Vrozené poruchy krevního srážení P. Smejkal Poruchy krevního srážení • Stavy, kdy se v důsledku chybění nebo nedostatečné (nadbytečné) funkce některé z látek potřebných pro krevní srážení objevuje sklon ke krvácivým nebo trombotickým příhodám Rozdělení poruch krevního srážení Dle dědičnosti: • Vrozené - porucha tvorby - dysproteinemie • Získané - porucha tvorby - zvýšený obrat - spotřeba - ztráty Dle projevů: • Hypokoagulační poruchy – vedou ke krvácivým projevům • Hyperkoagulační poruchy - projevy TEN Vrozené krvácivé stavy - dělení dle etiologie • cévní stěna (Ehler-Danlos, Rendu-Osler) • trombocyto – penie (TAR, Wiskot-Aldrich, Grey platelet sy) – patie (Glanzmann-Naegeli, Bernard-Soulier) • plazmatické koagulace – hemofilie – von Willebrandova choroba – defekty ostatních koagulačních faktorů – a2-antiplazmin, PAI-1 ? Krvácivé projevy Nález Prim.hemostáza Koagulopatie Petechie typické vzácné Hluboké hematomy vzácné typické Ekchymózy malé, mnohočetné velké a solitární Kloubní vzácné typické Slizniční spontánně po traumatu Pozdní vzácné typické Z ran perzistentní, profuzní minimální Vznik krvác. ihned odloženě Krvácivé projevy - laboratoř • Počet trombocytů, aPTT, PT, fibrinogen, (TT, ReT) • doba krvácení, PFA-100, vWF:RCo • ověření počtu a morfologie trombocytů • Rumpel-Leede test • specifické vyšetření: – jednotlivých faktorů – trombocytárních funkcí Frekvence hereditárních (AR) defektů koagulačních faktorů - homozygoti faktor odhadovaná prevalence v populaci • Fibrinogen 1 : 1 000 000 • FII 1 : 2 000 000 • FV 1 : 1 000 000 • FVII 1 : 300 000 – 500 000 • FV+VIII 1 : 2 000 000 • FVIII (XR) 50 – 80 : 1 000 000 • FIX (XR) 10 – 15 : 1 000 000 • FX 1 : 1 000 000 • FXI 1 : 1 000 000 (Ashkenazi 8% heterozygoti) • FXIII 1 : 1 000 000 • MvW (AD) 100 – 1 000 : 1 000 000 HEMOFÍLIE - výskyt • Sporadický výskyt v rodině (25 - 30%) – po generace přenos pouze ženami – bez klinické manifestace – nová mutace • Hemofilie A (FVIII) 1/5000 – 10000 chlapců • Hemofilie B (FIX) 1/30000-50000 chlapců Hemofílie – pohlavně vázaná dědičnost (X-recesívní) zdravý muž žena přenašečka zdravá žena hemofilik zdravá zdravý dcera hemofilik dcera syn přenašečka dcera zdravý dcera zdravý přenašečka syn přenašečka syn HEMOFÍLIE A/B - dědičnost • X-recesivně dědičná • vázaná na pohlavní chromozom X • onemocní muži, ženy jsou přenašečky • jistá přenašečka – dcera hemofilika – matka více než jednoho hemofilika/více než jedné jisté přenašečky – matka jednoho hemofilika + pozitivní rodinná anamnéza Působení FVIII a IX v koagulační kaskádě – TENÁZA FIX XIIa FVIIa-TF XIa FIXa FVIIIa FVIII FX FXa FVa FV FII FIIa fibrinogen FIBRIN Hemofilie A, B - diagnostika • krvácení: - především do kloubů a svalů • těžká < 1% FVIII / FIX - časté spont. krvácení (1 x měs.) • středně těžká 1 - 5% FVIII / FIX - spont. krvácení méně často • lehká 5 - 40% FVIII / FIX - krvácení potraumatické HEMOFÍLIE - diagnostika