Vrozené chromosomové aberace LF MU 2014 Renata Gaillyová Zastoupení genetických chorob a vývojových vad podle etiologie •0,6 % populace má vrozenou chromosomovou aberaci •incidence vážných monogenně podmíněných chorob odhadnuta na 0,36% u živě narozených novorozenců (studie na 1 000 000 dětí), méně než 10% se manisfestuje po pubertě •až 80 % populace onemocní do konce života multifaktoriálně podmíněnou chorobou (genetická predispozice + vliv zevního prostředí) Chromosomové aberace (CHA) •Pro každé počaté dítě platí obecné genetické riziko 3-5%, že se může narodit s nějakou VVV. • •vrozené CHA: •20 – 50% všech početí •50 – 60% abortů v trimestru •0, 56 - 0,7 % živě rozených dětí • •získané CHA: •onkocytogenetika, rizikové prostředí, léky • Typy vrozených chromosomových aberací •Numerické •Strukturní • •Balancované •Nebalancované • •Autosomů •Gonosomů • Vznik VCA • •20% zděděné • • • •80% de novo • Frekvence VCA •Živě narození 0,6% •Balancované 0,2% •Nebalancované 0,4% •SA 50% •Mrtvěrozené děti 11,1% •Novorozenci s VVV 15% •Nedonošení 2,5% Selekce anomálií – riziko SA •Normální plod 10-15% • •VCA 93% •Downův syndrom 75% •Edwardsův, Patauův syndrom 95% •Turner syndrom až 99% •VCA strukturální balancované 16% •VCA strukturální nebalancované 86% • Závislost VCA plodu na věku matky v % •Věk matky riziko VCA v % +21 vše •20-24 pod 0,1 •35 0,4 0,9 •40 1,3 2,9 •45 4,4 6,2 •47 7,0 9,6 Materiál pro cytogenetické vyšetření VCA •buňky plodové vody •choriové klky •placenta •pupečníková krev •tkáně potracených plodů • •periferní krev •vzorky různých tkání (biopsie kožní, stěry bukální sliznice..) • Indikace k postnatálnímu stanovení karyotypu •1. typický fenotyp •2. novorozenec s mnohočetnými VVV •3. neprospívajicí kojenec +/- stigmata •4. psychomotorická retardace+/-stigmata •5. anomalie genitálu •6. porucha pohlavního vývoje •7. sterilní a infertilní páry •8. dárci gamet • Důvody k invazivnímu prenatálnímu vyšetření - stanovení karyotypu •Positivní screening (kombinovaný, biochemický, integrovaný) •Patologický ultrazvukový nález u plodu •Nosičství balancované chromosomové aberace u rodičů •Chromosomová aberace v rodině •??Vyšší věk rodičů?? • •Monogenně dědičné • nemocnění v rodině – karyotyp vyšetřujeme vždy, je-li dostatek biologického materiálu plodu Numerické VCA •Jiný počet než 46 chromosomů • •Downův syndrom - 47,XX,+21, 47,XY,+21 •Edwardsův syndrom - 47,XX(XY),+18 •Pataův syndrom - 47, XX(XY), +13 • •Turner syndrom - 45,X •Klinefelterův syndrom - 47,XXY M. Down, 47,XX(XY),+21 •1/800 novorozenců, 1/28 - SA •androtropie 3:2 •75% plodů s trisomií 21 se potratí •95%- prostá trisomie, 5% translokace •prenatálně – BCH screening, UZ screening) •NT-nuchální translucence, přítomnost nosní kosti (NB), vrozená srdeční vada (VCC), diskrepance délky stehenní kosti plodu a biparietálního rozměru (FL/BPP), další vývojové vady •Postnatálně asi 1/3 srdeční vada, typicky A-V kanál, typická kraniofaciální dysmorfie, malá postava, PMR, příčná dlaň. rýha, hypotonie, časté infekce, ALL, další vrozené vývojové vady (atresie duodena), celiakie Downův syndrom •IQ 25-50 •malá zavalitá postava •kulatý obličej •mongoloidní oční štěrbiny •hypertelorismus •široký kořen nosu •kožní řasa na zátylku •malá ústa, velký jazyk •opičí rýhy HK •další • Cytogenetické nálezy u Downova syndromu v České republice 1994 - 2001 Downův syndrom •Preimplantační genetická diagnostika aneuploidií – po IVF •Vyšetření v těhotenství •Prenatální screening – BCH, UZ, neinvazivní prenatální testování (fetální DNA v plasmě matky) •Prenatální diagnostika – invazivní •Vyšetření rodiny a komplexní péče o rodinu a dítětem s Downovým syndromem Komplexní péče o dítě s Downovým syndromem •Neonatologie •Pediatrie •Rehabilitace •Endokrinologie •ORL •Oční •Psychologie – psychiatrie •Gastroenterologie •Stomatologie •Speciální pedagogika •Lékařské genetika Svépomocné skupiny a organizace •Klub rodin s dětmi s Downovým syndromem • •Klub rodin a malými dětmi s Downovým syndromem • •Specializovaná zdravotnická pracoviště se zkušeností s těmito rodinami Syndrom Edwards,47,XX(XY),+18 •1/5000 novorozenců, 1/45 SA •gynekotropie 4:1 •SA - 95%, většinou úmrtí do 1 roku •prenatálně hypotrofie plodu, UZ –VVV, atypický profil, atypické držení rukou • •postnatálně protáhlé patičky, protáhlé záhlaví, atypické držení rukou a prstů rukou, atypický profil obličeje, malá brada, hypotrofie, různé VVV Edwardsův sy •růstová retardace intrauterinní, hypotrofie •microcephalie •dolichocephalie •nízko posazené uši •micromandibula •atypické držení prstů •atypický tvar nohou •další závažné VVV Syndrom Patau, 47,XX(XY),+13 •1/5000-10 000 novorozenců, 1/90 SA •95% plodů se spont. potratí •většinou úmrtí do 1 roku •prenatálně UZ – vývoj. vady •postnatálně oboustranný rozštěp rtu a patra, vývojové vady CNS a oka, postaxiální hexadaktilie, další VVV Patauův syndrom • •oboustranný rozštěp rtu a patra •kožní defekty ve vlasaté části hlavy •vrozené vady mozku • (holoprosencephalie) •micro-anophthalmia •hexadactilie •VCC a jiné Jiné numerické chromosomové aberace •většinou mozaiky •+8 - syndrom Warkany •+9 - syndrom Réthoré Strukturní chromosomové aberace •chybění či přebývání části genetického materiálu kteréhokoli chromosomu, atypická struktura – vedle sebe se dostanou části genetického materiálu, které tam za normálních okolností nepatří – poziční efekt •částečné-parciální delece •parciální trisomie •inverze, inzerce, duplikace…. mutation2 Syndrom Wolf-Hirshorn, 46,XY(XX),4p- •těžká mentální retardace, typická kraniofaciální dysmorfie - hypertelorismus, hruškovitý nos, kapří ústa, pre- a postnatální růstová retardace, neprospívání •další přidružené vývojové vady - srdeční, urogenitálního traktu... Syndrom Cri du chat 46,XX(XY),5p- •anomálie hrtanu způsobuje typický pláč podobný kočičímu mňoukání (jen v kojeneckém věku) •nízká PH a PD, mentální retardace, malý vzrůst, neprospívání, měsíčkovitý drobný obličej, antimongoloidní postavení očních štěrbin, mikrocephalie •další VVV - končetin, VCC... Cri du chat •1:50 000 •typický křik novorozence •laryngomalacie •kulatá hlava •antimongolismus •epicanty •hypotonie •hypotrofie •další vývojové vady VCA - gonosomy •Turnerův syndrom - 45,X, 45,X/46,XX, 46,XiX… •POZOR - 45,X/46,XY- malignita • •Klinefelterův syndrom -47,XXY •47,XXX •47, XYY •ženy 46,XY, female •muži 46,XX, male Turnerův syndrom •1/2500 děvčátek, min 95% plodů se potratí •prenatálně - hydrops foetus, hygroma coli •postnatálně - lymfedém nártů a bérců, pterygium coli, VCC - koarktace aorty, malý vzrůst (léčba STH), další VVV, hypogenitalismus, hypergonadotropní hypogonadismus sterilita •asi 45% jiný karyotyp mozaiky 45,X/46,XX/46,XY/47,XXX, strukturální aberace chromosomu X Turnerův syndrom 45,X •plod-hygroma colli, hydrops •nižší por.váha a délka •nízká vlasová hranice •lymfedémy •pterygia •cubiti valgi •stenosa (koarktace) aorty •VVV ledvin •štítovitý hrudník •laterálně uložené • prsní bradavky •malý vzrůst •neplodnost • • Klinefelterův syndrom •Vysoká eunuchoidní