Podklady pro BPFA0321c, BSFA0321c, BZFA031c Farmakologie – cvičení 6. cvičení Farmakologie VNS – sympatikus. Uterotonika, tokolytika. Farmakologické ovlivnění receptorů sympatiku Sympatomimetika Účinky a indikace − α1 – místní vazokonstrikce, dekongesce sliznic (nos, spojivka), mydriáza a ↓ NOT − α2 – snížení krevního tlaku (zpětnou vazbou) − β1 – stimulace převodního systému srdečního a myokardu − β2 – bronchodilatancia, tokolytika − Nepřímá S-mimetika – psychostimulancia Nežádoucí účinky − při průniku do CNS: neklid, nespavost, možnost závislosti − KVS: palpitace, tachykardie, arytmie, ischemické nekrózy, hypertenze 1.) Neselektivní přímá sympatomimetika – endogenní − noradrenalin (všechny receptory, hlavně β1 a α) - vazokonstrikce − adrenalin (α i β podobně) – stresový hormon dřeně nadledvin, kardiostimulans, antialergikum (blok vyplavování HIS, bronchodilatace) − dopamin - endogenní hlavně v CNS o Exogenně podaný: Nízké dávky – dilatace cév mezenteria, srdce, ledvin Střední dávky – stimulace myokardu přes β1-rec. Vysoké dávky – vazokonstrikce přes α1-rec. − efedrin a pseudoefedrin – stimulace dech. centra, bronchodilatace, psychostimulace, zvýšení srdeční frekvence; možnost závislosti – výdej s omezením 2.) Nepřímá sympatomimetika − MÚ: blok re-uptake NA, inhibují degradační enzymy, vytěsňují NA ze zásobních vezikul = zvyšují hladinu NA v CNS − IMAO (antidepresiva) – moklobemid − amfetaminy (psychostimulanty, dobře pronikají HEB) − methylfenidát – selektivně zvyšuje NA v urč. oblastech mozkové kůry, které řídí soustředění (terapie ADHD) 3.) Přímá selektivní α1-sympatomimetika − Vazokonstringencia, mydriatika, dekongescencia − fenylefrin, nafazolin, tetryzolin, xylomethazolin, oxymethazol, midodrin 4.) Přímá selektivní α2-sympatomimetika − MÚ: vazba na presynaptické receptory, zpětnou vazbou snižují aktivaci sympatiku − NÚ: sedace, ortostatická hypotenze, při vysazení hypertenzní krize (down-regulace receptorů) − guanfacin, methyldopa – antihypertenzivum pro těhotné − klonidin, brimodinin – antiglaukomatika 5.) Přímá neselektivní β-sympatomimetika − izoprenalin – kardiostimulans, působí jako adrenalin, ale déle − dobutamin – β1>β2, ↑ inotropie, vazodilatace (terapie šoku) 6.) Přímá selektivní β2-sympatomimetika TOKOLYTIKA - MÚ: Selektivní agonisté β2-receptorů dělohy − Navozují relaxaci hladké svaloviny těhotné dělohy − I: předčasný porod − fenoterol, ritodrin BRONCHODILATANCIA - MÚ: agonisté β2-recetorů bronchů − Úlevové léky při astmatickém záchvatu − Krátkodobě působící: salbutamol, fenoterol, terbutalin, hexoprenalin − Dlouhodobě působící: salmeterol, formoterol, bambuterol, klenbuterol… Sympatolytika 1.) Neselektivní α-sympatolytika a) Námelové alkaloidy – produkty Claviceps purpurea − MÚ: komplexní; adrenergní, serotoninergní, dopaminergní receptory o Původní alkaloidy – účinek spíše vazokonstrikční (angiospasmy) o Dihydroderiváty – účinek především vazodilatační o Další deriváty – dopaminergní látky (bromokriptin, pergolid; LSD) o Účinek uterotonický – mohutný stah děložní svaloviny − ergotamin – profylaxe migrény (5-HT receptory), IPLP čípky − ergometrin – uterotonikum (poporodní atonie a krvácení) − dihydroergokristin, dihydroergotoxin – vazodilatancia při poruchách prokrvení b) fentolamin – antagonista α- a H-receptorů, terapie feochromocytomu 2.) Selektivní α1-sympatolytika − Relaxace hladkých svalů (cévy, sfinktery, uretra, prostata) − Antihypertenziva – prazosin, terazosin − Uroselektivní – tamsulosin (benigní hyperplazie prostaty) − urapidil – komplexní účinek přes adrenergní, serotoninergní a histaminové receptory, vazodilatans, mírné antihypertenzivum 3.) Selektivní α2-symaptolytika – yohimbin 4.) β-sympatolytika − MÚ: β-blokátory = antagonisté β-receptorů − ↓ síly stahu myokardu, ↓ vodivosti, ↓ spotřeby