Kissová J., Buliková A. FN Brno jsou klonální hematologická onemocnění kmenových krvetvorných buněk charakterizovaná ůproliferací jedné nebo více myeloidních řad ( tj. granulocytární, erytroidní, megakaryocytární a mastocytární). primárně onemocnění dospělého věku s vrcholem mezi 5.-7. dekádou výskyt u dětí- chronická myelogenní leukémie a esenciální trombocytémie vzniká odchylkou v multipotentní nebo nejvýše pluripotentní (schopné dát vzniku jak myeloidní tak lymfoidní linie) kmenové buňce i když diferencicace probíhá dominantně v jedné vývojové linii maturace nádorových buněk je zachována a buňky si ponechávají jistou schopnost odpovídat na fyziologické regulační mechanizmy hypercelularita kostní dřeně s efektivním zráním krvetvorby zvýšený počet granulocytů, erytrocytů a /nebo krevních destiček v periferní krvi. skupina vykazuje různě vyjádřenou tendenci k progresi, která končí selháním kostní dřeně způsobené myelofibrózou, infeketivní hematopoezou nebo transformací do akutní blastické fáze (nejvíce a nejrychleji CML, vzácně ET) dysplastické rysy jsou buď nepřítomny, nebo jsou nevýrazné. S progresí choroby však dysplastických rysů přibývá a hemopoéza je inefektivní diagnostika je více závislá na nálezu v periferní krvi nežli v kostní dřeni Dameshek 1951 PVSG 1975; opakované revize WHO 2001 CML definována cytogeneticky a/nebo mol. geneticky definovány nové nozologické jednotky skupina MDS/MPS Semi-molekulární klasifikační systém 2005 WHO klasifikace 2008 MPN zahrnuta mastocytóza případy s eozinofilií vyčleněny při definovaných odchylkách diagnostický algoritmus Ph- změněn zavedením JAK2 změna rozhraní pro trombocytémii akcelerovaná fáze CML při léčběTKI A. Klasické myeloproliferativní choroby 1. Molekulárně definované: a) chronická myeloidní leukémie (Bcr/Abl+) 2. Určené klinicko-patologicky (Bcr/Abl- často spojeny s JAK2 V617F mutací): a) esenciální trombocytémie b) pravá polycytémie c) myelofibróza s myeloidní metaplázií B. Atypické myeloproliferativní choroby 1. Molekulárně definované: a) choroby eozinofilů/mastocytů s přestavbou PDGFRA (tj. PIP1L1-PDGFRA) b) choroby eozinofilů s přestavbou PDGFRB (tj.TEL/ETV6- PDGFRB) c) systémová mastocytóza spojená s c-kit mutací (tj. c-kit D816V) d) 8p11 myeloproliferativní syndrom (tj. ZNF198/FIM/RAMP- FGFR1) 2. Určené klinicko-patologicky (vzácně spojené s JAK2V617F mutací) a) chronická neutrofilní leukémie b) chronická eozinofilní leukémie molekulárně neurčená c) hypereozinofilní syndrom d) chronická bazofilní leukémie e) chronická myelomonocytární leukémie f) juvenilní myelomonocytární leukémie (mutace RAS včetně PTPN II a NF I) g) systémová mastocytóza molekulárně nedefinovaná h) neklasifikovatelné myelopoliferativní onemocnění Chronická myeloidní leukémie s t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL pozitivní (CML) Chronická neutrofilní leukémie (CNL) Chronická eozinofilní leukémie NOS (CEL, NOS) Primární myelofibróza (PMF) Pravá polycytémie (PV) Esenciální trombocytémie (ET) Mastocytóza Chronické myeloproliferativní onemocnění, neklasifikovatelné (MPN, U) Periferní krev (chronická fáze): leukocyty zmnoženy, medián cca 170 G/l, neutrofilie, všechna vývojová stadia, dva vrcholy segmentované neutrofily a