Monogenně dědičná onemocnění Monogenní dědičnost nDědičnost vázaná na jeden gen-major gen nVnější prostředí-žádný nebo jen minimální vliv nPlatí Mendelovy zákony Monogenní onemocnění nOnemocnění dětského věku-ne výlučně! n nMéně než 10% se manifestuje po pubertě, asi 1% po skončení reprodukčního věku n nIncidence monogenních chorob je asi 0,36%, asi u 6-8% hospitalizovaných dětí se uvažuje o monogenních chorobách n Poloha a interakce alel n1. Chromozomální poloha genového lokusu n- autozomální = ležící na některém z autozomů n- X-vázaná = ležící na chromozomu X n n2. Interakce alel n- dominantní = projeví se již v situaci, kdy jen jeden chromozom z páru nese mutantní alelu n- recesivní = projeví se pouze tehdy, když oba chromozomy z páru nesou mutantní alelu n Typy monogenní dědičnosti nAutosomálně dominantní - AD nAutosomálně recesivní - AR nX- dominantní - XD nX-recesivní - XR n n n Autosomálně Dominantní nDominantní alela je na autosomu nPostižený mívá postiženého jednoho rodiče nPoměr pohlaví 1:1 nNemocní jsou heterozygoti nRiziko opakování pro potomky a sourozence postiženého je 50% nVertikální typ dědičnosti Rodokmen- AD dědičnost AD dědičnost- Pozor ! nZdraví členové rodiny mají zdravé potomky n nVariabilní expresivita- u jedinců se stejným genotypem pozorujeme různě závažné projevy téhož znaku. nNeúplná penetrance-znak se nemusí projevit u 100% jedinců, ale u některých osob k projevu nedojde, nebo je znak zastřený a nesnadno pozorovatelný. nNové mutace-výskyt znaku (choroby) u potomka, zatímco ani jeden rodič tuto mutaci nenese. AD - příklady nMarfanův syndrom nHuntingtonova chorea nNeurofibromatosa I a II nAchondroplasie nPolycystické onemocnění ledvin adultní typ nMyotonická dystrofie I,II Marfanův syndrom Porucha pojivové tkáně na podkladě mutace fibrillin 1 genu Hlavní fenotypické znaky: § projevy v časném dětství § disproporcionální vysoký vzrůst - dolichostenomelie § skeletální abnormality- arachnodaktylie, deformity hrudníku, skoliosy § ektopie čočky § prolaps mitrální chlopně § aneurysmata aorty § spontánní pneumothorax § lumbosakrální ektasie § zvýšená exkursibilita kloubní Neurofibromatosa I nAD, lokalisace 17q11.2 nCafé au lait plošné pigmentace nNeurofibromy nHamartomy duhovky- Lishovy noduli nPMR 10-30% nSkeletální vady nNeoplasie nVariabilní expresivita, není hot spot oblast n50% nové mutace nDg- multidisciplinární,mol genetická- RNA,DNA dg přímá i nepřímá Neurofibromatosa typ II nLok. 22q12.2 (schwanomin, merlin) n nCentrální typ neurofibromatózy nNeurinom acustiku- bilaterální nUnilaterální/bilaterální vestibulární schwanomy nMeningeomy, gliomy,schwanomy nJuvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacita/juvenilní kortikální katarakta Myotonická dystrofie nMD I, lok. 19q13.2-q13.3, gen DMPK namplifikace CTG(n:5-30, mutace nad 50) nJedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění nHeterogenní potíže-myotonie,katarakta, arytmie,hypogonadismus,DM,endokrinopatie, atrofie testes nKongenitální forma-velmi závěžné potíže-hypotonie,křeče,poruchy výživy,PMR… nPrenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu n nMD II(PROMM)- 3q13.3-q24, genZNF9,expanze CCTG nVětšinou mírnější n Není závislost velikosti repetic na tíži symptomů a nebyla popsána kongenitální forma nVzácnější - jen u cca 2% rodin n nDg: neurologická, EMG, mol.genetická Achondroplasie nVýskyt 1 : 15 000-40 000 n ndědičnost autosomálně dominantní n n90% jsou děti zdravých rodičů n nStarší otcové ! n ngen FGFR3-2 mutace vedoucí k záměne jedné AMK gly380arg (98% c.1138G-A, 1-2% c.1138G-C) n n Achondroplasie-klinické projevy n nmalý vzrůst (v dospělosti muži průměrně 131 