1 © Biochemický ústav LF MU (J.D.) 2013 Dusíkaté heterocykly Vitaminy ~ Kofaktory ~ Alkaloidy ~ Drogy 2 Přehled základních heterocyklů Pětičlenné: pyrrol, pyrrolidin, imidazol, thiofen, thiolan, thiazol, furan, tetrahydrofuran Šestičlenné: pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyran, tetrahydropyran Kondezované: indol, purin, pteridin, chroman Nutno dobře znát, znalost ze střední školy 3 Vitaminy a kofaktory •Vitaminy •přijímáme v potravě •strukturně jednodušší • •Kofaktory •vznikají v těle z vitaminů •strukturně složitější • Většina ve vodě rozpustných vitaminů B-komplexu je součástí kofaktorů enzymů aktivně znát: nikotinamid, NAD+, NADH, obecně nukleotidy ostatní vitaminy/kofaktory: znát rámcovou strukturu (základní heterocyklus, skupina zodpovědná za funkci kofaktoru) všechny vitaminy a kofaktory: umět poznat a pojmenovat 4 Vitamin Kofaktor enzymu Funkce kofaktoru Nikotinamid* Pyridoxin Riboflavin Listová kys. ----- Biotin* Thiamin Kobalamin NAD+ pyridoxalfosfát FAD tetrahydrofolát tetrahydrobiopterin karboxybiotin thiamindifosfát methylkobalamin dehydrogenace transaminace dehydrogenace přenos 1C skupin donor 2H (hydroxylace) karboxylace oxid. dekarboxylace přenos methylu Zjednodušený přehled vitaminů a kofaktorů * Částečně vzniká v těle. 5 Nikotinamid (niacin, vitamin B3) (pyridin-3-karboxylová) játra, maso, kvasnice, částečně vzniká z tryptofanu 6 NAD+ je kofaktor mnoha dehydrogenas •nikotiamid adenin dinukleotid •oxidační činidlo - odnímá 2H ze substrátu •jeden H se jako hydridový anion (H-) aduje do para-polohy pyridiniového kationtu •druhý H se jako proton (H+) uvolňuje do prostředí •příklady reakcí: viz předchozí přednáška 2 H = H– + H+ 7 Struktura NAD+ (viz také přednáška redoxní reakce) O- P 8 Redoxní pár kofaktoru oxidovaná forma NAD+ redukovaná forma NADH aromatický kruh aromaticita porušena čtyřvazný dusík trojvazný dusík kladný náboj na dusíku neutrální sloučenina vysoký obsah energie 9 Rozlišujte: dinukleotid vs. dinukleotid fosfoanhydridová vazba 3’,5’-fosfodiesterová vazba 10 Pyridoxin (vitamin B6) •souhrnný název pro tři formy •liší se skupinou v para-poloze pyridinu •pyridoxal (-CH=O) - aldehydová skupina •pyridoxin (pyridoxol) (-CH2OH) - hydroxymethyl •pyridoxamin (-CH2NH2) - aminomethyl játra, maso, kvasnice 11 Pyridoxal je aldehydová forma vitaminu (fosfát) 12 Pyridoxalfosfát je kofaktor transaminací a dekarboxylací aminokyselin vzniká Schiffova báze 13 Schéma dvou fází transaminace (modrá barva ukazuje pohyb atomu dusíku) Schiffova báze 14 Riboflavin (vitamin B2) je žlutý •derivát pteridinu + ribitol •má jasně žlutou barvu •součást flavinových kofaktorů FAD, FMN • mléko, syrovátka, vejce, maso, kvasnice riboflavin2 15 Pteridin je kondenzovaný systém kromě číslování atomů se označují také vazby písmeny 16 Heterocyklus riboflavinu je žlutý lat. flavus, a, um žlutý 17 Riboflavin obsahuje ribitol navázaný na dimethylisoalloxazin 18 FAD je kofaktor dehydrogenas •flavin adenin dinukleotid •dehydrogenace -CH2-CH2- skupiny •dva atomy H se vážou na dva dusíky riboflavinu (N-1 a N-10) •příklady reakcí: viz předchozí přednáška 19 Struktura FAD vazba 2H adenin ribosa difosfát ribitol