myelocyty, blasty obvykle < 2%, blasty + promy < 15%, není dysgranulopoéza absolutní bazofilie různě vyjádřená, častá eozinofilie, monocyty obvykle pod 3% častěji zmnoženy trombocyty, občas gigantické destičky a poškozená jádra megakaryocytů je snížena ALP v leukocytech Kostní dřeň (chronická fáze): hyperplazie granulocytární respektive u 40-50% i megakaryocytární s G/E až 25:1, blasty obvykle pod 5%, rozložení stadií jako v periferní krvi (myelocyty, segmenty), bazofilie megakaryocyty malé, hypoploidita jader může být výrazná eozinofilie u 30% Pseudo-Gaucherovy buňky či sea-blue histiocyty myeloblasty jsou 10-19% v periferní krvi nebo kostní dřeni periferní bazofily jsou nejméně 20% trvající trombocytopenie < 100G/l bez vztahu k léčbě, trvající trombocytémie > 1000G/l neodpovídající na léčbu narůstající počet leukocytů a zvětšující se slezina nereagující na léčbu cytogenetický průkaz klonálního vývoje Podezřelé známky akcelerace: zřetelná dysplázie granulocytární řady výrazná proliferace malých dysplastických megakaryocytů ve velkých shlucích (lépe histologicky) přítomnost lymfoblastů může předpovídat lymfoblastický zvrat (i v periferní krvi) blasty tvoří více než 20% z jaderných buněk v periferní krvi nebo kostní dřeni je prokázána extramedulární blastická proliferace (cytologicky zřídka aspirace např. z uzliny, sleziny, CNS) 70% jsou blasty z myeloidní linie (může jít o neutrofilní ale i eozinofilní nebo bazofilní blasty, stejně jako monoblasty, proerytroblasty nebo megakaryoblasty), 20-30% lymfoblastická proliferace (nutná imunofenotypizace), vzácně i 2 blastické linie Hlavní kriteria: 1. Hb > 185 g/l u mužů, > 165g/l u žen nebo jiné známky zvýšeného objemu erytrocytů 2. průkaz JAK2V617F nebo jiná podobná funkční mutace, např. JAK2 exon 12 Vedlejší kriteria: 1. biopsie KD prokazuje hypercelularitu s trilineárním růstem všech vývojových řad 2. snížení hladiny erytropoietinu 3. růst EEC in vitro K diagnóze je zapotřebí obě hlavní a jedno vedlejší kriterium, nebo první hlavní a dvě vedlejší kriteria. Morfologické změny i když jsou charakteristické musí korelovat s klinickými a ostatními laboratorními nálezy Periferie: zmnožení normocytárních erytrocytů (někdy hypochromní mikrocytární při sideropenii), neutrofilie, bazofilie, trombocytóza (>50%), občas nezralé granulocyty a gigantické destičky. Kostní dřeň: erytroidní, někdy i granulocytární hyperplazie, bazofilie, eozinofilie, zvýšení neutrofilních prekurzorů, často zvýšeny mgk, stejně tak jejich velikost a lobulizace jader. Zásobní Fe je obvykle nepřítomno (>95%). Nezbytná kriteria: průkaz PV definované dle WHO kriterií dřeňová fibróza 2.-3. stupně nebo 3.-4. stupně Přídatná kriteria (pro dg. nezbytná 2): anémie nebo snížená potřeba flebotomické či cytoreduktivní léčby leukoerytoblastický obraz v periferní krvi zvětšení splenomegalie přítomnost > 1 z kriterií: ztráta hmotnosti > 10% za 6 měsíců, noční pocení, nevysvětlitelné teploty (nad 37,5°C) není specifická změna, abnormity detekovány u asi 20% nemocných nejčastější abnormity: del(20q), +8, +9, del(13q) a del (9p) není BCR/ABL 95% má JAK2V617F, další jiné mutace JAK2 – exon 12, nebo jiné PV (%) ET MIF jiné Baxter 97 57 50 Levine 74 32 35 James 89 43 43 Kralovics 