1
Diabetes mellitus
= chronické, etiopatogeneticky nejednotné
onemocnění, základním rysem je
hyperglykémie
• vznik v důsledku nedostatečného účinku
inzulinu při jeho absolutním nebo relativním
nedostatku
• genetická predispozice
DM 1.typu – absolutní nedostatek inzulinu
A-autoimunitní forma
- vede k destrukci beta buněk Lang. ostrůvků
- protilátky
B-idiopatická forma
- nejsou zjistitelné protilátky
- genetická predispozice
Typy diabetu
2
DM 2. typu – relativní nedostatek inzulinu
-poškozená sekrece inzulinu v beta buňkách
pankreatu
-rezistence na inzulin v cílových tkáních
- 85-90% případů,starší populace, 60-90% s
obezitou
Sekundární DM
DM provázející onemocnění slinivky břišní
Diabetes při chronickém selhání ledvin či jater
DM po lécích - steroidy, thiazidová diuretika, ß SL
Gestační DM
- vznik ve 20.-28.týdnu vlivem antiinzulinárního
působení placentárních hormonů, léčí se dietou
- riziko pro plod - diabetická fetopatie - velké
orgány, hypoglykémie po porodu, hyperbilirubinémie,
hypokalcémie, váha nad 4 kg
Další typy
LADA - latent autoimunne diabetes in adult
DM 1. typu manifestovaný v dospělosti nad 35 let,
normální hmotnost, citlivost na inzulin
MODY - maturity onset diabetes of the young
DM 2. typu v mládí, od 5 do 25 let věku, bývá pod
kontrolou bez inzulinu
3
Inzulin
- tvořen v B buňkách Langerhansových
ostrůvků pankreatu
- A buňky produkují glukagon
- D buňky somatostatin
- PP buňky pankreatický polypeptid
(neovlivňuje sekreci inzulinu a glukagonu)
Regulace glykémie
1. hormonální – antagonizmus s glukagonem v
játrech
2. autoregulace - glykémie působí zpětnovazebně
na sekreci - glc proniká do B buněk a způsobuje
otevření Ca kanálů, signál pro syntézu inzulinu
3. nervové vlivy - PS má hypoglykemizující efekt, S
hyper.
- inzulin je produkován v dávce 20-40mj/den - 1/2
kontinuálně, 1/2 pulzně
inzulin je rychle metabolizován proteázami a glutathioninzulin-transhydro-genazami
(plasm. poločas 3-5 min)
Klinický obraz
-polyurie, noční močení, žízeň, hubnutí, celková tělesná
slabost, únavnost
- 1.typ - příznaky bývají výraznější, nastupují rychle (týdny)
- 2.typ - příznaky méně nápadné, vyvíjejí se měsíce až léta
- další obtíže - poruchy vidění, bolesti a mravenčení v
končetinách, špatně se hojící rány, kožní afekce, kazivost
zubů, poruchy potence, menses
4
Diagnóza DM
glykémie nalačno 7 mmol/l a vyšší
- p.o. glukózový toleranční test
Glykosylovaný hemoglobin HbA1
- hladina odpovídá průměrné koncentraci krevní
glukózy během 120-denního života erytrocytů
- norma do 6%, velmi dobrá kompenzace DM
do 7,5%, tolerovaná do 9%
Hypoglykémie
- snížení hladiny glukózy pod 2,8 mmol/l
- příznaky se vyvíjejí rychle: nervozita, třes, neklid,
hlad, pocení, poruchy vědomí až exitus
Příčiny:
- předávkování inzulinem
- opožděný příjem potravy, zvracení, průjem
- nadměrná tělesná svalová činnost
- u starších osob, insuficience jater, ledvin, srdce
Terapie hypoglykémie
- co nejdříve zvýšit glykémii přívodem sacharidů, per
os cukr, je-li při vědomí
- při poruše vědomí i.v. 40% glukóza 30-50 ml i více
- pacient se obvykle „probudí na jehle“
- nebo glukagon injekčně a pak hned najíst
5
Léčba diabetu
Kompenzace
- dosažení normálních hodnot glykémie a vyrovnání
všech dalších odchylek - metabolismu (dyslipidémie)
- dosažení normální hmotnosti
Dieta a režimová opatření
- jednoznačně prokázán pozitivní efekt dlouhodobé
fyzické zátěže vytrvalostního charakteru
- rychlá chůze, běh, plavání, jízda na kole, běh na
lyžích
Léčba inzulinem
Historie inzulinu
• 1869 - Paul Langerhans objevil a popsal Langerhansovy
ostrůvky
• 1889 - německý doktor Oscar Minkowski zjistil souvislost
mezi slinivkou a diabetem (vyoperoval psovi pankreas a
pozoroval cukr v moči)
• 1921 – objev inzulinu - Frederick Banting a Charles Best
izolovali účinnou látku z pankreatické šťávy
• 1922 - první inzulinové vzorky dostal k použití bostonský
diabetolog E. P. Joslin, který je aplikoval 14letému chlapci
jménem Leonard Thompson, což byl první léčený
diabetik na světě (přežil ještě dalších 13 let)
• inzulin už nestačila vyrábět Torontská univerzita, výroby se
ujala firma Eli Lilly v Indianopolis
6
Léčba inzulinem
a) zvířecí inzuliny - z vepřových či hovězích pankreatů,
vysoce čištěný, monokomponentní, označení MC
b) lidský inzulin - vyrábí se biosynteticky, označuje se HM
c) analoga inzulinu – biosynteticky připravená, spec.