dimethylisoalloxazin 20 Redoxní pár kofaktoru oxidovaná forma FAD redukovaná forma FADH2 aromatický systém aromaticita porušena neutrální sloučenina neutrální sloučenina vysoký obsah energie 21 Tetrahydrobiopterin (BH4) je kofaktor hydroxylací •není vitamin - vzniká v těle z GTP •poskytuje 2H ze dvou atomů dusíku na atom O za vzniku vody •oxiduje se na dihydrobiopterin 22 Hydroxylace fenylalaninu Podrobný komentář: viz předchozí přednáška 23 tetrahydrobiopterin dihydrobiopterin BH4 BH2 (chinoidní) Redoxní pár kofaktoru redukovaná forma oxidovaná forma 1 24 Listová kyselina (folát) V těle se folát hydrogenuje na 5,6,7,8-tetrahydrofolát listová zelenina, luštěniny, játra amid 5 6 7 8 25 Tetrahydrofolát je kofaktor přenášející 1C skupiny •methyl (CH3-), formyl (-CH=O), methylen (-CH2-) •vážou se na atomy N-5 a/nebo N-10 •biosyntéza purinů •methylace: uracil ® thymin, homocystein ® methionin • 26 Biotin (vitamin H) většina potravin, částečně tvořen střevní florou (CO2) 27 Karboxybiotin je kofaktor karboxylačních reakcí + 28 Thiamin (vitamin B1) celozrnné pečivo, maso, vejce, kvasnice pyrimidin thiazolium 29 Thiamindifosfát (TDP) je kofaktorem oxidační dekarboxylace pyruvátu glukosa ® pyruvát ® acetyl-CoA CC TDP vazba pyruvátu a jeho dekarboxylace 30 Kyano/hydroxokobalamin je červený vitamin B12 pouze živočišné potraviny vnitřnosti, játra, maso, mléko, vejce vegetariáni mohou trpět deficitem B12 hydroxokobalamin je antidotum při otravě kyanidy Vitamin_B12_Injection 31 Methylkobalamin je kofaktorem methylačních reakcí remethylace homocysteinu na methionin 32 Pět vitaminů vzniká v těle, ale jen čtyři se využijí Vitamin Kde a jak vzniká Niacin Biotin Fylochinon Kalciol Kobalamin ve tkáních, katabolismus tryptofanu tlusté střevo (bakterie) tlusté střevo (bakterie) kůže, z cholesterolu (UV záření) tlusté střevo (bakterie) - nevstřebává se !!! 33 Většina alkaloidů je bazická Alkaloid pKB Alkaloid pKB Atropin Efedrin Chinin Kokain 4,35 4,64 5,07; 9,70 5,59 Nikotin Morfin Papaverin Kofein 6,16; 10,96 6,13 8,00 13,40 Pro srovnání: amoniak (NH3) pKB = 4,75 al kaloid „zásadě podobný“ 34 Dvě formy alkaloidů obecné schéma acidobazické konverze báze sůl 35 Dvě formy alkaloidů Charakteristika Sůl Báze Vaznost atomu N Kladný náboj na N Rozp. ve vodě* Rozp. v benzenu* Teplota tání Výskyt v rostlinách Lékařská aplikace 4 ano ano ne vyšší ano ano 3 ne ne ano nižší ne ne * Similia similibus solvuntur 36 Alkaloid Účinky Atropin anticholinergikum Emetin emetikum, expektorans Fyzostigmin inhibitor acetylcholinesterasy Galantamin inhibitor acetylcholinesterasy Chinin antimalarikum Chinidin antiarytmikum Kamptotecin protinádorové Morfin analgetikum Kolchicin terapie dny Taxol a taxoidy protinádorové Tubokurarin svalové relaxans Vinblastin, vinkristin protinádorové Pilokarpin cholinergikum 37 Chinin Sulfát chininu •antimalarikum •extrémně hořký •přidává se do nápojů (Tonic) konjugovaný pár 38 Opiové alkaloidy jsou deriváty dvou cyklických systémů 39 Morfin Morfinium-chlorid konjugovaný pár •silné analgetikum •vyvolává závislost, tlumí dechové centrum (morphini hydrochloridum) 40 Kodein Dihydrogenfosfát kodeinu 3-O-methylmorfin •antitusikum •slabší