Klinická farmakologie ATB LENKA SOUČKOVÁ ATB terapie ano či ne? Infekční proces? Jaký patogen a kde? Jak jej diagnostikovat? Jak interpretovat mikrobiologický nález? Terapie? Jak omezit šírení patogena? Kritické kroky při ATB terapii Určit ◦ správný čas zahájení ATB léčby ◦ výběr ATB ◦ správnou dávku ◦ časový interval ◦ délku ATB léčby Rozpoznat rozdílné typy NÚ jednotlivých ATB a vhodně je zaměnit Identifikovat, kdy je použití ATB nevhodné/nežádoucí Dávkovací strategie Bežná flóra Patogen Podmíněný pat. Bežná flora Vymýtit patogeny = NESMYSL Kůže ◦ Pk- stafylokoky (desítky varies), korynebakterie, kyselý povrch mytí !!! Uretra ◦ Pk- stafylokoky, korynebakterie, alfa streptokoky, ureaplasmata Vagína ◦ laktobacily, korynebakterie, Pk- stafylokoky + v malém množství bakt. z oblasti rekta Bežná flóra Dut. ústní ◦ alfa streptokoky, neisserie ◦ + HCD oj. stafylokoky, enterobakterie ◦ anaeroby Žaludek, tenké střevo - ??? Tlusté střevo ◦ G- tyče - různé druhy enterobakterií ◦ G+ koky - enterokoky, streptokoky ◦ anaeroby G- tyče - bakteroidy ◦ G+ tyče - klostrídia, eubakterie ◦ G+ koky - peptokoky, peptostreptokoky Kolonizace Infekce vs. kolonizace Přítomnost potenciálně patogenních mikroorganismů na kůži, sliznicích, v ráně nebo sekretech, která ale nevede k rozvoji a projevům infekce. Koncentrace bakterií ve vzorku sekretu ( tracheální aspirát, moč apod.) se pohybuje zpravidla v oblasti do 105 na ml vzorku Míra kolonizace je u nemocných léčených na pracovištích intenzivní péče velmi vysoká Dýchací cesty až 80 %, močové ústrojí 20 – 60 %, kolonizace ran ve 30 – 50 %. Mechanismus kolonizace a infekce u pacientů v IP Dva základní mechanismy kolonizace a infekce u pacientů v intenzivní péči, migrace a translokace neboli transmurální migrace Migrace znamená pohyb potenciálně patogenních bakterií z jednoho místa, např. z faryngu nebo GIT zejména při jejich přemnožení, na jiné místo, do za normální podmínek sterilních vnitřních orgánů Hlavní mechanismus rozvoje endogenní kolonizace a infekce u pacientů v IP Migrace během mechanické ventilace s tracheální intubací je nejvýznamnějším faktorem přenosu mikrobů s rozvojem kolonizace a infekce během několika dnů po zahájení ventilační podpory Mechanismus kolonizace a infekce u pacientů v IP Translokace (transmurální migrace) je definována jako průnik potenciálně patogenních mikrobů z orofaryngu nebo GIT přes slizniční bariéru do lymfoidní tkáně GIT (gut-associated lymphoid tissue, GALT), která obsahuje makrofágy v mezenteriálních lymfatických uzlinách, játrech, slezině a krvi Makrofágy tohoto systému jsou za normálních okolností u zdravého jedince schopné eliminovat mikroorganismy pronikající ze střeva Při postižení funkce GIT, k jakému dochází u kritického onemocnění, může dojít k translokaci střevních bakterií do krevního oběhu s následným rozvojem sepse a multiorgánového selhání. Infekce krevního řečiště (IKŘ) Výskyt infekčního původce v krevním řečišti provázený patofyziologickou reakcí organismu. ◦ různý původce (bakterie, parazit, virus) ◦ odlišná patofyziologická reakce ◦ variabilní klinický průběh Konsensus americké společnosti intenzivní péče: ◦Sepse (IKŘ) primární, sekundární ◦Katetrové infekce ◦Endokarditidy Původci IKŘ Bakteriální ◦ striktně patogenní ◦ podmíněně patogenní Virové ◦ CMV, virémie Parazitární ◦ malárie, babezie, trypanozomy ◦ mikrifilárie Zdroje IKŘ Primární IKR – sepse zdroj infekce není znám Sekundární IKR – sepse je známo ložisko – zdroj, ze kterého dochází k šíření infekce Nejčastější zdroje ◦ dýchací cesty – „ventilátorové pneumonie“, pneumonie ◦ urogenitální trakt – „urosepse“ ◦ katétrové infekce ◦ tlusté střevo, GIT – salmonelové infekce, „febrilní neutropenie“ ◦ infekce v dutině břišní ◦ meningitis ◦ bakteriální endokarditida ◦ lokalizované infekce, abscesy a jiné Nozokomiální pneumonie Nejčastější typ NI na pracovištích JIP Vliv endotracheální intubace na vznik VAP je natolik dominantní, že pneumonie získaná na pracovišti intenzivní péče je prakticky synonymem