65 23 57 CML 0 Zhao 83 NA NA Jones 81 41 42 CML 0 CMML/UMPD 20 CNL 33 hlavní kriteria: proliferace megakaryocytů s atypiemi, obvykle provázená retikulinovou a/nebo kolagenovou fibrózou nebo v případě chybění retikulinové fibrózy změny megakaryocytů musí být doprovázeny zvýšenou celularitou dřeně se zvýšením granulopoézy a snížením erytropoézy nejsou WHO kriteria PV, bcr/abl + CML, MDS nebo jiného MPN průkaz JAK2V617F nebo jiného klonálního markeru (např. MPLW515K/L) nebo v případě chybění klonální změny, není prokázáno, že fibróza či jiné změny dřeně jsou sekundární u infekce, autoimunitní či jiné chronicky zánětlivé choroby, HCL či jiné lymfatické neoplázie, metastatické malignity či toxické myelopatie vedlejší kriteria: splenomegalie zvýšení LDH leukoerytroblastocytóza anémie (nutnost naplnění všech 3 hlavních a dvou vedlejších kritérií) periferie - prefibrotické stadium: různě vyjádřená neutrofilie (event. i bazofilie) posun doleva, může být hypololulizace jader neutrofilů, snížená granulace eozinofilů většinou trombocytóza, velké nebo hypogranulované trombocyty, cirkulující jádra megakaryocytů a mikromegakarocyty, útržky plazmy mgk od normálního počtu erytrocytů až lehká anémie, přítomnost normoblastů, různě vyjádřená poikilocytóza včetně slzičkovitých poikilocytů Kostní dřeň - prefibrotické stadium: hypercelularita, zvýšený počet neutrofilů s posunem doleva ale dominantní populací jsou metamy až segmenty, blasty pod 10% erytropoéza redukována, ale více nezralých prekurzorů megakaryocyty jsou abnormální - často ve shlucích, zvětšené, oj. mikromgk, dysplastické změny- abnormální chromatinové shluky, balónovitá jádra, změny poměrů jádra/cytoplazma, četná holá jádra. Největší atypie mezi MPS, dominantní rys. Fibrotické stadium: v periferii anémie s normálními leukocyty až pancytopenie, méně často leukocytóza, která může být i výrazná, více vyjádřená leukoerytrocytroblastoidní reakce, více vyjádřená anizo-poikilocytóza a slzičkovité erytrocyty, v rozpočtu leukocytů všechna vývojová stadia (segmenty až blasty) aspirační biopsie může být chudá s výraznou periferní příměsí až suchá punkce Genetika: nejsou typické genetické odchylky, mezi časté patří del (13q), der(6)t(1;6), del (20q), trisomie 1q, +8, +9 50% nemocných má JAK2V617F, 5% MPL (W515K/L) počet trombocytů ≥ 450 G/l nález v BM biopsii ukazuje proliferaci megakarocytární řady se zvýšeným počtem velkých zralých megakaryocytů; není zvýšení či posun doleva v granulocytech a erytropoéze nejsou naplněna WHO kriteria PV, PMF, CML BCR/ABL pozitivní,MDS nebo jiné MPN je průkaz JAK2V617F nebo jiného klonálního markeru, v případě nepřítomnosti JAK2 není prokázána reaktivní trombocytémie (diagnóza vyžaduje naplnění všech čtyř kritérií) Periferie trombocytémie > 450 G/l, MPV zvýšeno, anizocytóza trombocytů a přítomnost gigantických destiček, event. hypo až agranulované, holá jádra mgk někdy neutrofilie, vzácně nezralá stadia, bazofilie je netypická, leukocyty ne více než 20 G/l po infarktu sleziny obvyklé změny hyposplenismu – HowellJollyho tělíska, akantocyty, terčovité erytrocyty, sferocyty. Kostní dřeň: většinou normo až hypercelulární dřeň, (hypocelularita dg. nevylučuje) zvýšený počet megakaryocytů, někdy v