analgetikum, vyvolává závislost 41 Atropin je ester tropinu a tropové kyseliny základní skelet je tropan 42 Atropin Atropinium-sulfát •blokuje účinky acetylcholinu a muskarinu na receptorech •anesteziologie, kardiologie •antidotum při otravách organofosfáty a muskarinovými houbami • • 43 Existují i nebazické alkaloidy, které netvoří soli •často obsahují amidovou (laktamovou) skupinu (-CO-NH-) •kolchicin (léčba dny) •paklitaxel (Taxol, cytostatikum) •piperin (pálivá chuť pepře) •kapsaicin (pálivá paprika, chilli papričky) v lékárně: kapsaicinová náplast (capsaicini emplastrum) •kofein (1,3,7-trimethylxanthin) 44 Kofein je nebazický alkaloid 1,3,7-trimethylxanthin • CNS stimulant • diuretikum • zvyšuje sekreci HCl • potencuje analgetika Káva (Coffea arabica) Čaj (Camelia sinensis) Kola (Cola acuminata) Maté (Ilex paraguariensis) Guarana (Paullinia cupana) 45 Drogy Tabák Opiáty Stimulační drogy Tlumivé látky Halucinogeny Konopné drogy Těkavé látky Alkohol 46 Tabák Látky nikotin, produkty nedokonalého spalování Účinky euforie, psychická relaxace, zvýšení tepové frekvence, vazokonstrikce, stimuluje sekreci adrenalinu („tichý stres“), zvyšuje sekreci slin a žaludeční šťávy, zesiluje střevní peristaltiku (defekační účinek první ranní cigarety) Příznaky užívání typický zápach, zažloutlé prsty a zuby Rizika plicní choroby (CHOPN, nádory), infarkt, vředová choroba žaludku, poruchy potence, předčasné vrásky 47 Nikotin je hlavní alkaloid tabáku 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridin více bazický pKB = 6,16 méně bazický pKB = 10,96 1 2 3 1 2 48 Co se děje při hoření cigarety? •teplota kolem 900 °C •sušený tabák podléhá nedokonalému spalování, vzniká velmi složitá směs produktů •nikotin částečně destiluje a přechází do kouře (aerosolu), částečně se pyrolyticky rozkládá 49 Cigaretový kouř obsahuje •volný nikotin (bázi) - váže se na receptory v mozku •CO - váže se na hemoglobin, vzniká karbonylhemoglobin – ischemie tkání •oxidy dusíku - mohou generovat volné radikály •polykondezované aromatické uhlovodíky (PAU) (pyren, chrysen …), hlavní složky dehtu, atakují a poškozují DNA, karcinogeny •další látky (N2, CO2, HCN, CH4, terpeny, estery …) • 50 Na krabičce cigaret Nikotin: 0.9 mg/cig. Dehet: 11 mg/cig. závisí na pH tabáku 51 Jak odhalit kuřáka? 1.test se slinami kuřákovy sliny obsahují mnohonásobně více thiokyanatanu než sliny nekuřáka, poločas 6 dní, thiokyanatan vzniká biotransformací CN- → SCN- reakcí s Fe3+ ionty → červený komplex 2.nikotin v moči 3.minoritní tabákové alkaloidy v moči (kotinin, nornikotin, anatabin, anabasin) 4. 52 Opiáty Látky opium, heroin, kodein, hydrokodon (braun), morfin Účinky celkový duševní a tělesný útlum, letargie, ospalost, uvolnění, euforie, snížení bolesti, zpomalené dýchání Příznaky užívání zpomalené reakce, zůžení zornic, lhostejnost k problémům, lepkavá kůže, nález nádobíčka: stříkačka, opálená lžička, lahvička s kyselinou Rizika otrava (smrt) z předávkování, rychlý rozvoj závislosti, kruté abstinenční příznaky, vyhublost, podvýživa 53 Heroin (diacetylmorfin) volná báze sůl Na černém trhu je vždy ředěný (soda, paracetamol, kofein, křída, omítka ….) 