkumné centrum Nová antivirotika a antineoplastika •http://www.faf.cuni.cz/Centrum/ •Dávkování antivirotik, antimykotik a antiparazitárních látek •http://www1.lf1.cuni.cz/~hrozs/atb1.htm#Davkyamyk •Používání antimykotik •http://kmil.trios.cz/antimyk03.htm • • pesten Vzpomínka na as. Ondrovčíka www.medmicro.info Děkuji za pozornost Použitá literatura: C. Simon, W. Stille: Antibiotika v současné lékařské praxi. O. Lochmann: Stručný průvodce léčbou antibiotiky a chemoterapeutiky Doporučené postupy a konsensy na stránkách ČLS JEP http://focus.redspring.com/Fall05/fImages/antibioticBIGny.jpg 07 think again