postava, porucha růstu vousů, ženská distribuce podkožního tuku, hypoplasie testes, častěji retence, gynekomastie, sterilita - postupně až azoospermie •PMR v max 5% •prenatální záchyt většinou náhodný Klinefelterův syndrom 47,XXY •1:670 •prepubertálně projevy nespecifické (opožděný vývoj řeči, poruchy chování, poruchy učení…) •do puberty často bez nápadností •opožděná puberta •hypogenitalismus •aspermie, sterilita •ženské rozložení tuků •gynekomastie •chabé ochlupení Další gonosomální aberace •47,XXX - žádné klinické příznaky, event. reprodukční potíže (opakované SA) • •malé mozaiky 45,X / 47,XXX /46,XX - častý nález u pacientek s poruchami reprodukce • •47,XYY - vysoký vzrůst – nad 200 cm, poruchy reprodukce, agresivní chování ??? není potvrzeno • •48,XXXX a více X - stigmata, PMR 46,XX,male •většinou translokace Yp - často na X chromosom, může být na kterýkoli jiný chromosom •klasickou cytogenetikou nelze tento malý úsek najít - nutno doplnit molekulárně cytogenetické metody (FISH) nebo DNA analýzu (SRY) • •normální mužský fenotyp, rysy Kliefelterova syndromu, sterilita, reprodukční problémy • 46,XY,female •Syndrom gonadální dysgenese - hypoplastická děloha a vagina většinou přítomny + dysgenetické gonády, amenorhea, ale po hormonální substituci mohou menstruovat! KARYOTYP! •fenotyp normální ženský •CAVE - malignita gonád (může být řed 20 rokem) •Syndrom testikulární feminizace - většinou slepě zakončená hypoplastická vagina, gonády - testes - často zjištěno při operaci inq. hernie, amenorhea, sy androgen-insensitivity - mutace SRY genu – možná částečně DNA dg. •fenotyp normální ženský •CAVE - malignita gonád (později - po 20 roce) Mikrodeleční syndromy Syndrom Di George •Velo - Kardio- Faciální syndrom •CATCH 22 •Vrozené srdeční vady typické konotrunkální vady, faciální dysmorfie, hypoplasie - aplasie thymu event. příštitných tělísek, imunodefekty, hypoparathyreoidismus •delece 22q11 •Fenotyp může být variabilní v souvislosti s variabilním rozsahem delece a s tím související delecí genů v deletované oblasti (upřenění metodou array CGH) Williams - Beuren syndrom •del 7q11.23 • •Faciální dysmorfie - Elfin face – silné rty, odstávající větší uši, srdeční vady - stenosy aorty, plicnice, hypokalcemie, malá postava, PMR, hernie, hrubý hlas, kostní anomalie, přátelská povaha, dobrý sluch... Prader-Willi syndrom •Hypotonie, hypotrofie, poruchy příjmu potravy v kojeneckém věku • •PMR, malá postava, obesita, hyperfagie, akromikrie, hypogonadismus později • •mikrodelece 15q11-12 paternální • Prader-Willi syndrom •Snížená aktivita plodu §Neprospívání kojenců § Hypotonie novorozenců §Obesita §Hyperfagie, neukojitelný hlad §Hypogenitalismus, hypogonadismus §PMR §Malá postava §Akromikrie §Hypopigmentace §Problémy s chováním • Angelman syndrom •těžká PMR, epilepsie, záchvaty smíchu, těžce opožděn vývoj řeči •atypické chování •stigmatizace •mikrodelece 15q11-12 mat Klinický význam přestaveb telomer •aberace v této oblasti - příčina spontánních abortů, VVV a mentálních retardací (MR) • •6-8 % pacientů s dysmorfií a MR, mikrodelece subtelomerických oblastí chromozomů !!! • • • Submikroskopické změny •nové technologie a metody - array-CGH (genetické čipy), sekvenování nové generace (NGS) •detekce submikroskopických delecí a duplikací •detekce variant normy •interpretace nálezu !!! •potvrzení změny dvěma nezávislými laboratorními metodami •vyšetření rodičů event. dalších příbuzných pro potvrzení / vyloučení patologie, určení genetického rizika pro další příbuzné