trsech, jsou velké až gigantické, s bohatou zralou cytoplazmou, hyperlobulizovaným jádrem s hladkými konturami, nejsou atypické formy, trsy trombocytů, častý je nález emperipolézy U reaktivní trombocytémie: Periferní krev: destičky malé, normálně granulované, nejsou jádra mgk není neutrofiliie, basofilie Kostní dřeň: zvýšený počet megakaryocytů, snížená velikost, může být emperipoléza nejsou obvykle gigantické, nejsou shluky nejsou specifické odchylky změny u 5-10% nemocných častějšími nálezy jsou del 20q, del 9q a +8 50% nemocných má JAK2V617F 1% nemocných má mutaci MPL W515K/L Periferní krev: leukocytóza > 25 G/l segmentované neutrofily a tyče > 80% leukocytů nezralé granulocyty (promy-metamy) < 10% leukocytů myeloblasty < 1% může být toxická granulace není dysgranulopoéza, eozinofilie, bazofilie Kostní dřeň: hypercelulární dřeň, zmnožená neutrofilní granulopoéza G/E až 20:1 myeloblasty < 5%, proporcionální vyzrávání v neutrofilní řadě megakryocyty jsou normální nebo s posunem doleva Cytochemie: je zvýšena ALP v leukocytech Cytogenetika: nespecifické nálezy – +8,+ 9, +21, del 11(q), del 20(q), del 12p je přítomna hepatosplenomegalie nezjištěna jiná příčina neutrofilie (zánětlivý proces, tumor) není Ph1 chromozom nebo BCR/ABL není prokazatelné jiné myeloproliferativní onemocnění PV, PMF, ET není přestavba PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 není prokazatelný myelodysplastický syndrom nebo myelodysplasticko-myeloproliferativní onemocnění (není dysplázie granulopoézy, myelodysplastické rysy jiné řady, monocyty < 1 G/l) vyloučit neutrofilní CML (p230) cytogenetický nález pozitivní < 20% pacientů t(15;19)(q13;p 13,3) odpovídá na imatinib 17-33% pozitivní na JAK2V617F počet eozinofilů nejméně 1,5 G/l není Ph1 nebo BCL/ABL, jiné MPN (PV, ET, PMF) Není přestavba PDGFRB Není FIP1L1-PDGFRA či jiná přestavba PDGFRA Není přestavba FGFR1 < 20% blastů v periferní krvi či kostní dřeni, není inv nebo t(16) nebo jiná diagnostické známky AML je prokázána klonalita onemocnění a/nebo jsou blasty v PK > 2% nebo > 5% v KD Periferní krev: většinou vyzrálé eozinofily, málo myelocytů a promyelocytů abnormality: vypadaná granulace, vakuolizace cytoplazmy, hypersegmentace jader, hyposegmentace a větší velikost, ale i normální někdy vyjádřena neutrofilie a nebo i monocytóza, případně i bazofilie u diagnózy CEL by mělo být > 2% blastů Kostní dřeň: hypercelularita díky hyperprodukci eozinofilů, většinou zachováno normální vyzrávání, často Charcot-Leydenovy krystaly, eozinofilní myelocyty obsahují proezinofilní granula barvící se bazofilně blasty 5-19%, dysplastické rysy jak eozinofilů tak jiných řad podporují podezření na CEL pozitivita CHAE podporuje podezření na nádorové onemocnění, diagnózu však neprokazuje Trisomie 8 (nejméně 6 případů) Trisomie 15 (nejméně 2 případy) 20q- (nejméně 2 případy) i(17q) (nejméně 2 případy) -7 (nejméně 2 případy) Podtypy mastocytózy dleWHO 2008 kožní mastocytóza (CM) indoletní systémová mastocytóza (ISM) systémová mastocytóza spojená s klonální hematologickou chorobou ne-mastocytové linie agresivní systémová mastocytóza (ASM) mastocelulární leukémie mastocelulární sarkom mimokožní mastocytóza onemocnění jasně myeloproliferativního charakteru, nesplňuje