Lékařská mikrobiologie pro ZDRL Týden 5: Antibiotika I (úvod, přehled) Ondřej Zahradníček zahradnicek@fnusa.cz Než začneme nZ praktických důvodů se antibiotik týkají tři přednášky. Tato přednáška se týká úvodu do problematiky a přehledu antibiotik nNaučit se názvy aspoň hlavních antibiotik a jejich charakteristiku bude spíše na vaše samostudium, na tom totiž není co vysvětlovat a zvládnete to i sami. Možnosti „boje“ s mikroby nImunizace – využívá přirozených mechanismů makroorganismu nDekontaminační metody – hrubé fyzikální a chemické vlivy, působení vně organismu nAntimikrobiální látky – jemné, cílené působení uvnitř organismu s cílem maximálního zásahu mikroba a minimálního vlivu na makroorganismus Ještě dekontaminace, nebo už antimikrobiální látka? nHranice mezi dekontaminačními metodami a antimikrobiálními látkami je neostrá. nZpravidla se za dekontaminaci ještě považuje působení na neporušenou kůži. nAplikace do rány už znamená užití antimikrobiální látky (antiseptika) nDůsledky i legislativní: dekontaminační prostředky schvaluje hlavní hygienik (dnes už spíše jen požadavky na ně kladené), antimikrobiální látky jako ostatní léky SÚKL nReálně ovšem existuje řada látek používaných jako antiseptika i jako desinfekční prostředky Druhy antimikrobiálních látek nLátky působící celkově: nAntiparazitární látky proti parazitům nAntimykotika proti kvasinkám a vláknitým houbám nAntivirotika proti virům nAntituberkulotika proti mykobakteriím nAntibiotika proti bakteriím (přírodního původu) nAntibakteriální chemoterapeutika také proti bakteriím, ale syntetická nV poslední době se stírají rozdíly mezi posledními dvěma nLátky působící lokálně: antiseptika Působení určitých vlivů na mikroby I nPři působení vlivu jako je pH má osa působení horní i dolní extrém Osa působícího faktoru Osa působícího faktoru Při působení antimikrobiálních látek má logický smysl pouze pravá polovina osy Působení vlivů na mikroby II nPři dekontaminaci trváme na usmrcení mikrobů (mikrobicidní efekt) nPři užití antimikrobiálních látek můžeme počítat se spoluprací pacientovy imunity, proto obvykle stačí i mikrobistatický (inhibiční) účinek nToto však neplatí u akutních stavů či imunokompromitovaných pacientů, kde se snažíme o mikrobicidní působení vždy MIC, MBC, MBIC, MBEC nMIC – minimální inhibiční koncentrace je pojem, který se u antibiotik používá pro označení meze růstu (množení) mikroba nMBC – minimální baktericidní koncentrace se používá pro mez přežití bakterie. U virů by se použil pojem „minimální virucidní“ a podobně. nMBIC, MBEC – minimální biofilm inhibující/eradikující koncentrace, nové pojmy reflektující růst bakterií ve formě biofilmu Primárně baktericidní a primárně bakteriostatická atb nPrimárně baktericidní jsou atb, kde MIC a MBC jsou si téměř rovny nPrimárně bakteriostatická jsou atb, u kterých se využívá hodnoty nad MIC, ale nikoli nad MBC nPrimárně bakteriostatická antibiotika lze použít jen tam, kde „nespěcháme“, tj. ne u akutních pacientů, jejichž život je bezprostředně ohrožen Primárně baktericidní a primárně bakteriostatická atb Baktericidní a bakteriostatická Mechanismy působení antibiotik nNa buněčnou stěnu (baktericidní) nBetalaktamová antibiotika nGlykopeptidová antibiotika (částečně) nNa cytoplasmatickou membránu – polypeptidy (baktericidní) nNa nukleovou kyselinu – chinolony (baktericidní) nNa proteosyntézu: aminoglykosidy (baktericidní); makrolidy, tetracykliny, linkosamidy, amfenikoly (bakteriostatické) nNa metabolismus – sulfonamidy, bakteriostatické Betalaktamová antibiotika nMají ve struktuře tzv. betalaktamový kruh nPůsobení na buněčnou stěnu nJsou baktericidní, působí však jen na rostoucí bakterie, které si budují stěnu nJsou téměř netoxické (lidské buňky stěnu nemají), ale mohou alergizovat nPatří sem: nPeniciliny (deriváty kyseliny penicilanové) nCefalosporiny (deriváty kys. cefalosporanové) nMonobaktamy