cm, ženy 124 cm) ntrup normální délky, končetiny velmi krátké (mikromelie); nbrachycefalie, široce vystouplé čelo, nadočnicové oblouky a mandibula, vpáčený kořen nosu nproximální segmenty končetin nejvíce postiženy (risomelie) – nepoměr délky bérce ke stehnu, předloktí k paži; nruce krátké, široké, prsty stejné délky i tvaru (mikrodaktylie), ruka podobná „trojzubci“ (nemožnost přitáhnout 4. prst ke 3. při natažení); núhlové deformity dolních končetin (především genua vara); nhyperlordóza bederní páteře (stenóza páteřního kanálu, předchází thorakolumbální hyperkyfóza), nnormální, často nadprůměrný intelekt; nsvalstvo vyvinuto normálně, měkké tkáně končetin složeny v záhyby, vnitřní orgány normálně vyvinuty; n Huntingtonova choroba nNeurodegenerativní onemocnění-progresivní motorické, kognitivní, psychiatrické projevy nPrůměrný nástup mezi 35-44 rokem, medián přežití 15-18 let po nástupu nDiagnóza se opírá o pozitivní rodinnou anamnézu, charakteristické klinické projevy a DNA detekce amplifikace 36 a více CAG repetic trinukleotidu v HTT (gen huntingtin 4p16.3). Huntingtonova choroba nLéčba projevů: neexistuje, pouze symptomatická nneuroleptika, antiparkinsonika při hypokineze a rigiditě; npsychotropní léky nebo některé druhy antiepileptik pro psychiatrické poruchy (deprese, psychotické příznaky, výbuchy agrese); nkyselina valproová pro myoklonické hyperkineze. n nPodpůrná péče s důrazem na ošetřovatelskou péči, péče o příjem potravy,péče ve speciálních zařízeních, a zajištění státních příspěvků. HD- testování üdiagnostické testování üprediktivní(presymptomatické) testování osob v riziku üPrenatální diagnostika n nPrediktivní testování u asymptomatických dospělých v 50% riziku, je možné, ale vyžaduje pečlivé zvážení (protokolární postup-mezinárodně unifikovaný) Rizikové osoby mladší 18 let se netestují ! nPrenatální diagnostika je možná u těhotenství, kde rodič je již prediktivně testován. n Preimplantační diagnostika může být provedena za použití vazebné analýzy - genetický stav ohroženého rodiče není odhalen. nPsychologická podpora, svépomocná skupina podpory HD n n n Polycystosa ledvin- adultní typ ADPKD nPKD1 -16q13- 85%, PKD2- 4q21-15% nsubjektivní obtíže většinou v dospělosti nprojevy mohou být již v dětském věku n nDNA diagnostika- vazebná analýza, mutační analýza n ADPKD-příznaky –Ledviny: –větší vícečetné cysty v ledvinách –zvětšení ledvin (většinou menšího či středního rozsahu) –infekce močových cest, ledvinných cyst, zánět ledvin –bílkovina v moči, krev v moči –zvýšený krevní tlak –Chronické selhání ledvin (u dětí velmi vzácně a postihuje většinou až dospělé pacienty v průměru ve věku 50-60 let). n postižení i jiných orgánů: –játra, slezina, slinivka břišní, vaječníky (ve všech orgánech se mohou objevit cysty) –srdce (vady srdečních chlopní, následky zvýšeného krevního tlaku) –mozkové tepny (tvorba výdutí = aneuryzmat). n Autosomálně Recesivní nRecesivní alela je na autosomu nRiziko pro sourozence 25% nHorizontální typ dědičnosti nPoměr pohlaví 1:1 nPostižení se objeví pouze u homozygotů a složených heterozygotů nČastější u příbuzenských vztahů Rodokmen-AR dědičnost AR - příklady nCystická fibrosa nFenylketonurie nCAH(adrenogenitální syndrom) nSpinální muskulární atrofie nvelká část dědičných poruch metabolismu nnejčastější typ dědičnosti u vrozené hluchoty Cystická fibrosa nAR, lokalizace 7q31.1 nJedna z nejčastějších vážných dědičných nemocí u bělochů nFrekvence nemocných v ČR 1/3-4000 nFrekvence přenašečů 1/27 nGen CFTR zmapován v r. 1989 n1900 mutací CF výskyt- etnické skupiny n nSkupina výskyt nosičství n nBěloši 1/3000 1/27 nHispánci 1/9000 1/46 nAfroameričané 