však diagnostická kriteria předchozích dvě skupiny: iniciální stadia PV, CIMF nebo ET pozdní stadia chronických myeloproliferativních chorob morfologické rysy jsou variabilní nová kategorie veWHO 2008 8p11 syndrom (přestavba FGFR1) t(8;13), t(6;8), t(8;9), t(8;17), t(8;19), t(8;22) ins(12;8)… není účinnost imatinibu 5q33 syndrom (ETV6-PDGFRB nebo jiné přestavby PDGFRB) t(5;12), t(1;5). t(5;7), t(5;10), t(5;14), t(5;15), t(5;17) 4q12 syndrom (FIP1L1-PDGRA, BCR-PDGFRA) žádný cytogenetický nález t(4;22) CEL CMMLEo aCMLEo AML B-lineage ALLT-ALL Second hit Mutated pluripotent stem cell 8p11 syndrom Case report – periferní krev 8p11 syndrom Case report – kostní dřeň 20% eosinofilů, 3% blastů Diagnóza: aCML s eozinofilií Sekundární příčina FIP1L1-PDGFRA Reaktivní eozinofilie Abnormální T populace FIP1L1-PDGFRA klonální eozinofilie ostatníBlasty 5-19%, klonalita CEL neklasifikovatelná HES spojený s T-bb HES negativní pozitivní negativní pozitivní Podle Gotlib at al: Blood 2004 Krevní nátěr Krevní nátěr FIP1L1-PDGFRA syndrom Lymfoproliferativní HES Hlavně muži Kardiální postižení Zvýšená tryptáza/zvýšení mastocytů GI postižení Akutní transformatce možná Není predominance mužů Časté kožní postižení Zvýšení interleukinu 5 a IgE GI postižení Zjevný lymfom se může vyvinout Klonální hemopoetické neoplázie, které v čase iniciální diagnózy nesou klinické, laboratorní a/nebo morfologické rysy myelodysplastického syndromu a současně nálezy, které jsou kompatibilní se syndromem myeloproliferace (dřeňová hyperplázie z důvodů proliferace nejméně jedné myeloidní řady, zvýšený počet cirkulujících periferních buněk). Hepatomegalie a splenomegalie je častá (klinické nálezy jsou variabilní, mohou se měnit). Současně přítomná dysplázie vede možnému současnému výskytu cytopenie. Chronická myelomonocytární leukémie (CMMOL) Atypická chronická myeloidní leukémie BCR-ABL1 negativní (aCML) Juvenilní myelomonocytání leukémie (JMML) Myelodysplasticko-myeloproliferativní onemocnění, neklasifikovatelné (MDS/MPN, U) Provizorní jednotka: Refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty a trombocytózou (RARS-T) Myelodysplastic/Myeloproliferative diseases (MDS/MPD) chronic myelomonocytic leukemia (CMML) juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) atypical chronic myeloid leukemia (aCML) unclassifiable (MDS/MPD-U) Chronic Myeloproliferative Diseases (CMPD) CML- CNL- CEL- PVCIMF –ET- CMPD-U Myelodysplasia Myeloproliferation Myelodysplastic Syndromes (MDS) RA, RARS, RCMD, RCMD-RS, RAEB-1, RAEB-2, MDS-U, MDS with del(5q) Perzistující monocytóza> 1 G/l monocytů v periferní krvi není Ph1 chromozom nebo BCR/ABL není přestavba PDGFRA, PDGFRB méně než 20 blastů v kostní dřeni či periferní krvi (včetně monoblastů a promonocytů) dysplázie v jedné nebo více myeloidních linií; v případech, kde není dysplázie , je CMML jestliže je získaná klonální cytogenetická abnormita monocytóza přetrvává více než 3 měsíce a jiné příčiny monocytózy jsou vyloučeny monocyty obvykle 2-5G/l, ale i 80G/l, většinou > 10% jaderných buněk; většinou vyzrálé, ale i morfologické atypie: abnormální granulace, neobvyklé štěpení jádra, jemný jaderný chromatin, blasty a promonocyty jsou obvykle nalezeny (< než 