54 Dvě chemické formy heroinu Charakteristika Volná báze Sůl (Chlorid) Synonymum Polarita Rozpustnost v H2Oa Teplota táníb Těkavostc Způsob aplikace hnědý heroin nepolární ne 170 °C těkavý kouření bílý heroin polární ano 243-244 °C netěkavý injekce a Similia similibus solvuntur b Δ » 74 °C c Rozdíl je způsoben jiným charakterem mezimolekulárních interakcí 55 Tzv. hnědý heroin (brown sugar) je volná báze heroin-1 slabá kyselina (askorbová, citronová) převádí nerozpustnou bázi na rozpustnou sůl 56 Stimulační drogy (uppers) Látky amfetamin, efedrin, metamfetamin (pervitin), MDMA (extáze), fenmetrazin, kathinon, kokain Účinky tělesná a duševní stimulace, euforie, zvýšení bdělosti, pocit úžasné výkonnosti, odstranění únavy, neklid, nespavost, vztahovačnost, náladovost, agresivita Příznaky užívání pocení, rozstřesenost, neklid, rozšířené zornice, chronická rýma s výtokem, krvácení z nosu, hubnutí, bledá kůže, pokles tělesné teploty Rizika srdeční selhání, zvýšený krevní tlak, toxická psychóza, paranoia, snížení imunity, dehydratace, trestná činnost 57 Fenethylaminy amfetamin metamfetamin (pervitin) methylendioxymetamfetamin (MDMA, extáze) efedrin fenmetrazin morfolin 1 2 58 Čtyři izomery efedrinu 1S,2S-pseudoefedrin 1R,2R-pseudoefedrin 1R,2S-efedrin 1S,2R-efedrin 59 Kathinon je „rostlinný amfetamin“ immaginefileCatha_edulis_Specimen_7139 Catha edulis 60 Kokain báze (crack) sůl (chlorid) 61 Dvě formy kokainu Charakteristika Volná báze Sůl (Chlorid) Synonymum Polarita Rozpustnost v H2Oa Teplota táníb Těkavostc Způsob aplikace crack nepolární ne 95-98 °C těkavý kouření kokain polární ano 195-202 °C netěkavý šňupání, injekce a Similia similibus solvuntur b Δ » 105 °C c Rozdíl je způsoben jiným charakterem mezimolekulárních interakcí 62 Coca-Cola: stručná historie 1880 lékař John Pemberton patentoval v Atlantě tonizující nápoj (Pemberton‘s French Wine Coca), který obsahoval: • víno • extrakt z listů koky (Erythroxylon coca) • extrakt ze semen koly (Cola acuminata) 1886 prohibice, zákaz alkoholu, víno nahrazeno cukerným sirupem, nový název Coca-Cola 1904 extrakt z koky zakázán, ostatní složky i název zachovány dodnes (včetně kyseliny fosforečné) 63 Tlumivé látky (downers) Látky benzodiazepiny, barbituráty, GHB, propofol Účinky relaxace, uvolnění, při vyšších dávkách útlum Příznaky užívání zpomalené myšlení, setřelá řeč, apatie, ospalost, otupělost, opilé vzezření, desorientace, povrchní dýchání, lepkavá kůže, rozšířené zornice Rizika otrava, zpomalení reakcí, riziko úrazů, dopravních nehod 64 Barbituráty deriváty 2,4,6-trioxoperhydropyrimidinu Allobarbital: R1 = R2 = -CH2-CH=CH2 Fenobarbital: R1 = -CH2-CH3 R2 = fenyl 65 Diazepin Benzo[f]diazepin •benzodiazepiny - velká skupina derivátů •psychofarmaka - anxiolytika •tlumení patologického strachu a úzkosti •riziko vzniku závislosti 66 Benzodiazepiny modifikace struktury vede k odlišným farmakologickým účinkům diazepam anxiolytikum, sedativum flunitrazepam (Rohypnol) hypnotikum tetrazepam myorelaxant 67 GABA g-aminomáselná kys., gamma-aminobutyric acid, inhibiční neurotransmiter v CNS, vzniká dekarboxylací glutamátu GHB gama-hydroxybutyrát, synt. droga, liquid ecstasy, patří mezi „date rape drugs“, euforie, sedace, útlum