1/15 300 1/60 nAsijští Američané 1/32 100 1/90 Nejčastější mutace CFTR genu nF508del 68,8 % ex.10 nCFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3 nG551D 4,03% ex.11 nN1303K 3,02% ex.21 nG542X 2,22% ex.11 n1898+1GtoA 2,04% intron n2143delT 1,11% ex.12 nR347P 0,74% ex.7 nW1282X 0,55% ex.20 nE92X 0,37% ex.4 nR1162X 0,37% ex.19 Cystická fibrosa Dýchací trakt játra pankreas tenké střevo reprodukce potní žlázy CF-klinické projevy nMohou být typické a atypické, pravděpodobně v závislosti na funkci CFTR genu §Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně §Mekoniový ileus §Opakované komplikované infekece dýchacích cest §Neprospívání,průjmovité stolice s nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie, insuficience pankreatu §Zvýšená hladina Cl v potu n n n n n n CF-terapie n nSnaha o zlepšení funkcí dýchacích, gastrointestinálních a pankreatických nPrevenece a léčba opakovaných infekcí nFyzikální terapie a mukosekretolytická léčba nDieta ,enzymy, vitamíny CF- indikační skupiny nCF – podezření na cystickou fibrosu, CF v rodě nInfertilita – opakované aborty, sterilita, neúspěšné IVF cykly nVyšetření dárců gamet nPS -vyšetření příbuzných partnerů nJiná zátěž v rodě n Cystická fibrosa nOd r. 2009 novorozenecký screening n n Novorozenecký screening nOd 1.10.2009 v ČR rozšířený NS nDetekce relativně častých dědičných chorob s možností ovlivnění zdravotního stavu časnou léčbou nMetoda suché kapky-speciální kartičky nVyšetření 13 chorob NS v ČR nEndokrinní onemocnění (EO): n Kongenitální hypotyreóza (CH) n Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) n nDědičné poruchy metabolismu (DMP): n Fenylketonurie (PKU) + Hyperfenylalaninemie (HPA) n Leucinóza (nemoc javorového sirupu, MSUD) n Glutarová acidurie, typ I (GA I) n Izovalerová acidurie (IVA) n Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem (MCAD) n Deficit 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCHAD) n Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCAD) n Deficit karnitinpalmitoyltransferázy, typ I (CPT I) n Deficit karnitinpalmitoyltransferázy, typ II (CPT II) n Deficit karnitinacylkarnitintranslokázy (CACT) n nDalší dědičné choroby: n Cystická fibróza (CF) n CAH-Kongenitální adrenální hyperplazie n nAR, lokalizace 6p nVýskyt 1/8-9000,přenašeči 1/40 nVíce než 8 typů, nejčastější deficit 21-hydroxylasy steroidů nNedostatečná sekrece glukokortikoidů,mineralokortikoidů nnadprodukce testosteronu n CAH- klinické projevy n nŠokový stav, rozvrat metabolismu iontů nVVV- virilizace genitálu u ženského pohlaví nPoruchy puberty n nTerapie- substituční léčba nDiagnostika-biochemická,endokrinologická a molekulárně genetická Fenylketonurie nAR, lokalizace 12q24.1 nNemocní 1/8-9000, přenašeči 1/39 nPorucha metabolismu Phe a Tyr nNovorozenecký screening od r. 1979 nDiagnostika biochemická,molekulárně genetická nLéčba-eliminační dietou-bez terapie PMR nLéčba v graviditě-bez léčby riziko VVV plodu-CNS Spinální muskulární atrofie n nAR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen nhypotonie, svalová atrofie nTyp I-infantilní-maligní, typII-intermediární-maligní,typ III- IV adultní-Kugelberg-Wellander-benigní( pomalá progrese) nTyp I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství, většinou sekundárně na respirační infekci nDg. neurologická, mol.genetická n Příbuzenské páry nZvýšené riziko především AR dědičných onemocnění nGenealogické vyšetření nPreventivní DNA analýza – obtížné, n řádově stovky onemocnění ! X - Recesivní nRecesivní alela leží na chrom. X nPostižení- u mužů, jeho synové jsou zdraví, dcery přenašečky nŽena přenašečka- synové 50% riziko výskytu, dcery 50% riziko