nKarbapenemy Různé formy „klasického“ (Flemingova) penicilinu nParenterální (injekční) formy (acidolabilní) nBenzylpenicilin (G-penicilin), nitrožilní. Lékem volby u řady infekcí (viz dále). nProkain-benzylpenicilin, nitrosvalový. Hůře se drží hladina v krvi – nepomůže ani zvýšení dávky nBenzatin-benzylpenicilin, nitrosvalový. Měl by se používat pouze na streptokoky a treponemata nPerorální (ústy podávané) formy (acidostabilní) nFenoxymetylpenicilin (V-penicilin). Lékem volby u angíny, v sekvenční léčbě* po G-penicilinu aj. nPenamecilin *Sekvenční léčba je postup, kde se začne injekčním antibiotikem a pokračuje se perorálním. Perorální peniciliny – V penicilin… Ospen V-penicilin Penclen … a penamecilin Pencid V-penidilin Kde je G-penicilin lékem volby (jen pro ilustraci!) nMeningitida a sepse způsobená meningokoky, pneumokoky a streptokoky. nPneumokoková pneumonie. nEndokarditida způsobená viridujícími streptokoky. nTěžké streptokokové a klostridiové infekce měkkých tkání. nAnaerobní infekce vyvolané nesporulujícími anaeroby (s výjimkou Bacteroides fragilis), např. aspirační pneumonie a plicní absces. nAktinomykóza. nNeuroborrelióza. nAnthrax, diftérie, červenka. nNeurosyfilis, kongenitální syfilis. Podle Konsensu používání antibiotik subkomise pro antibiotickou politiku ČLS JEP Depotní formy penicilinu (po podání se dlouho udržuje v organismu určitá hladina) nDepotní formy penicilinu pro dlouhodobou léčbu Penbene Protistafylokokové peniciliny Spektrum rozšířené o stafylokoky, ale ne o jiné bakterie nMethicilin – užívá se v některých jiných zemích. Pro nás je významný tím, že figuruje ve zkratce MRSA (u nás by byla příhodnější zkratka ORSA – oxacilin rezistentní S. aureus) nOxacilin – indikován pouze u stafylokokových infekcí a u smíšených infekcí stafylokokovo-streptokokových a stafylokokovo-pneumokokových. Zato v případě stafylokoků by se měl používat u nealergických pacientů striktně, nenahrazovat makrolidy, na které velice vzrůstá počet rezistencí. Problém ovšem je, že u nás je Oxacilin Ampicilin a amoxicilin nRozšíření účinku na některé gramnegativní bakterie, enterokoky a další bakterie nAmpicilin je užitečný hlavně v injekční formě, perorální se příliš nedoporučuje (místo něj raději amoxicilin) nAmoxicilin je doporučován například k léčbě zánětů středního ucha a vedlejších dutin nosních (neboli paranasálních dutin), a to i v případě, že neznáme původce – obvyklí původci jsou na něj citliví Amoclen Problém: betalaktamázy nŘada bakterií produkuje různé typy betalaktamáz, ať už primárně (tj. vždycky) nebo sekundárně (tj. jen některé kmeny). V takovém případě např. amoxicilin nemusí být účinný. nMožným řešením je spolu s antibiotikem podat tzv. inhibitor betalaktamázy, který zajistí účinnost amoxicilinu (či jiného antibiotika) i za těchto okolností. Inhibitory betalaktamáz – 1 Působíme-li samotným antibiotikem, je inaktivováno bakteriální betalaktamázou. amoxicilin Pes „Bela“ (betalaktamáza) Má-li však laktamáza na výběr atraktivnější substrát, zvolí si ho, a antibiotikum pak může nerušeně působit. Inhibitory betalaktamáz – 2 ko-amoxicilin Ko-ampicilin a ko-amoxicilin nKo-ampicilin (někdy psáno jako co-ampicilin) je označení ampicilinu se sulbaktamem, známé např. pod firemním názvem Unasyn nKo-amoxicilin je označení amoxicilinu s kyselinou klavulanovou, známé např. jako Augmentin, Amoksiklav apod. nNeměly by se používat tam, kde stačí např. samotný amoxicilin, povzbuzují bakterie k tvorbě betalaktamáz. U rezistentních bakterií jsou ale užitečné. Unasyn Amoksiklav 600 Amoksiklav 625 Amoksiklav forte Amoksiklav Augmentin 625 Augmentin inj Augmentin Piperacilin a tikarcilin nOproti předcházejícím mají širší spektrum zejména na gramnegativní nefermentující tyčinky (například pseudomonády). nNejsou však účinné proti enterobakteriím, které produkují betalaktamázy nLékem volby jsou právě u pseudomonádových