vlastnosti
Typy inzulinů dle doby působení
• Ultrakrátké
– insulinová analoga inzulin lispro a inzulin aspart
– Lze aplikovat nitrožilně
– Začátek působení 0-15 min.
– Maximum 30-45 min.
– Doba působení 2 – 5 hod.
• Krátké
– neutrální vodné roztoky inzulinů
– Lze aplikovat nitrožilně
– Začátek působení 30 min.
– Maximum 1 - 3 hod.
– Doba působení 4 – 6 hod.
• Středně dlouhé
– protaminové inzuliny nebo směsi amorfní a krystalické
formy inzulinu
– Začátek působení 1 - 2,5 hod.
– Maximum 4 - 8 hod.
– Doba působení 12 - 24 hod.
• Dlouhé
– krystalické suspenze velkých krystalů s velmi pomalou
absorpcí
– přestávají se používat, nadějná jsou analoga (glargin),
absorpce je standardní a nemají vrchol působení
– Začátek působení 2 – 3 hod.
– Maximum 10-18 hod.
– Doba působení 24 – 36 hod.
7
• Stabilizované směsi
= směs krátce účinkujícího a isofan insulinu v poměru
10:90, 20:80, 30:70, 40:60 a 50:50. U všech dostupných
preparátů se jedná o lidské insuliny
Typy preparátů:
- vodné roztoky/suspenze inzulinu
- suspenze „zink-inzulinu“
-suspenze „protamin-zink-inzulinu = isofan
8
Komplikace léčby inzulinem
- hypoglykemie
- alergie
- lipodystrofie
- rezistence na inzulin - spec. protilátky
Strategie léčby
- co nejmenší celková denní dávka
- čím více dávek, tím přesnější kompenzace a nižší celková
dávka - intenzifikované režimy
Edukace
• Selfmonitoring
– glykémii si nemocný vyšetřuje
glukometrem
– vyšetřování moči na přítomnost cukru,
ketolátek, bílkovin…
Perorální antidiabetika
9
Perorální antidiabetika
- jejich efekt je vázán na přítomnost sekrece
endogenního inzulinu
- kontraindikována v těhotenství (teratogenní)
- indikace:
- 2. typ - když nedosáhneme normální
glykémie dietou
- při velké inzulinové rezistenci, kdy inzulin
nevede k přesvědčivému poklesu glykémie
1. Biguanidy = metformin
- metformin - hlavní zástupce
- buformin - dnes již málo používaný
- fenformin - byl již zcela opuštěn
- zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulinu
-zvýšení vazby inzulinu na periferní receptor
- jejich účinek nezávisí na přítomnosti funkčních B buněk
pankreatu
- mechanismus jeho účinku nebyl zcela objasněn
⇒ nevznikají hypoglykemie!!!
NÚ
- laktátová acidóza – vzácně
- zažívací problémy se vyskytují asi u 20 % osob - průjmy,
nadýmání, nevolnost a kovovou pachuť v ústech
- Disulfiramový účinek
Kontraindikace:
- onemocnění ledvin
- alkoholismus, onemocnění jater
- z důvodu vyššího rizika laktátové acidózy
Přípravky - metformin: GLIBOMET, GLUCOPHAGE,
METFIREX, SIOFOR, ADIMET
10
2. Deriváty sulfonylmočoviny
Mechanizmy účinku:
1) pankreatické - stimuluje B - buňku k sekreci inzulinu
- hrozí hypoglykémie!!!