přenašečství nVzácně výskyt u žen: dcera nemocného muže a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X , 46,XY-female Rodokmen- XR dědičnost XR - příklady nHemofilie A a B nDuchenneova / Beckerova svalová dystrofie nněkteré typy metabolických poruch nněkteré typy hluchoty Hemofilie nHemofilie A,lok.Xq28,deficit faktoru VIII-80% nHemofilie B,lok.Xq27,deficit faktoru IX-20% nVýskyt 1/5000 mužů nkrvácivé projevy,těžká hemofilie pod 1% nKomplikace:krvácení do svalů, hemartrosis, intrakraniální krvácení,nepříznivé účinky substituční terapie, infekce nLéčba-substituční nMolekulárně genetické vyšetření nVyhledávání žen –přenašeček nPrenatální diagnostika-zábrana komplikací po porodu DMD/BMD nXR, lokalizace Xp21 nIncidence u chlapců 1/3-6000 nDystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve svalových buńkách n nU DMD projevy již od tří let. Postupně ochabuje kosterní svalstvo končetin a trupu, mezi 13 - 19 rokem n i svaly dýchací a srdeční n BMD je mírnější forma DMD,projeví se n obvykle později, progrese je pomalejší a n prognóza hůře předvídatelná n n Duchenn/Becker muscular dystrophy sejmout0018 DMD/BMD nDg: neurologická,EMG, svalová biopsie potvrzení dg.-molekulárně genetické vyšetření nVyhledávání žen přenašeček-nepřímá DNA diagnostika, neurologie,UZ svalů, EMG, biochemie(JT,CK), svalová biopsie-imunohistochemické vyšetření, FISH,MLPA nPrenatální diagnostika u plodů mužského pohlaví nUrčení pohlaví je orientačně možné vyš.cffDNA v krvi těhotné ( již po 10.t.g.) X - Dominantní ndominantní alela je vázána na X chromosomu nvzácný výskyt nnikdy není přenos z otce na syna n nIncontinentia pigmenti(delece genu NEMO, postihuje-kůži, vlasy, zuby, CNS, oči,páteř) nVitamin D resistentní rachitis nRettův syndrom Syndrom fragilního X nX- vázané onemocnění, lokalizace Xq27.3, FMR1gen n1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy nČastá příčina PMR u mužů po M.Down nDif.dg u psychomotorické retardace nKraniofaciální dysmorfie, makrocefalie, makroorchidismus nAmplifikační mutace >200 opakování CGG tripletu, premutace 55-220,plná mutace přes oogenesu nDg. –DNA analýza Mitochondriální dědičnost nMitochondrie- semiautonomní organely eukaryotních buněk nmitochondriální DNA-37 strukturních genů n1/3 genů -podjednotky OXPHOS, respirační řetězec produkující ATP nFrekvence mutací u mitochondrií 10-20x vyšší než v jaderné DNA nmtDNA je nositelem mimojaderné dědičnosti Mitochondrální dědičnost nMaternální n nMutace v mtDNA předává matka všem svým dětem( bez rozdílu pohlaví). nOtec ,pokud nese mutaci v mtDNA,ji nepřenáší do další generace n nPři přenosu mutace v mtDNA nedochází k přesné segregaci jako u jaderné DNA.mtDNA se replikuje během buněčného dělení a náhodně se rozděluje do nově tvořených mitochondrií v dceřiných buňkách. nPřítomnost více než jednoho typu mtDNA v buňkách jedince se nazývá heteroplazmie n Mitochondriální onemocnění nzpůsobené poruchou funkce mitochondrií, a to jak vrozené, tak i získané. nVrozené- způsobené mutacemi v genech v jaderné DNA (nDNA) či v mitochondriální DNA (mtDNA) nZískané- poruchy mitochondrií mohou být výsledkem infekce, užívání léků či vlivem negativních podmínek prostředí nporuchy v mitochondriálním metabolismu- zejména poruchy oxidativní fosforylace nMutace v mtDNA mají obvykle za následek problémy s buněčným dýcháním a ovlivňují hlavně tyto procesy 1.dýchací řetězec; 2.ATP syntáza, umožňující syntézu ATP; 3.pyruvátdehydrogenáza, enzym rozkládající pyruvát; 4.Krebsův cyklus; n Příklady mitochondriálních onemocnění nLeberova dědičná optická neuropatie(LHON) nMitochondriální encephalopathie,laktátová acidóza a iktu podobné