infekcí a infekcí dalšími gramnegativními nefermentujícími tyčinkami nPoužívají se také kombinace s inhibitory betalaktamázy, podobně jako u ampicilinu či amoxicilinu Cefalosporiny 1 nJsou částečně příbuzné penicilinům nZkřížené alergie peniciliny × cefalosporiny méně časté než např. mezi peniciliny navzájem. V případě nutnosti lze při alergii na peniciliny za kontroly stavu použít cefalosporiny a naopak nNěkteré rezistence jsou společné, jiné se týkají pouze penicilinů, pouze cefalosporinů, nebo pouze některých preparátů nVětšinou se oproti penicilinům více vylučují močí, hodí se proto lépe u cystitid (včetně stafylokokových, místo oxacilinu) Cefalosporiny 2 nVšechny enterokoky a listerie jsou rezistentní na všechny cefalosporiny – přitom peniciliny jsou na tyto bakterie účinné (klasický penicilin jen částečně) nNěkdy se zvlášť vyčleňují tzv. cefamyciny – sem patří cefoxitin, popř. cefotetan. Vyznačují se lepším působením na anaerobní bakterie. nCefamyciny se používají i v diagnostice, např. při ověření kmene MRSA, jde-li o skutečný kmen MRSA, nebo jen kmen s hyperprodukcí stafylokokové betalaktamázy Cefalosporiny 3 nI. generace: účinné zejména na G+ bakterie, ale i na některé enterobakterie. nII. generace: lepší účinnost na G- bakterie, ale některé (enterobaktery, serratie, Proteus vulgaris aj.) jsou na I. i II. generaci primárně rezistentní nIII. generace: mnohem lepší účinnost na enterobakterie a u některých i na G- nefermentující tyčinky včetně pseudomonád. Bohužel jsou výraznými selektory betalaktamáz! nIV. generace: účinnost i na producenty některých betalaktamáz (tzv. ampC), obecně ještě lepší na G- bakterie Cefalosporiny – ukázky 1. a 2. generace Cefaclen Cefaclor Suprax cefixim Duracef cefadroxil Biodroxil cefadroxil Zinacef 3. generace Cefoperazone Cefobid Cefotaxim Ceftax Ceftriaxon Fortum „Nové betalaktamy“ nMonobaktamy – nejvýznamnějším zástupcem je aztreonam (AZACTAM). Neúčinkují na G+. nKarbapenemy – imipenem (TIENAM) a meropenem (MERONEM) – na pseudomonády a producenty širokospektrých betalaktamáz Azactam Tienam Glykopeptidová antibiotika nPůsobí také na syntézu buněčné stěny, nejsou však příbuzná s betalaktamy. Jsou vhodné jen na G+ bakterie. nPoužívají se jako rezervní, např. u methicilin rezistentních stafylokoků (MRSA) nPatří sem vankomycin (EDICIN) a méně toxický, ale dražší teikoplanin (TARGOCID) Targocid Polypeptidová antibiotika nPůsobí na cytoplasmatickou membránu nJsou vysoce toxická: ototoxická (= sluch), nefrotoxická (= ledviny) nPolymyxin B se používá jen lokálně (např. součást ušních kapek Otosporin) nPolymyxin E – kolistin se ve výjimečných případech užívá celkově nPůsobí i na nerostoucí bakterie nRezistentní jsou všechny grampozitivní bakterie a všechny protey, providencie, morganelly a serratie N N N N N Chinolonová chemoterapeutika I nPůsobí na nukleové kyseliny (inhibice gyrázy) nOd 2. generace jsou baktericidní nNepodávat do 15 let (růstové chrupavky) nI. generace (kyselina oxolinová) a II. generace (norfloxacin – NOLICIN) jen pro močové infekce nHodně používaná III. generace – ofloxacin (TARIVID), ciprofloxacin (CIPLOX), pefloxacin (ABAKTAL) – i pro systémové infekce „ Ciphin250 Ofloxin Nolicin Štrosmajer Aminoglykosidy nPůsobí baktericidně v úvodu proteosyntézy nJsou ototoxické a nefrotoxické nSynergie s betalaktamy – snížení toxicity nStreptomycin už jen antituberkulotikum. Užívá se gentamicin, netilmicin, amikacin nNeomycin s bacitracinem = framykoin (neomycin je příliš toxický, proto jen lokálně) nUž ve starých dílech „Nemocnice na kraji města“ se léčí „gentlemanovýma kouličkama“… vlastně gentamicinovými kuličkami J Ukázky aminoglykosidů Gentamicin 80 mg Netilimicin Netromycine Amikacin Amikin 500 mg Aminkacin Amikin 1 g Makrolidy, linkosamidy, tetracykliny, amfenikoly nPůsobí na proteosyntézu, avšak nikoli na její počáteční fázi. Všechny jsou bakteriostatické