KLINICKÁ FARMAKOLOGIE GIT Lenka Součková Agenda  Dysfunkce horní části GIT u kriticky nemocných  Krvácení do GIT  Stresové ulcerace  Infekce Clostridium difficile Dysfunkce horní části GIT u kriticky nemocných Dysfunkce horní části GIT u kriticky nemocných  MODS  poprvé popsán 1977 – Dr. Eiseman  Fatální průběh nekontrolovatelné infekce  Autodestruktivní zánětlivá odpověď organismu – iniciovaná infekcí ale i neinfekčním inzultem  1991 – konference ACCP/SCCM – MODS definováno  GIT – klíčový orgán v rozvoji a progresi komplexní šokové reakce organismu vedoucí k MODS GIT  Velmi komplexní orgán  Fyziologicky zodpovědný za mnoho složitých procesů:  Digesce a absorpce nutrientů a vody  Bariérová fce vůči intraluminárním mikrobům  Endokrinní koordinaci trávení  Další tělesné pochody Akutní gastrointestinální dysfunkce (AGI)  Malfuknce GIT u kriticky nemocných způsobená jejich akutním onemocněním  Řada symptomů:  Zvracení, regurgitace, velké reziduální objemy žaludku, poruchy motility, integrita střeva, krvácení, syndrom abdominální hypertenze…  U 60% pacientů na ICU se vyvine alespoň jeden symptom AGI  AGI – nezávislý prediktor vyšší mortality Dysfunkce HČTT  2 klinické aspekty u kriticky nemocných:  Slizniční ischemie při šokovém stavu – riziko rozvoje stresových ulcerací  Komplexní porucha hybnosti jícnu a žaludku – intolerance gastrické enterální nutrice, gastroezofageální reflux s rizikem refluxní ezofagitidy, nozokomiální pneumonie Krvácení do GIT Zdroje krvácení do horní části GIT – 90% akutních krvácení  Žaludeční vřed  Duodenální vřed  Varixy jícnu a žaludku  Mallory - W . syndrom  Erose  Difusní krvácení  Nádory  Jiné Zdroje krvácení do dolní části GIT – 10% akutních krvácení  Divertikly  Střevní záněty  Nádory  Angiodysplasie  Polypy Mortalita  Mortalita nemocných s krvácejícím vředem žaludku a duodena se od roku 1945 i přes výrazný pokrok v terapii nezměnila v důsledku:  celkového stárnutí populace  vyššího počtu přidružených onemocnění Morbidita/Mortalita  Cook a spol. provedli multicentrickou prospektivní studii (n=2252) hodnotící rizikové faktory významného krvácení  Mortalita pacientů s významným krvácením GIT  48.5% s významným krvácením  9.1% bez významného krvácení Cook DJ, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. NEJM 1994;330(6):377-81 Guidelines  American Society Health-system Pharmacy  ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis Klíčová TROJKA doporučení - The Big 3 1. Koagulopatie  Trombocyty <50,000mm3  INR>1.5  aPTT >2 2. Umělá plicní ventilace  Více jak 24 hod 3. Nedávný GI vřed/krvácení  Během posledních 12 měsíců od přijetí ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis, AJHP 1999;56(4) 347-379 Klíčové doporučení – The Little 4  2 nebo více následujících faktorů: 1. Sepse 2. ICU>1 týden 3. Okultní krvácení během 6ti dnů 4. Vysokodávkováné kortikoidy  250mg Hydrokortison  50mg Metylprednison  Tyto faktory nejsou jednoznačně přispívající ke vzniku krvácení, ale v některých studiích uvedeny jako významné. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis, AJHP 1999;56(4) 347-379 Guideline - souhrn  Velká 3 1. Koagulopatie 2. Umělá plicní ventilace 3. GI krvácení během 12 měsíců  Malá 4 (2 a více) 1. Sepse 2. ICU>1 týden 3. Okultní krvácení během 6 dnů 4. Vysokodávková terapie kortikosteroidy Projevy akutního krvácení do GIT  Epigastrická bolest  Synkopa, slabost  Stenokardie  Hematemesa  Melena  Enterorrhagie  Hematochezie Alarmující příznaky  Tachykardie s frekvencí více než 100/min  Systolický tlak pod 90 mm Hg  Chladná akra končetin  Synkopa Klasifikace ztrát krevního objemu 1.třída 2.třída 3.třída 