20%) neutropenie, ale i neutrofilie, nezralé prekurzory obvykle < 10%, bazofilie někdy, eozinofily normální až výrazně zvýšené, dysgranulopoéza (méně výrazná u pacientů s leukocytózou) lehká anémie normo- až makrocytární, často středně významná trombocytopenie hypercelulární u 75% případů (ostatní normo i hypocelulární) je přítomna granulocytární proliferace, většinou s dysgranulopoézou, méně často i erytrocytární proliferace s dyserytropoézou (cca 50% pacientů) monocytární proliferace variabilně, někdy více zřetelná barvením na nespecifickou esterázu mikromegakaryocyty a/nebo mgk s abnormálně lobulizovanými jádry CMML 1 periferní blasty < 5%, dřeňové blasty < 10% CMML 2 periferní blasty jsou 5-19% a/nebo dřeňové blasty jsou 10- 19%, a/nebo jsou přítomny Auerovy tyče a blasty jsou < 20% < 13G/l leukocytů – myelodysplastický typ > 13G/l leukocytů – myeloproliferativní typ Monocyte: •large cell with irregular cell outline •large irregular often lobulated nucleus •spongy lightly staining chromatin with a fairly delicate network •abundant greyish-blue sometimes vacuolated cytoplasm with minute irregularly shaped azurophilic granules (ground glass appearance) Monocyte: •large cell with irregular cell outline •large irregular often lobulated nucleus •spongy lightly staining chromatin with a fairly delicate network •abundant greyish-blue sometimes vacuolated cytoplasm with minute irregularly shaped azurophilic granules (ground glass appearance) Type I blast Undifferentiated blast Type II blast Myeloblast Type III blast Atypical promyelocyte Central nucleus, delicate chromatin, nucleoli Central nucleus, delicate chromatin, nucleoli Nucleus more or less central Basophilic cytoplasm More plentiful cytoplasm More or less delicate chromatin, one or two nuceloli Absence of granules (and Auer rods) Some azurophilic granules (<20) Numerous azurophilic granules (>20), often very large Absence of centrosome Absence or irregularity of centrosome Absence or irregularity of centrosome Promyelocyte Monoblasts: •large round or slightly indented nucleus •very loose, spongy, reticular and homogeneous chromatin •one or more nucleoli •scanty basophilic cytoplasm, without ground glass appearance, without granules Monoblasts: •large round or slightly indented nucleus •very loose, spongy, reticular and homogeneous chromatin •one or more nucleoli •scanty basophilic cytoplasm, without ground glass appearance, without granules Promonocytes: •fine chromatin •small indistinct nucleoli •more irregular and delcately folded nuclei •Finely granulated cytoplasm Promonocytes: •fine chromatin •small indistinct nucleoli •more irregular and delcately folded nuclei •Finely granulated cytoplasm klonální změny u 20-40% pacientů, nejsou specifické častými jsou +8, -7/del (7q) a strukturální abnormity 12p JAK2V617F jen u 3% nemocných Periferní krev: periferní leukocytóza se zvýšením počtu zralých a nezralých neutrofilů, výrazná dysgranulopoéza, pseudo-PelgerHuetovy i jiné jaderné abnormity, abnormálně kondenzovaný jaderný chromatin, bizardně segmentovaná jádra, abnormální granulace v cytoplazmě... bez průkazu Ph1 nebo BCR/ABL neutrofilní prekurzory (promy až metamy) tvoří nejméně 10% leukocytů (obvykle 10-20%), blastů