2) extrapankreatické
- podpora účinku inzulinu při transportu glukózy ve
svalech a tukové tkáni
Zástupci
I. generace - chlorpropamid
tolbutamid (DIRASTAN)
II. generace - glibenklamid (MANINIL, GILLEMAN)
gliklazid (DIAPREL)
glikvidon (GLURENORM)
III. generace - glimepirid (AMARYL)
Nežádoucí účinky
• zvýšení chuti k jídlu, kovová pachuť v ústech
• hypoglykémie (→cukr, glukagon)
• bolesti hlavy, nevolnost (5 %), retence tekutin
Kontraidikace - zřejmé
• monoterapie DM 1. typu
• hypoglykémie, ketoacidóza
• poškození ledvin nebo jater
• těhotenství, hypersenzitivita
11
3. Thiazolidindiony = glitazony
Mechanizmus účinku
• zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulinu
aktivací postreceptorových dějů po stimulaci
inzulinového receptoru
• mění expresi proteinů významných v metabolismu
glukózy
Rosiglitazon - AVANDIA
Pioglitazon - ACTOS, GLUSTIN
Troglitazon
Zástupci:
Nežádoucí účinky
• infekce HCD (9 %)
• bolesti hlavy (5 %)
• retence tekutin
• ↑ Subkutánnní tuk, LDL cholesterol, ↓ abdominální tuk,
tuk v játrech
Kontraindikace - zřejmé
• hypersenzitivita
• predispozice srdečního selhání
• poškození jater
• těhotenství, laktace
12
4. Inhibitory střevních glukosidáz
Mechanizmus účinku
• omezení vstřebávání sacharidů ze střeva
kompetitivní inhibicí střevních α glukosidáz
(brzdí štěpení polysacharidů přijatých potravou)
• při současné léčbě jinými PAD a hypoglykémii
nelze podat sacharózu - nutné podat monosacharid
(Glu, Fru) nebo Glukagon
Inhibitory střevních glukosidáz
Zástupci: akarbóza (GLUCOBAY)
miglitol (DIASTABOL)
5. Meglitinidy = glinidy
Mechanizmus účinku
-podobný MU jako deriváty SU avšak
prostřednictvím jiného receptorového místa
Terapeutické užití:
- v kombinaci s metforminem - jestliže pacient není
kompenzován
- terapie jako doplněk režimových opatření
- alternativa SU u pacientů s poškozením ledvin (vylučovány
žlučí)
13
Zástupci: repaglinid
nateglinid (STARLIX, TRAZEC)
Kontraindikace: zřejmé
• hypersenzitivita
• DM 1. typu
• diabetická ketoacidóza
• těhotenství, laktace
Léčiva inkretinového systému
• Významnými inkretiny jsou:
– glukagon-like peptid-1 (GLP-1)
– glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP)
• Účinky:
– snižují glykemii
– zvyšují sekreci inzulinu
– zvyšují citlivost a přežívání B-buněk
– inhibují vychytávání inzulinu játry
– GLP-1 potlačuje sekreci glukagonu, zpomaluje
vyprazdňování žaludku, podporuje pocit sytosti a snižuje
hmotnost
6. Gliptiny
• Inhibitory dipeptidyl peptizázy (DPP-IV)
• Inhibice degradace inkretinů
• Na zvířatech mohou podpořit regeneraci
beta buněk po jejich zničení
• Zintenzivnění léčby diabetu 2. typu
• Podávání jednou denně až jednou týdně
14
Zástupci
• Sitagliptin (JANUVIA, EFICIT, TESAVEL…)
– uveden na trh v USA 2006, v ČR 2008
– účinek 24 hod – 2-3 násobné zvýšení koncentrací
GLP-1
– Vývoj fixních kombinací (př. s metforminem)
• Vildagliptin (EUCREAS, GALVUS…)
– k léčbě DM 2. typu jako dvojkombinační p.o.
léčba:
• s metforminem
• s derivátem sulfonylurey
• s thiazolidindionem
Inkretinová mimetika (agonisté GLP-1)
• Lixisenatid (v klinickém zkoušení)
– pro léčbu pacientů s diabetem 2. typu.
– ve fázi III klinické studie GetGoal
– samotný GLP-1 nelze použít pro rychlou degradaci
• Exenatid (BYETTA inj.)
– indikován v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u DM
2.typu, kde nedošlo k žádoucímu poklesu HbA1C
– vyvinuta i forma s postupným uvolňováním pro podání 1x
týdně
• Liraglutid (VICTOZA inj.)
– 1x denně s.c.
15
• Pancreate™ (proisletid acetát)
– peptidová sekvence humánního proteinu, který
stimuluje růst nových funkčních inzulin
produkujících ostrůvků z pankreatických
progenitorových buněk
– zatím v preklinickém výzkumu se slibnými
výsledky
Preklinický výzkum
Komplikace DM
• Vznikají v důsledku dlouhotrvajících
hyperglykémií a následných glykací
proteinů
• Proteiny mění svoje vlastnosti, stávají
se křehčími a neplní uspokojivě svoji
funkci
Komplikace DM – jediná obrana
= optimální kompenzace
Diabetická nefropatie - hyperfunkční
hypertrofie, hyperfiltrace → nefropatie, ↑TK,
mikroalbuminurie, insuficience
Diabetická neuropatie
16
Diabetická noha - mikro- a makrovaskulární
poškození
Recidivující infekce, mykózy
Hypertenze
Diabetická retinopatie - glykace proteinů,
kolagenizace malých cév; mikroangiopatie
Odkazy
• Česká diabetologická společnost
– http://www.diab.cz/index.php
• Svaz diabetiků ČR
– http://www.diabetes.cz/
• Stránky pro pacienty firmy Novo Nordisk
– http://www.diabetesmellitus.cz/
• Portál pro diabetiky
– http://cukrovkar.cz/
• American Diabetes Association
– http://www.diabetes.org/