4. třída Objem krve/ml do 750 750 -1000 1500 – 2000 2000 a více TF do 100 nad 100 nad 120 nad 140 TK Normální Normální pod 90 pod 90 Dech – frekv. Normální zvýšená Snížená Snížená Snížená Vyšetřovací metody při akutním krvácení do GIT  Endoskopické vyšetření /gastroskopie, kolonoskopie, enteroskopie/  Angiografie / velmi zřídka/  Peroperační endoskopie /velmi zřídka/  Peroperační revise Urgentní endoskopie je metodou první volby akutního krvácení do GIT  snižuje počet laparotomií  snižuje počet krevních převodů  snižuje procento rekurrence krvácení  v celkovém důsledku výrazně snižuje mortalitu Časný terapeutický zásah  Pokud je pacient oběhově nestabilní neváháme a postupujeme podle tzv. pravidla ABC /airway, breathing, circulation/  Pacienti s mentální deteriorací v důsledku oběhových ztrát jsou nejvíce ohroženi aspirací – proto neváháme s intubací. Časný terapeutický zásah  Poté zavádíme žilní přístup – nejlépe dva žilní vstupy na horních končetinách.  V případě náhrady objemu krevních ztrát se řídíme pravidlem „tři za jednoho“ tj. nahradíme jeden mililitr krevní ztráty třemi mililitry volumexpanderu. Takto postupujeme do doby kdy můžeme podat krev. Která vyšetření udělat při vstupu?  Odběr krve ke stanovení krevní skupiny, hematologie, biochemie  EKG – k vyloučení arytmií či akutní ischemie  RTG plic – k vyloučení aspirační pneumonie. Která vyšetření udělat při vstupu?  Krevní obraz - nejčastějším projevem krevní ztráty je leukocytosa!!!  Krevní obraz z těchto důvodů by měl být odebírán opakovaně  Jaterní testy /mohou odhalit postižení jater/.  Koagulační vyšetření - /QT, aPTT/  Urea, kreatinin, iontogram  Při delší době od krevní ztráty stoupá hladina urey, kreatinin je normální Jaké léky podat při krvácení do GIT?  Při podezření na nonvarikozní krvácení do horní části GIT je doporučeno podat 80 mg omeprazolu i.v. a pokračovat v infuzní terapii v dávce 8 mg/ hod po dalších 72 hodin.  Riziko recidivy krvácení bylo po této terapii nižší, bohužel z analýzy Cochrane se zdá že na mortalitu tento postup nemá vliv Jaké léky podat při krvácení do GIT?  Při podezření na varikózní krvácení do GIT je dle Cochrane collaboration doporučeno podávat širokospektrá antibiotika.  Tento postup snižuje riziko infekčních komplikací a celkovou mortalitu.  Dále je vhodné podat somatostatin/250 mikrogramů i.v. a poté 5 dní  Efektivita tohoto postupu je stejná jako při podání terlipresinu, byl prokázán pouze nižší výskyt nežádoucích vedlejších účinků. Jaké léky a v jaké dávce?  IV Léky  Pantoprazol 40 mg (Q12-24h)  Omeprazol 40mg (Q24h)  Ranitidine 50mg (Q8h)  Léky p.o.  Omeprazol 40mg (Q24h)  Ranitidine 150mg (Q12h)  Sucralfate 1-2 g (Q6h) Proton Pump Inhibitors, High-dose, Criteria for Use, VHA Pharmacy Benefits Management Strategic Healthcare Group and the Medical Advisory Panel Délka terapie  ASHP guidelines velmi různé v řadě studií  Patofyziologové považují délku terapie 2-3 dny za dostatečnou  Klinikové pokračují v terapii až do vymizení rizikových faktorů Cook DJ, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. NEJM 1994;330(6):377-81 Negativní dopady léčby inhibitory stresové ulcerace  Nozokomiální pneumonie (VAP)1  C Difficile2  Osteoporóza & Zlomeniny krčku kyčle3,4 1. Herzig HJ et al, JAMA 2009;301(20):2120-2128 2. Dial, S, Delaney, AC, Barkun AN, et al. JAMA 2005;294(3):2989-2995 3. Yang et al. JAMA 2006:296(24):2947-2953 4. Targownik, LE et al. CMAJ 2008:179(4):319-326 VAP  prospektivní (n=63 878) farmakoepidemiologická klinická studie  vyloučeni JIP pacienti  Léčba PPIs spojená s významným 30% nárůstem vzniku VAP  Při léčbě H2-antihistaminiky nebyl výskyt VAP