hemofílie M. von Willebrand • aPTT   - N • PT (Quick) N N • doba krvácení N N   • PFA-100 N   • stanovení FVIII vWF, FVIII normální hemostáza hemostáza hemofilika • chvění • brnění • horkost • bolest • omezení pohybu • horkost • otok • otok • bolest • omezení pohybu • ztuhlost • svalová slabost Nejčastější projev: krvácení do kloubu HEMOFÍLIE – prenatální diagnostika • u těžké hemofilie především • nutnost UZV ověření délky gravidity • odběr choriových klků 10. – 12. týden • amniocentéza 14. – 16. týden • 40% těžké hemofilie A: – inverze v intronu 22 Hemofílie – způsoby léčby koncentráty (plazmatické, rekombinantní) • FVIII:C 1 j. / kg vzestup o 2% t2 = 12 h • FIX:C 1 j. / kg vzestup o 1% t2 = 18 h Profylaxe • primární: • sekundární (v ČR od konce 90. let) • krátkodobá On demand • při krvácení • preventivně při operacích Hemofílie - profylaxe • hladina faktoru > 1 - 2% • A: FVIII 25 – 40 j./kg 3 x týdně • B: FIX 25 – 40 j./kg 2 x týdně • 2 - 3 x  vyšší spotřeba (dražší) než léčba on demand • pokles: – život ohrožujících krvácení – krvácení do kloubů – poškození kloubů, tím i nutnosti ortopedických výkonů Léčba hemofílie krvácení (operace) FVIII (%) FIX (%) minim. hladina první týden (%) intervaly podání délka podávání drobné kloubní a sval. krvácení 30 - 40 25 - 30 12 - 24 h. 24 - 48 h. 1 – 3 dávky 1 – 2 dávky malé operace fraktury 50 – 60 40 – 50 30 - 50 30 - 40 12 h. 12 - 24 h. 6 - 10 dnů 6 - 10 dnů pokročilé svalové krvác. 50 – 80 40 – 60 30 – 50 30 – 40 8 – 12 h. 12 – 24 h. 9 – 14 dnů 9 - 14 dnů velké operace krvác. do CNS 70 – 100 60 – 80 50 – 70 40 – 60 4 – 12 h. 6 – 24 h. 14-21 dnů 14-21 dnů HEMOFÍLIE - výskyt inhibitoru • alogenní oprotilátky • protilátky většinou třídy IgG • 1 BU / ml = inhibice faktoru ve zdravé plazmě na 50% po 2 hod. inkubaci s plazmou pacienta – Bethesda jednotka • PUP (previous untreated patient) s těžkou hemofílií A: – medián vzniku je 12. den expozice (aplikace) koncentrátům FVIII/FIX (9 – 36), oj. > 100 den aplikace HEMOFÍLIE - chování inhibitoru responder "Low" "High" • odpověď na žádná / pomalý vzestup titru podání FVIII vzestup titru • titr inhibitoru < 5 B.U./ml > 5 B.U./ml • výskyt cca 1/3 cca 2/3 HEMOFÍLIE – inhibitor - léčba krvácení • koncentráty lidského FVIII (< 5 BU/ml) • koncentráty vepřového FVIII – riziko parvoviru • koncentráty aktivovaných faktorů protrombinového komplexu (FVIIa, FII, FIX, FX) FEIBA • koncentrát rFVIIa NovoSeven • DDAVP • plazmaferéza (s imunoadsorpcí imunoglobulinů) Proč FVIIa? Imunotoleranční léčba (ITI - immune tolerance induction) • Bonnský protokol: – 200 j / kg / den – Úspěšnost: 85% • Malmö: – plazmaferéza s imunoadsorpcí IgG – imunosuprese cyklofosfamidem – substituce FVIII – vysycení inhibitoru – úspěšnost asi 50% • low dose protokol: – < 50 j / kg / denně či 3x týdně – u LR – úspěšnost: 67% Defekty ostatních koagulačních faktorů • dědičnost AR • vzácné - těžké defekty 1 / 1 000 000 (homozygoti, dvojití heterozygoti) • dysfibrinogenemie (AD, krvácení i TEN) • snížení: - fibrinogen, F II, V, VII, X, XI, XII FXIII, 2AP, PAI, prekalikrein, HMW kininogen, protein Z Prokoagulační faktory u novorozence Stabilní hladina: • fibrinogen > 1,5 g / l • FVIII > 50% • FV, FXIII > 30 – 40% Snížení u novorozenců: • FII, FVII > 25% 40-60% • FIX, FX, FXI, FXII > 10-15% 30-50% - 1/2 roku - 18 let > 50% (80-85% hladiny v dospělosti) - v dospělosti > 55 -70% Zvýšení u novorozenců: • vWF - normalizace po 3 měsících Koagulogram u novorozence • PTd1 d90 d180 < 1,6 INR < 1,26 INR < 1,2 INR • aPTT < 1,6 R < 1,5 R < 1,28 R Inhibitory koagulace u novorozence Snížení: • AT III > 40% (60%) normalizace 4. – 6- měsíc > 15% (40%) 30. – 36. týden • PC > 15% (35%) > 30% 3. měsíc > 40% 6. měsíc – 5 let > 45% 5 – 10 let > 55% 11 – 10 let • PS > 15% (35%) > 55% po 3. měsíci • HCII > 10% (45%) > 50% po 6. měsíci Zvýšení: • 2MG > 100% normalizace ve 20 letech Vliv gravidity:  Fbg, FVII, FVIII, vWF, FX, FXII, PAI  PS Vliv HAK: Fbg, FVII, FVIII, vWF, FIX, FXII, FII, X, XI  PS, AT III Vliv zánětu:  Fbg, FV, FVII, FVIII, vWF  1AT, PAI, tPA, 2MG, Plg Vliv fyz. i psych. stresu: Fbg, FVII, FVIII, vWF tPA 2AP, Plg ; Faktor PT aPTT TT DK hladina F A-fbg     fbg 0 Dys - fbg    N fbg N - ,  reptilázový čas II   N N < 30 % V   N N -  < 30 % VII  N N N < 30 % VIII N  N N < 30 % vWCH N  - N N  - N FVIII: N - , vWF:RCo < 50 % IX N  N N < 30 % X   N N < 30 % XI N  N N < 40 % XII N  N N < 40 % XIII N N N N  rozpustnost koagula PK N  N N HMWK N  N N α2AP N N N N Faktor Krvácení Laboratorní nález Minim. hemostat. hladina Léčba fbg z pupečníku, CNS, měkké tkáně, klouby PT, aPTT, TT 0,5 - 1 g / l ČZP, fibrinogen II měkké tkáně PT a aPTT 20 - 30 % koncentrát PPC V z pupečníku, do kloubů, ekchymózy PT a aPTT 15 - 20 % ČZP VII <1% = hemofilické PT 15 - 20 % koncentrát FVII, PPC VIII viz text aPTT 40 - 50 % koncentrát FVIII vWCH viz text aPTT a DK 40 - 50 % koncentrát FVIII obsahujíc vWF IX viz text aPTT 40 - 50 % koncentrát FIX X <1% = hemofilické PT a aPTT 15 - 20 % koncentrát PPC XI po poprodu, trhání zubů, prostatektomii aPTT 30% ČZP XII není PT nevyžaduje léčbu XIII z pupečníku, CNS, měkké tkáně, klouby Norma 3 - 5 % Koncentrát FXIII, ČZP PK není aPTT nevyžaduje léčbu HMWK není aPTT nevyžaduje léčbu a2AP hemofilické, do kostí zkrácená EF neurčeno antifibrinolytika, ČZP PAI-1 traumatické, pooperační zkrácená EF neurčeno antifibrinolytika, ČZP Hypofibrinogenemie (afibrinogenemie) • AR – < 1g/l prodlužuje aPTT, PT, TČ – funkční aktivita stejná jako antigen - koncentrát (MP, kryoprotein) - hemostatická hladina 0,5 - 0,6 g / l - při krvácení dosáhnout >1,0 g / l - profylaxe v těhotenství Dysfibrinogenemie • Diagnostika: –  TT i reptilázový čas, ale i normální i  – Antigen > funkční aktivita (Clauss) • Fenotyp (většinou AD): – Asymptomatické 55% (A Arg 16 His) – Krvácení 25% (A Gly 