Podklady pro BLKZF0311p Základy farmakologie – přednáška 1. přednáška
Úvod do studia, obecná farmakologie – základní pojmy. Základy farmakokinetiky.
Faktory ovlivňující účinek léčiva, nežádoucí účinky léčiv, interakce léčiv.
Základní pojmy:
- definice farmakologie (obecná, speciální)
- farmakoterapie (kauzální, substituční, symptomatická, patogenetická, placebo)
- farmakologie vs. farmacie
- farmakokinetika, farmakodynamika
- farmakoekonomika, farmakovigilance, farmakogenetika, farmakoepidemiologie
- léčivo, léčivý přípravek, léčivá látka, pomocná látka
- názvy léčiv: chemický, INN a generický, lékopisný, firemní
Mechanizmy účinků léčiv:
a) Nespecifický mechanizmus účinku: vychází z fyzikálně-chemických vlastností látky
b) Specifický mechanizmus účinku: interakce s makromolekulami organismu
1. Nereceptorový (vazba na jinou molekulu než receptor, např. transportér, protonovou pumpu, enzym,
apod.)
2. Receptorový (vazba na receptor spojená s ovlivněním postreceptorových dějů)
- Typy receptorů: ionotropní, metabotropní = spřažené s G-proteinem, receptory s enzymovou
aktivitou, receptory regulující genovou transkripci
- Typy ligandů (agonista, parciální agonista, antagonista: kompetitivní, nekompetitivní)
- Vlastnosti ligandů (afinita k receptoru, vnitřní aktivita)
Klasifikace léčiv:
- HVLP a IPLP
- ATC systém – anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace
- Léčivo oficinální, neoficinální, obsolentní
- Složení léčivého přípravku:
o remedium cardinale
o remedium adjuvans
o remedium corrigens
o remedium constituens nebo vehiculum
Základy farmakokinetiky
Farmakokinetické děje = absorpce, distribuce, biotransformace, exkrece (ADME)
Absorpce – průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve
- parametry: absorpční konstanta ka – udává rychlost absorpce
biologická dostupnost F – udává, kolik % podané dávky se dostane do krve
Cmax = max. koncentrace v plazmě po jednorázovém podání
Tmax – udává dobu do dosažení Cmax
Distribuce - průnik léčiva z krve do periferie a zpět
- dynamická rovnováha
- parametr: distribuční objem Vd – ukazuje schopnost léčiva pronikat do tkání
čím je větší, tím více se léčivo koncentruje v periferní tkáni a méně je v krvi
Biotransformace – „metabolismus“ léčiv
1. fáze: enzymy cytochromu P450, hydrolázy, reduktázy
2. fáze: konjugace s acetátem, sulfátem, glukuronovou kys., žluč. kyselinami,
glutathionem
Exkrece: ledviny (moč – do MW albuminu), játra (žluč, stolice), plíce (vzduch, těkavé látky)…
Eliminace = biotransformace + exkrece
Základní 2 typy eliminace:
– dle tzv. lineární kinetiky (1. řádu) - dle tzv. nelineární kinetiky (0. řádu)
Parametry
lineární kinetiky:
ke –
eliminační
konstanta
Cl - clearance
Základní farmakokinetické parametry (+ výpočty)
Cmax = dosažená max. koncentrace v plazmě
Tmax = doba k dosažení Cmax
ka = absorpční konstanta; relativní rychlost absorpce
ke = eliminační konstanta = lnc1-lnc2/t2-t1 ; relativní rychlost eliminace (% za hod)
t1/2 = ln2/ke; doba, za kterou klesne koncentrace v plazmě na 1/2 původní koncentrace
Vd = F.D/AUC.ke; distribuční objem; vyjadřuje schopnost léčiva pronikat do tkání
Cl = Clren + Clhep + Clpl ...+ Cli; clearance = vyjadřuje eliminační schopnost, kolik ml plazmy se za určitou
časovou jednotku očistí od léčiva
AUC = D/ Cl = C0 / Ke = D/ ke.Vd; plocha pod koncentrační křivkou, vyjadřuje „expozici léčivem“ v čase
Absorpce a biologická dostupnost Distribuční objem a koncentrace léčiva ve tkáních
Faktory ovlivňující účinek léčiv
a) Faktory vztahující se k léčivému přípravku
− fyzikální a chemické vlastnosti léčiva – např. lipofilita látky, optická izomerie
− léková forma – určuje biologickou dostupnost
− interakce s potravou – změna farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky léčiva
b) Faktory vztahující se k nemocnému
− věk – specifika dětí a seniorů (viz níže *)
− pohlaví – cyklické změny u žen, klimakterium, těhotenství a laktace
− tělesná hmotnost a konstituce – odlišnosti v kinetice i dynamice léčiv u obézních, kachektických,
osob s vysokým podílem svaloviny…
− cirkadiánní rytmy – chronofarmakologie, vliv denní nebo roční doby
− patologický stav – vliv na kinetiku i dynamiku léčiva
− genetické faktory (genotyp, fenotyp) – genetický polymorfismus
c) Faktory vztahující se k léčivému přípravku i k pacientovi
− dávka – jednotlivá, denní, terapeutická, maximální, toxická, letální, terapeutický index a šíře
− opakované podávání léčiva – kumulace, tolerance, tachyfylaxe, senzitizace
− kombinace a interakce léčiv
− pozdní účinky léčiv – teratogenita, mutagenita, kancerogenita
* Specifika farmakoterapie v dětství:
- Postupné zrání jaterních a renálních funkcí
- Vysoká propustnost hematoencefalické bariéry
- Specifická skupina – nedonošení novorozenci (nezralost)
- Vysoké množství vody v těle (odlišná biodistribuce)
- Děti 0-15 let: výpočet dávky podle povrchu těla, doporučené dávky léčiv pro děti v Českém lékopisu
- Těhotenství a kojení: přestup léčiv placentou a do mateřského mléka
Specifika farmakoterapie ve stáří:
- Změny kinetiky i dynamiky
- Multimorbidita, léková polypragmazie
- Poškození funkcí ledvin a jater
- Nízké množství vody v těle (odlišná biodistribuce)
- Úprava dávkování (dávky odlišné od dospělých)
- Beersova kritéria – pravidla pro volbu léčiv pro seniory, seznam nevhodných léčiv
Nežádoucí účinky léčiv
Normální (normergní) reakce vs. nežádoucí reakce na léčbu
Typy NÚ:
A (augmented, adverse) – přímo závisí na dávce
B (bizarre) – na dávce nezávislé, vyvolány nesnášenlivostí u konkrétního pacienta
C (continuous) – po dlouhodobém podávání přípravku
D (delayed) – projeví se po delší době
E (end of use) – projeví se po vysazení léčby
Interakce léčiv
− Žádoucí vs. nežádoucí
− Farmaceutické: na úrovni léčivého přípravku, mimo organizmus
− Farmakokinetické: střet látek v organizmu, na úrovni metabolizmu – enzymová indukce/inhibice, na
úrovni exkrece – kompetice o exkreční mechanizmus
− Farmakodynamické: na úrovni receptoru nebo postreceptorového děje