statisticky významný Shoshana J. Herzig; Michael D. Howell; Long H. Ngo; et al, Acid-Suppressive Medication Use and the Risk for Hospital-Acquired Pneumonia JAMA 2009;301(20):2120-2128 C Difficile  Case- control studie z UK ukazuje rostoucí riziko spojené s terapií snížení acidity žaludečního pH Dial, S, Delaney, AC, Barkun AN, et al. Use of gastric Acid-Suppressive Agents and the Risk of CommunityAcquired Clostridium Difficile-Associated Disease. JAMA 2005;294(3):2989-2995 Osteoporóza & zlomeniny kyčlí  Významný nárůst rizika zlomenin krčku při vysokodávkové terapii (>1.75 násobek dávky)  Yang et al. JAMA 2006:296(24):2947-2953  Významný nárůst zlomenin krčku při užívaní PPI do 5 let  PPI (n=15,792) – kontrola (n=47,289) studie  adjusted OR 1.62, 95% CI 1.02–2.58, p = 0.04  Targownik, LE et. al CMAJ 2008:179(4):319-326 Výstupy do praxe  Indikace léčby PPI  Big 3  Little 4  Mortalita stresového vředu – okolo 50%  Přerušení terapie, pokud není indikována  Snížení rizika NÚ pro pacienty  Snížení nákladů Stresové ulcerace Stresová vředová choroba  akutní krvácení ze slizničních defektů v HČTT u kriticky nemocného pacienta  častá  1.5 – 8.5% GI krvácení u všech pacientů na JIP  15% -25% JIP pacientů nemá profylaxi  75% JIP pacientů – mukózní abnormality <72hod (vícečetné popáleniny/trauma hlavy)  Vřed: Léze slizniční membrány doprovázená edemém a nekrózou okolní tkáně  Lokace: Stresový vřed - Fundus (Proximal) Peptidický vřed - antrum (Distal) / proximal duodenum Klinický projev: Asymptomatický – akutní krvácení závislé na hloubce vředu Patofyziologie  Nerovnováha: mukózní ochrana vs žaludeční pH  Více faktorů: Patofyziologie stresových vředů  Etiologie je komplexní  Zvýšené žaludeční pH  Ischemie  Snížená produkce mukózy  Obvykle se projeví do 24-48 hod od traumatu/stresu  Žaludeční pH je faktor a marker nikoli hlavní příčinou stresového vředu Del Valle, J. Chapter 287 - Peptic Ulcer Disease and Related Disorders , Harrison's Principles of Internal Medicine - 17th Ed. (2008). Epidemiologie  Do roku1970 výskyt stresového vředu častý (>30% JIP pacientů)  Dnes méně jak 5% JIP pacientů mají stresový vřed s makroskopickým krvácením 1. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis, AJHP 1999;56(4) 347-379 2. Del Valle, J. Chapter 287 - Peptic Ulcer Disease and Related Disorders , Harrison's Principles of Internal Medicine - 17th Ed. (2008). Klinická manifestace  Rozsah závisí na hloubce a závažnosti vředu:  Povrchní : Asymptomatický  Hluboký: krvácení (Hemateméza /Meléna) Rizikoví pacienti  Intubovaní pacienti >48hrs OR 15.6 (3) Cook. DJ et al ’94  Koagulopatie OR 4.3  Další rizikové faktory:  ŠOK - jakýkoli !  Sepse  Jaterní a ledvinné selhání  Mnohočetné trauma  Popáleniny >35% povrhu těla  Glukokortikoidy  Intolerance enterální nutrice Farmakologická profylaxe 1. Inhibice sekrece a vzniku HCl  H2 antihistaminika (Ranitidin)  Inhibitory protonové pumpy (Omeprazol) 2) Neutralizace HCl Antacida – bikarbonát sodný 3) Ochrana žaludeční mukózy Sukralfát - polysacharid + Aluminium hydroxid 4) Analogy prostaglandinu Misoprostol – inhibuje parietální buňky a produkci cAMP, snižuje sekreci žaludeční kyseliny  cíl: ‘Determine efficacy and safety of proton pump inhibitors verses H2 receptor antagonists for the prevention of upper GI bleeding in ICU’  Metodologie: Search strategy – MEDLINE (1948-March 2012) EMBASE (1980-March 2012) Two researchers independently ACPJC (1991-March 2012) extracted data Cochrane (central) database CINHAL.  