17 Val) – Trombóza 20% (Arg 554 cys) • Screening trombofilie • Popsáno 330 mutací • Terapie: – Krvácení: jako u afibrinogenemie – Trombózy: LMWH, kumariny – Potraty • LMWH • substituce Renální amyloidóza: • mutace v řetězci A • kuagulační fu v normě • terapie • transplantace jater Defekty koagulačních faktorů • FII - těžký defekt nepopsán (4-10%) – Hemostatická hladina 20-30% –  aPTT, PT – koncentrát protrombin. komplexu, MP • FVII -  PT – 20% - koncentrát FVII, rFVIIa, protr. komplexu, MP • FX -  PT, aPTT – 20% – získaný u amyloidozy – koncentrát protrombin. komplexu, MP Defekty koagulačních faktorů • FV – až ¼ kvalitativní defeket –  aPTT, PT – 20% – MP, trombokoncentrát • FXI –  aPTT – 20 – 30% (50%) – vyšetření z čerstvě odebrané plazmy – TAFI  krvácení v místě fibrinolýzy – závažnost krvácivých projevů neodpovídá tíži defektu – koncentrát trombogenní, MP Defekt FXIII • koagulogram v normě •  rozpustnost koagula v močovině • krvácení z pupečníku, špatné hojení ran, potraty • 1-3% (30-50%) • koncentrát FXIII, MP - profylaxe á 4 - 5 týdnů (ICH) - á 3 týdny v graviditě při opak. abortech Kombinované defekty typ • I FV+VIII (ERGIC-53) • II FVIII+IX • III FII+VII+IX+X, PC, PS, porucha: - karboxylace - reduktázy vit. K • IV FVII+VIII • V FVIII+IX+XI • VI FIX+XI Defekt FV + FVIII • AR • Defekt proteinu ERGIC-53 – Intracelulární transport – Normální syntéza FV a FVIII – Porucha uvolnění do cirkulace • Hladina většinou 4 – 20% – Méně závažné krvácivé projevy – Není popsán ICH perinatálně • Terapie – ČZP – Koncentráty FVIII Defekty koagulačních faktorů • 2AP – AR –  euglobulinová lýza,  TT – intramedulární hematomy - krvácení s věkem - TA 40 mg/kg/den - MP – neefektivní u homozygotů • PAI-1 – AR –  euglobulinová lýza,  TT – reak. akutní fáze - sek. u amyloidozy Defekty koagulačních faktorů • FXII –  aPTT – není indikace MP – suspektní trombofilní stav - nejednoznačné • prekalikren, HMW kininogen - aPTT • - není indikace MP • PZ – ZK v normě, u části patologie Rumpel-Leede – úloha při vazbě IIa na fosfolipidy – kofaktor při inaktivaci FXa ZPI – klinická významnost ne zcela jasná Krvácivé projevy - laboratoř • počet trombocytů – ověření počtu a morfologie trombocytů • aPTT, PT, fibrinogen, (TT, ReT) • doba krvácení, PFA-100, vWF:RCo • specifické vyšetření jednotlivých faktorů • vyšetření trombocytárních funkcí aPTT – příčiny prodloužení • deficit: – FVIII, FIX, FXI, FXII – FII, FV, FX • lupus antikoagulans • přítomnost heparinu ( TČ, norma rept. čas) – slouží k monitoraci léčby heparinem • špatná technika odběru (z kanyly) • vzácně získaný inhibitor (většinou FVIII) • vysoký hematokrit (srdeční vady) • těžká hypofibrinogenemie PT – příčiny prodloužení • deficit: – FVII – FII, FV, FX • léčba Warfarinem – slouží k monitoraci léčby Warfarinem • lupus antikoagulans • vysoký hematokrit (srdeční vady) • těžká hypofibrinogenemie • extrémně vzácně získaný inhibitor