příhody(MELAS) nLeighův sy(subakutní nekrotizující encephalomyopatie) nNeurogenní svalová ochablost s ataxií a retinitis pigmentóza (NARP) nMyoklonická epilepsie s „potrhanými“svalovými vlákny(MERRF) Příznaky mitochondriálních onemocnění-obecně ndegenerativní onemocnění mozku, srdeční svaloviny i kosterních svalů- encefalomyopatie. n nnespecifické příznaky neurologického rázu- křeče, únava a poškození svalů, poruchy zraku (konkrétně buď okohybných svalů či zrakového nervu), mozková mrtvice, demence a poruchy pohybu (ataxie). n nporuchy se mohou vyskytnout také v oblasti ledvinových glomerulů, jater, slinivky břišní, vnitřního ucha, případně srdce (kardiomyopatie), n nněkdy může být příznakem i šedý zákal nebo diabetes mellitus, častá je laktátová acidóza (nadměrné množství laktátu v těle) a podobně Souhrn Rodokmen-obvyklá situace Molekulárně genetická vyšetření ndetekce mutací nvyhledávání asymptomatických přenašečů nvyhledávání přenašeček X-váz.onem. ntestování predispozice k onemocnění s pozdním nástupem příznaků nprenatální diagnostika, PGD nonkogenetika-diagnostika, prediktivní testování nIdentifikace jedinců- paternita Podmínky DNA diagnostiky nPřesná klinická diagnosa – především při užití nepřímé diagnostiky nProtokolární postupy – diagnostická kriteria nSpolupráce genetické poradny a klinického pracoviště n DNA diagnostika nPřímá – může potvrdit nebo vyloučit klinickou diagnosu, detekuje mutaci n nNepřímá – segregační – musí se zakládat na přesné klinické diagnose, určí segregaci patologické alely v rodině Choroby s jednou příčinnou mutací nHuntingtonova chorea nMyotonická dystrofie nSyndrom fragilního X chromosomu n ØPřímá DNA analýza potvrdí nebo vyloučí onemocnění Øpozor - diff. dg. - vyloučení jedné choroby může znamenat nemoc jinou (MD I . MD II) Onemocnění s obtížnou DNA analýzou n nVelké geny nPrivátní- unikátní mutace v každé rodině nVíce zodpovědných genů n n(AD polycystosa ledvin, NF I a II, Marfanův nsyndrom, BRCA I a II,) n n Právní a etické aspekty ngenetická konzultace vždy nvždy pro závažná postižení nakreditovaná pracoviště nkonzultace nedirektivní n Právní a etické aspekty ninformovaný souhlas i pro rutinní metody ninformace dostatečná nsvoboda volby, bez závislosti na dalších administrativních postupech nzákaz diskriminace ndůvěrnost informací Prenatální diagnostika monogenních onemocnění nPrekoncepční genetické vyšetření nInvazivní vyšetření v graviditě- CVS( po 10.t.g.),AMC ( po 15.t.g.) n DNA diagnostika – cíleně n nPreimplantační diagnostika -Vázáno na IVF( asistovaná reprodukce) -Podmínky je vždy nutné konzultovat před zahájením cyklu IVF s lékařem a genetikem CAR Prenatální diagnostika dědičných nemocí umožňuje v závažných případech ukončení gravidity, u dalších je možno v předstihu plánovat optimální perinatální péči. Doporučení WHO nrovný přístup všech k prenatální diagnostice, spravedlivá distribuce ndobrovolnost nnabídka prenatální diagnostiky nepodmíněná ukončením těhotenství npouze závažné zdravotní indikace npsychologická indikace nemá prioritu Doporučení WHO npředchází genetická konzultace nsdělení všech relevantních informací nrozhodnutí rodiny je chráněno a respektováno nzajištění bezpečného ukončení těhotenství npodpůrná konzultace po ukončení těhotenství Databáze DNA laboraotří v ČR n nwww. slg.cz nORPHANET nEDDNAL nGENETESTS nOMIM Monogenní vs multifaktoriální dědičnost nMonogenní choroby nV časném věku nBez ohledu na prostředí nNěkdy ovlivněny pohlavím nPenetrance vysoká nFrekvence nízká nMultifaktoriální choroby nKombinace genet.faktorů a prostředí nPostupný rozvoj nPozdější věk nPenetrance nekompletní nFrekvence vysoká n Děkuji za pozornost