kyslíku myokardem, ↓ aktivaci RAAS systému (↓ hladinu reninu) − NÚ: negativní ovlivnění metabolických parametrů, bronchokonstrikce, bradykardie, u diabetiků mohou maskovat projevy hypoglykémie − I: hypertenze, arytmie, angina pectoris a ICHS, thyreotoxikóza, anxieta, abstinenční příznaky (třes, palpitace), glaukom − REBOUND FENOMÉN – vysazovat postupně! − KI: AV-blokády, bradykardie, těhotenství; opatrnost u DM, astmatu, hyperlipidémií Vnitřní sympatomimetická aktivita − V klidu aktivace β-receptorů (agonistické působení), při zátěži a vyšších hladinách katecholaminů inhibice β-receptorů (antagonistické působení) − Vhodná pro mladší, aktivní pacienty – zlepšuje toleranci zátěže, nižší tendence k bradykardii, nevhodná po IM, CMP Rozdělení β-blokátorů a) NESELEKTIVNÍ BEZ ISA – metipranolol, propranolol, timolol b) NESELEKTIVNÍ S ISA – pindolol, bopindolol, karteolol c) KARDIOSELEKTIVNÍ S ISA – acebutolol, celiprolol d) KARDIOSELEKTIVNÍ BEZ ISA – metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, esmolol e) VAZODILATAČNÍ (β a α receptory) – labetalol, karvedilol UTEROTONIKA A TOKOLYTIKA - látky ovlivňující hladké svaly děložní • UTEROTONIKA – vyvolávají nebo zesilují kontrakce myometria těhotné dělohy v období porodu (↑ tonus dělohy, podporují relaxaci děložního hrdla) - oxytocin - působí kontrakce myometria gravidní dělohy při porodu (↑ f a amplitudu), ejekce mléka při kojení, i.v. podání → vazodilatace a ↓ TK MÚ: vazba na oxytocinové receptory → vzestup intracelulární koncentrace Ca2+ , tvorba PG) ind.: indukce porodu, zesílení slabých kontrakcí, k involuci dělohy po porodu, profylaxe/léčba děložního krvácení z hypotonie dělohy, podpora ejekce mléka - dobré vstřebání z podkoží, svalu, nosní sliznicí (NE p.o.) KI: tetanická kontrakce dělohy (asfyxie plodu), retence vody s hyponatrémií, otoky, hypotenze matky, bradykardie plodu - karbetocin - syntetický derivát oxytocinu, delší úč. - prostanoidy a deriváty: dinoproston – syntetický PG, působí kontrakce děložního těla, relaxace děložního hrdla, působí v celém období gravidity (x oxytocin) MÚ: stimulace receptorů spřažených s G-proteinem (uterotonika ↓ cAMP) ind.: po lokálním podání užití ke zrání děložního hrdla a indukci porodu, abortivum, zástava krvácení z děložní atonie NÚ: nauzea, zvracení, průjem, třesavka, ↓ TK, bronchokonstrikce (při i.v.) alprostadil – abortivum, indukuje porod, karboprost – derivát PG, stimuluje motilitu GIT – námelové alkaloidy: metylergometrin – působící kontrakce dělohy, zvýšení motility GIT MÚ: stimulace α1 rec. a blokáda 5-HT1D rec. myometria, úč. za 5-10 min (trvá 2-6 hod) ind.: použití jako uterotonikum (ergotamin se nepoužívá, mnoho NÚ), profylaxe nebo léčba děložního krvácení po porodu (i.v., III. doba porodní) při hypotonii dělohy NÚ: bolesti břicha, nauzea, tinnitus, ↑TK, spazmus koronárních cév (stenokardie) KI: v první a druhé době porodní • TOKOLYTIKA – snižují motilitu a tonus těhotné dělohy ritodrin, terbutalin, fenoterol MÚ: stimulace β2-adrenergních rec (β2-sympatomimetika) ind.: zklidnění předčasných kontrakcí při hrozím předčasném porodu po 20. týdnu těhotenství, asthma bronchiale, prevence hypoxie plodu nadměrnými kontrakcemi, hrozící RDS syndrom NÚ: tachykardie, arytmie, hyperglykémie, hypokalémie, edém plic, retinopatie novorozenců, periferní vazodilatace, třes, KI: eklampsie, DM, hyperthyreóza, poruchy srdečního rytmu, CAVE! průnik placentou ( 70-90% first pass efect ), vyluč. ledvinami, tachyfylaxe blokátory Ca2+ kanálů (nifedipin, nitrendipin) – prodloužení gestace s nízkou incidencí NÚ atosiban – polypeptid, kompetitivní antagonista oxytocinu, úč. do 10 min, trvání 12h ind.: oddálení předčasného porodu NÚ: nauzea, zvracení, děložní hypotonie (↑ ztráta krve), méně než předchozí! magnesium sulfát (sporný tokolytický účinek)