CNS Srovnejte: GABA vs. GHB GABA GHB 68 Propofol 2,6-di(propan-2-yl)fenol nitrožilní anestetikum s krátkým účinkem krátkodobé výkony, navození časově definovaného spánku 69 Halucinogeny Látky LSD (trip), lysohlávky, muchomůrka červená, mezkalin, durman, fencyklidin (PCP) Účinky poruchy vnímámí různých smyslů, halucinace, přeludy, změněné vnímámí času a prostoru Příznaky užívání abnormální chování, rozšířené zornice, zrychlený puls, zrudnutí v obličeji, stav podobný transu, neklid Rizika nebezpečnost sobě i druhým, deprese, sebevraždy, flashbacky, pocity pronásledování 70 LSD PCP piperidin indol piperidin 71 Mezkalin strukturně patří mezi fenethylaminy. Není stimulant, ale halucinogen 200502021727_lophophora_wiliamsii_var_decipiens Lophophora williamsi 72 Toxiny muchomůrky červené (Amanita muscaria) muchomurka halucinogen muskarin (slinění, pocení, slzení, zvracení, průjem) 73 Psylocybin a psylocin lysohlávka česká (Psilocybe bohemica) lysohlavka psylocybin psylocin indol 74 Toxiny v našich houbách Houba Hlavní toxin Hlavní účinky Muchomůrka červená kyselina ibotenová halucinogen Lysohlávka česká psilocybin halucinogen Muchomůrka zelená amanitin, faloidin hepatotoxické peptidy Vláknice zemní muskarin aktivace parasympatiku 75 Konopné drogy Látky THC, konopí, marihuana (listy), hašiš (pryskyřice) Účinky velmi rozdílné dle typu drogy a obsahu THC, od euforie až po halucinace Příznaky užívání euforie, nepřiměřená veselost, uvolnění zábran, zmatenost, rozšířené zornice, zarudlé oči, páchnoucí pot Rizika poruchy paměti, úzkostné stavy, poruchy vnímání, flashbacky, paranoia, rozvoj duševní choroby u predisponovaných jedinců, nádory v ORL oblasti, choroby plic 76 Tetrahydrokannabinol (THC) je derivát dibenzopyranu 77 Těkavé látky Látky ředidla, rozpouštědla (toluen), lepidla, čistící prostředky, barvy apod. Účinky psychický útlum, otupělost, obluzenost, spavost, poruchy vnímámí Příznaky užívání chemický zápach z úst, dechu, šatů, opilý vzhled, rozšířené zornice, zarudlé oči, ekzém v okolí úst a nosu Rizika smrtelná otrava z předávkování, choroby jater a krvetvorby, poruchy paměti, chronické rýmy, poruchy intelektu, degradace osobnosti 78 Jak odhalit čichače toluenu? toluen benzylalkohol benzoová kys. test na hippurát v moči 79 Alkohol Látky ethanol Účinky ovlivnění funkční aktivity mozku, narušení rozlišovacích schopností, zpomalení reakčního času, diuretický účinek Příznaky užívání podle hladiny: zlepšení nálady, ztráta zábran, hovornost, narušení svalové souhry, střídání nálad, deprese, agresivita, útlum, spánek, bezvědomí Rizika úrazy, dopravní nehody, nemoci jater, nádory ORL oblasti, duševní choroby, oslabení imunity, udušení se zvratky, celkové chátrání 80 Hladina alkoholu v krvi se vypočte z poměru hmotnosti čistého alkoholu a celkové tělesné vody (viz Praktická cvičení) alkohol v krvi (‰) = 0,67 (muži) 0,55 (ženy) Metabolismus alkoholu: podrobněji Biochemie II (4. semestr) 81 Hmotnost čistého alkoholu se počítá z objemu a hustoty čistého alkoholu (viz Semináře, str. 8, př. 17) malkohol (g) = Valkohol (ml) × 0.8 (g/ml) objem čistého alkoholu se počítá z obj. procent pivo 3-6 % víno 6-12 % destiláty 40-50 %