je < 20% jaderných buněk periferní leukocytóza při zvýšení neutrofilů a jejich prekurzorů s výraznou dysgranulopoézou (WBC> 13G/l) není Ph chromozom nebo BCR/ABL není přestavba PDGFRA nebo PDGFRB neutrofilní prekurzory jsou > 10% leukocytů (promyelocyty, myelocyty, metamyelocyty) minimální basofilie; < 2% žádná nebo minimální monocytóza, monocyty jsou < 10% leukocytů hypercelulární kostní dřen s granulocytární proliferací a dysplázií, s nebo bez dysplázie v erytropoéze a megakaryocytech méně než 20% blastů v kostní dřeni bazofily < 2% leukocytů; monocyty < 10% leukocytů středně významná anémie občas s makroovalocytózou Kostní dřeň: hypercelulární kostní dřeň s granulocytární proliferací, granulocytární dysplázií, blasty < 20% jaderných buněk dřeně obvykle bez významných dysplastických změn v erytroidní a megakaryocytární linii (nějaké mohou být) megakaryocyty mohou být sníženy aCML: Peripheral bloodaCML: Peripheral blood 80% pacientů má cytogenetické abnormity není Ph ani bcr/abl časté nálezy: +8, del(20q), ale i abnormality chromozomů 13, 14, 17, 19 a 12 jsou případy JAK2V617F pozitivní 30% nemocných má získané mutace NRAS a KRAS jsou popsány případy s t(8;9) s pozitivitou PCM1-JAK2 fuzním genem monocytóza v periferní krvi > 1 G/l blasty včetně promonocytů jsou < 20% (obvykle méně než 5%) leukocytů periferní krve nebo jaderných buněk kostní dřeně není Ph1 chromozom nebo BCR/ABL jsou přítomna nejméně 2 následující kriteria: hemoglobin F je vyšší než je věku odpovídající jsou přítomny nezralé granulocyty v periferní krvi leukocyty jsou více než 10 G/l jsou klonální chormozomální abnormity (monosomie 7) je prokázána hypersenzitivita myeloidních progenitorů na GM-CSF in vitro monosomie 7 je u 25% nemocných mutace postihující některou z cest regulačních molekul včetně genů pro RAS – NRAK, KRAS každý asi 20% PTPN II (non-receptor protein tyrosine phosphatase) – 35% nemocných NF I (neurofibromatosis type I) -20% nemocných onemocnění má klinické, laboratorní a morfologické rysy jednoho z typů MDS (RA, RAS, RCMD, REAB) s < 20% blasty v periferní krvi a kostní dřeni současně jsou myeloproliferativní rysy tj. trombocytóza > 600G/l spojená s proliferací megakaryocytů nebo leukocytóza nejméně 13G/l se zřetelnou splenomegalií současně není předchozí anamnéza probíhajícího chronického myeloproliferativního onemocnění nebo MDS, není současná cytotoxická léčba nebo léčba růstovými faktory, která by vysvětlovala myelodysplastické či myeloproliferativní rysy taktéž není průkaz Ph chromozomu, BCL/ABL, del(5q), T(3;3)(q21;q26) nebo inv(3)(q21q26) nebo má pacient smíšené myeloproliferativní a myelodysplastické rysy a nemůže být přiřazen k žádné z jiných kategorií MDS, CMPD nebo MDS/MPS diagnostická kriteria trombocyty > 500G/l více než 6 měsíců spolu se zvýšeným počtem megakaryocytů v kostní dřeni, občas gigantické formy > 15% prstenčitých sideroblastů normální cytogenetický nález vylučující kriteria nedostatek železa stav po splenektomii a jiné příčiny reaktivní trombocytémie jiné příčiny prstenčitých sideroblastů (alkohol, antitubertikulotika) blasty v kostní dřeni > 3% a/nebo cirlulující blasty jiné MDS, MPN WHO 2008: trombocyty > 450G/l, megakarocyty vypadají jako u ET nebo PMF