nMakrolidy a linkosamidy jsou vhodné jen pro grampozitivní bakterie (až na výjimky, jako jsou hemofily a některé G- anaeroby) nTetracykliny a amfenikoly mají široké spektrum nTetracykliny a amfenikoly patří k starším antibiotikům, dnes se pro toxicitu užívají spíše méně. Naopak makrolidy se dnes až nadužívají. Makrolidy (a azalidy) nI. generace: erythromycin, v praxi se užívá dnes už poměrně málo. nII. generace: roxithromycin (RULID); josamycin (WILPRAFEN) a spiramycin se příliš nepoužívají nIII. generace: klarithromycin (KLACID), azithromycin (SUMAMED). Azithromycin se někdy vyčleňuje do zvláštní skupiny tzv. azalidů. Od ostatních se liší lepším intracelulárním průnikem a dlouhodobým účinkem Tetracyklinová antibiotika nPoměrně široké spektrum, ale mohou být sekundární rezistence nNesmějí se podávat do deseti let (vývoj zubů) nPoužívají se dnes méně než dříve, ale občas jsou stále nenahraditelné (u některých atypických pneumonií, některých gynekologických infekcí apod.) nSpíše než klasický tetracyklin se dnes používá doxycyklin (Deoxymykoin) nVzdáleně příbuzná jsou nová glycylcyklinová antibiotika. Preparát tigecyklin je širokospektrý a představuje šanci u rezistentních kmenů. Linkosamidy nPoužívá se linkomycin (LINCOCIN) a klindamycin (DALACIN C) nRezervní antibiotika určená zejména pro použití v ortopedii a chirurgii nVelmi dobrý účinek na většinu anaerobů nVýjimkou je Clostridium difficile – riziko pseudomembranosní enterokolitidy • Chloramfenikol (amfenikoly) nŠiroké spektrum a nepříbuznost s jinými antibiotiky je jeho výhodou nMá vynikající průnik do likvoru nAvšak: je výrazně hematotoxický (= ovlivnění krvetvorby) nV humánní klinické praxi se používá pouze chloramfenikol, ostatní amfenikoly se používaly ve veterinární medicíně nZůstává jako rezerva, kdyby jiné možnosti selhávaly Makrolidy a tetracykliny: kdy ano, kdy ne nU onemocnění způsobených mykoplasmaty, chlamydiemi, helikobakterem, brucellou apod. jsou lékem volby. (Mykoplasmata nemají buněčnou stěnu à betalaktamová antibiotika na ně neplatí nU angíny či zánětu středního ucha pouze tam, kde je pacient alergický na lék volby (penicilin, amoxicilin) Ukázky makrolidů a linkosamidů Erythrocin i v Rulid-150mg-10-tablets_TH Azithrox 250 02 Sumamed forte Linkomycin Neloren Klindamycin Klimicin 10 krát 2 ml Tetracykliny a amfenikoly – ukázky Doxycyklin Deoxymykoin Minocyclin Chloramphenicol%20Capsules_(MATER) Doxycyklin Doxyhexal Analoga kyseliny listové nNejběžnější je sulfametoxazol v kombinaci s pyrimidinovým chemoterapeutikem trimetoprimem – ko-trimoxazol – BISEPTOL… nBakteriostatický, horší průnik do některých tkání, ale poměrně dobrý průnik do mozkomíšního moku nBěžně se používá k léčbě močových infekcí, ale lze jej použít i k léčbě některých respiračních infekcí Nitrofurantoin nPůsobí na metabolismus cukrů. Je bakteriostatický. Má poměrně široké spektrum nPoužívá se na záněty močového měchýře, protože po podání dosáhne dostatečných koncentrací pouze v moči nPříbuzný nifuratel se používá lokálně v gynekologii (součást kombinovaného přípravku Macmiror Complex) nNitrofurantoin je poměrně levný nBarví na žluto jednak moč, jednak i agar při provádění testu citlivosti Nitroimidazoly nPůsobí na syntézu nukleových kyselin u anaerobních bakterií. Kromě nich ale působí také na prvoky (T. vaginalis, E. histolytica) nPoužívá se metronidazol (KLION, ENTIZOL, EFLORAN) a ornidazol (AVRAZOR, TIBERAL) Další skupiny antibakteriálních látek Stále jsou vyvíjeny nové látky. Např.: lLinezolid – perspektivní protistafylokokové atb (oxazolidinové) lQuinupristin/dalfopristin – kombinace dvou streptograminových antibiotik Ukázky ko-trimoxazolu a nitroimidazolů Septrin Primotren Septrin Bismoral Ornidazol Avrazor Metronidazol s mikonazolem Klion D 13 antibiotic-bacteria-4010 Hezký zbytek dne! http://medicineworld.org/news/news-archives/health-news/1243577370-Sep-28-2006.html