Veškeré spory řešeny diskusí nebo konsensem  Typy studií: - Randomised Control Trials (RCTs)  Populace: - ICU Adults (Medical and Surgical included)  Intervence : - Control= H2 antihistaminika=PPIs - para-enteral/enteral - bez ohledu na dávku, frekvenci a trvání Primary objectives: 1) Clinically important bleeding (12 Trials n=1614) Significantly lower RR with PPIs vs H2RA: (RR 0.36 95% CI 0.19-0.68 p=0.002) 2) Overt Bleeding ( 14 Trials n= 1720) Significantly lower RR with PPIs vs H2RA: (RR 0.35; 95%CI 0.21-0.59 p<0.0001)  1) Nosocomial Pneumonia ( 8 Trials, n= 1100) No significant difference: RR 1.06 95% CI (0.73-1.52) p=0.76 2) Mortality ( 8 Trials n= 1196) No significant difference: RR 1.01 95% CI (0.83-1.24) p=0.91 3) ICU Length of stay ( 5 Trials n=555) No significant difference :CI (-2.20-1.13) p=53 4) Clostridium difficile infection No trials reported on C. Difficile infection ‘Significantly ↓ risk of both 10 outcomes with PPIs - Clinically important GI bleeding – RR 0.36 (0.19-0.68) - Overt UGI bleeding – RR 0.35 (0.21-0.59) ‘No significant ↓ risk of 20 outcomes with PPIs vs H2RA’ Nosocomial pneumonia – RR 1.06 (0.73-1.52) ICU mortality – RR 1.01 (0.83-1.24) ICU length of stay – RR 0.54 (-2.20-1.13) Infekce Clostridium difficile  Gram+ bacillus (rods) vytvářenící spóry  Obligatně anaerobní  Součát GI Flóry u ◦ 1-3% of zdravých dospělých ◦ 70% dětí do 12 měsíců  Některé kmeny produkují toxiny A & B  Toxin produkující kmen zapřičiňuje infekci C. diff (CDI)  CDI závažnost  mírná, střední, závažná až fatální 53 C. difficile: Microbiologie CDI  Častá příčina průjmu spojeného s podáváním nozokomiálních ATB  Nejčastější infekční příčina akutního průjmu u LDN nemocných  Jediný nozokomiální organismus, který je anaerobní a vytváří spóry (přežívající > 5 měsíců, komplikované zničit)  Patogenní zejména z důvodu vytváření spór  Infekční dávka < 10 spór 55 CDI: Dopad C. difficile: přenos  Fekálně orální cestou:  Kontaminace zdravotnickými pracovníky  Kontaminované povrchy  Pacienti  LDN  kolonizovaní  infekční 57 CDI: Pathogenesis Step 1- Ingestion of spores transmitted from other patients Step 2- Germination into growing (vegetative) form Step 3 - Altered lower intestine flora (due to antimicrobial use) allows proliferation of C. difficile in colon Step 4 . Toxin B & A production leads to colon damage +/- pseudomembrane 58 CDI: Pathogenesis 59 CDI Pathogenesis Admitted to healthcare facility Antimicrobials C Diff exposure & acquisition Colonized no symptoms Infected Symptomatic Rizikové faktory CDI  Vystavení ATB (předchozí 2-3 měsíce)  Pobyt v nemocnici (předchozí 2-3 měsíce)  Infekce toxickými kmeny C. difficile  Věk > 64 let  Podcenění nemoci  imunosuprese & HIV  Chemoterapie (imunosuprese & ATB)  Výživa NGS a operace GIT  Zvýšené pH žaludku Časté Méně časté Vzácně Clindamycin Ampicillin Amoxicillin Cephalosporins Fluoroquinolons Sulfa Macrolides Carbapenems Other penicillins Aminoglycosides Rifampin Tetracycline Chloramphincol 61 Predispozice ATB k CDI Symptomatičtí pacienti s CDI: 96% užívali ATB během 14 dní před přijetím 100% užívali ATB v předchozích 3 měsících 20% hospitalizovaných pacientů jsou kolonizovány s C. diff Symptomy CDI  3-5 řídkých stolic/den  Teplota  Nástup po/během podání ATB  Laboratorní diagnostika Farmakoterapie  Přerušení ATB terapie vyvolávající CDI  Vancomycin 125/250 mg á 6 hod for 7-10 d - NGS  Metronidazole 500 mg á 6-8 hod for 7-10d – i.v.  Kombinace obou ATB, příp. vancomycin 0,5-1g á 12hod i.v.  Poslední zprávy – rezistence CD na metronidazol 64 Resources SHEA/IDSA Compendium of Recommendations Prevention of Clostridium difficile Infection (CDI) Massachusetts CDI Prevention Collaborative Carolyn Gould, MD MSCR L. Cliff McDonald, MD SHEA HAI training program, May 2011