Podklady pro BKZF031p, BLZF0311p Základy farmakologie – přednáška, BRFA011p Farmakologie – přednáška 2. př. Faktory ovlivňující účinek léčiva, nežádoucí účinky léčiv, interakce léčiv. Výzkum a vývoj nových léčiv, klinické hodnocení léčiv, registrace. Faktory ovlivňující účinek léčiv a) Faktory vztahující se k léčivému přípravku - fyzikální a chemické vlastnosti léčiva – např. lipofilita látky, optická izomerie - léková forma – určuje biologickou dostupnost - interakce s potravou – změna farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky léčiva b) Faktory vztahující se k nemocnému - věk – specifika dětí a seniorů (viz níže *) - pohlaví – cyklické změny u žen, klimakterium, těhotenství a laktace - tělesná hmotnost a konstituce – odlišnosti v kinetice i dynamice léčiv u obézních, kachektických, osob s vysokým podílem svaloviny… - cirkadiánní rytmy – chronofarmakologie, vliv denní nebo roční doby - patologický stav – vliv na kinetiku i dynamiku léčiva - genetické faktory (genotyp, fenotyp) – genetický polymorfismus c) Faktory vztahující se k léčivému přípravku i k pacientovi - dávka – jednotlivá, denní, terapeutická, maximální, toxická, letální, terapeutický index a šíře - opakované podávání léčiva – kumulace, tolerance, tachyfylaxe, senzitizace - kombinace a interakce léčiv - pozdní účinky léčiv – teratogenita, mutagenita, kancerogenita * Specifika farmakoterapie v dětství: - Postupné zrání jaterních a renálních funkcí - Vysoká propustnost hematoencefalické bariéry - Specifická skupina – nedonošení novorozenci (nezralost) - Vysoké množství vody v těle (odlišná biodistribuce) - Děti 0-15 let: výpočet dávky podle povrchu těla, doporučené dávky léčiv pro děti v Českém lékopisu - Těhotenství a kojení: přestup léčiv placentou a do mateřského mléka Specifika farmakoterapie ve stáří: - Změny kinetiky i dynamiky - Multimorbidita, léková polypragmazie - Poškození funkcí ledvin a jater - Nízké množství vody v těle (odlišná biodistribuce) - Úprava dávkování (dávky odlišné od dospělých) - Beersova kritéria – pravidla pro volbu léčiv pro seniory, seznam nevhodných léčiv Nežádoucí účinky léčiv Normální (normergní) reakce vs. nežádoucí reakce na léčbu Typy NÚ: A (augmented, adverse) – přímo závisí na dávce B (bizarre) – na dávce nezávislé, vyvolány nesnášenlivostí u konkrétního pacienta C (continuous) – po dlouhodobém podávání přípravku D (delayed) – projeví se po delší době E (end of use) – projeví se po vysazení léčby Interakce léčiv - Žádoucí vs. nežádoucí - Farmaceutické: na úrovni léčivého přípravku, mimo organizmus - Farmakokinetické: střet látek v organizmu, na úrovni metabolizmu – enzymová indukce/inhibice, na úrovni exkrece – kompetice o exkreční mechanizmus - Farmakodynamické: na úrovni receptoru nebo postreceptorového děje Výzkum a vývoj nových léčiv Fáze vývoje: 1) molekulové modelování vztahu receptor-ligand (in silico analýzy), syntéza a výběr nadějných chemických látek 2) preklinické hodnocení - in vitro: buněčné linie, izolované orgány… - in vivo: pokusná zvířata, zvířecí modely onemocnění - součástí také studie toxicity (teratogenita, kancerogenita, mutagenita, reprodukční toxicita - stanovení LD[50] 3) klinické hodnocení I. fáze – zdraví dobrovolníci II. fáze – pilotní pokus s nemocnými III. fáze – rozšířená studie s nemocnými, srovnání s dostupnou léčbou, placebem při úspěchu následuje registrace léčiva IV. fáze – poregistrační hodnocení - pojem placebo, zaslepení studie, randomizace, informovaný souhlas - hlášení nežádoucích účinků a farmakovigilance Registrace léčiv - bez registrace nesmí léčivo na trh – s určitými výjimkami, kt. povoluje MZČR - vyžaduje podrobnou dokumentaci z předklinického a klinického hodnocení, např. také návrh obalu a PIL apod. - generika – pouze průkaz bioekvivalence s existujícím přípravkem - registrační řízení provádí SÚKL – odborné posouzení žádosti o registraci - držitel registrace, rozhodnutí o registraci - Národní procedura – pro ČR - Evropská procedura – pro státy EU - Vzájemné uznávání – zjednodušená procedura mezi státy EU