pro ventilátorovou pneumonii Endotracheální intubace zvyšuje riziko nozokomiální pneumonie až 21 krát Mortalita spojená s výskytem VAP je 24 až 76%. ◦ časná (early-onset) VAP , vznik do 5 až 7 dní po intubaci, minimální mortalita ◦ pozdní (late-onset) VAP Délka trvání ventilační podpory Patogeneze VAP Kolonizace orofaryngu patogenními mikroby - střevními GNB, zejména rodu Enterobacteriaceae – reflux ze střeva-žaludek-jícen nebo Staphylococcus aureus – retrográdně z nosu a kůže ◦ role normálního nízkého žaludečního pH Aspirace - mikroaspirace nejdůležitější formou u pac. s OTI Prolomení přirozených obranných mechanismů DC - přítomnost TR, její negativní vliv na činnost řasinkového epitelu Opakované mikroaspirace přispívají k poruše funkce buněčné i humorální imunity DC a sytému alveolárních makrofágů a neutrofilů Kortikoidy, malnutrice nebo opakované transfuze Dalšími cestami kontaminace DC a plic jsou inhalace kontaminovaného aerosolu, rozsev bakterií hematogenní cestou z jiného ložiska a přímý přestup nebo penetrace zvnějšku Urosepse Většinou spojeny se zavedením močového katétru nebo s instrumentálními výkony Patogenní mikroorganismy pocházejí z endogenní i exogenní nozokomiální flóry Hematogenní přenos je vzácný Přenos bakterií a kvasinek souvisí s tvorbou biofilmu na povrchu katétrů, ale také močových kamenů, nekrotických tkání apod Nejčastějšími patogeny jsou GNB, E. coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Serratia, Citrobacter, z grampozitivních koků jsou to Enterococcus a Staphylococcus. Urosepse Asymptomatická bakteriurie x symptomatická močová infekce Symptomy infekce - horečka, dysurie, bolesti v nadbřišku, dvakrát pozitivní kultivační nález z moči > 105 kolonií/ml moči a známky pyurie v močovém sedimentu Th: výměna močového katétru, volba antibiotika závisí na výsledku kultivace moči Prevence: ◦ prokázán benefit u obecných hygienických postupů ◦ používání uzavřených drenážních systémů ◦ minimalizace manipulací s katétrem a jeho rozpojování ◦ není stanoven interval pro rutinní výměnu katétrů. Infekce z intravaskulárních katétrů Primární infekce krevního řečiště (BSI- blood stream infections) jsou čtvrtou nejčastější nozokomiální infekcí Intravaskulární vstupy, zejména centrální žilní katétry jsou hlavní příčinou vzniku primárních BSI Incidence BSI od 2 % ( respirační JIP) po 30 % (popáleninová centra) Definice CDC - bakterémie nebo fungémie při zavedeném katétru s pozitivním nálezem z hemokultury odebrané z periferní žíly a s celkovými projevy infekce bez zjevné příčiny infekce mimo intravaskulární katétr, s pozitivním kultivačním nálezem ze segmentu katétru stejným jako z periferní krve. Patogeneze - mikrobiální kolonizace se současnou tvorbou biofilmu na katétru, vznikající brzy po zavedení katétru Infekce z intravaskulárních katetrů Většina infekcí vzniká kolonizací kůže a migrací mikroorganismů podél katétru (Staphylococcus aureus, koagulázanegativní stafylokoky) Kontaminace spojek katétrů během manipulací, která je také spojena s tvorbou biofilmu uvnitř lumen katétru Hematogenní rozsev ze vzdáleného ložiska – infekce houbami a střevními mikroorganismy (enterokoky, E. coli, Klebsiella) ◦ většina GNB vykazuje schopnost vysoké adherence k povrchu katétrů  Kontaminace podávaného roztoku  Oblast třísel při kanylaci v. femoralis vykazuje výrazně vyšší procento kolonizace ( 36%) ve srovnání s v. jugularis int. ( 17%) a v. subclavia ( 5%). Terminologie Doporučení pro používání termínu podle závěru ACCP/SCCM Consensus Conference (Chest, 101, 1992) Doporučená terminologie: INFEKCE BAKTERIEMIE, VIREMIE, FUNGEMIE, PARAZITEMIE SIRS SEPSE SEVERE SEPSIS SEPTICKÝ ŠOK MODS Nepoužívat termíny: SEPTIKEMIE SEPTICKÝ SYNDROM REFRAKTERNÍ ŠOK Terminologie Infekce - zánětlivá odpověď na přítomnost mikroorganismů a/nebo invaze mikroorganismů do normálně sterilních tkání Bakteriemie - přítomnost živých bakterií v krvi SIRS - Systemic Inflammatory Response Syndrome ◦ systémová zánětlivá odpověď na (obvykle) těžký inzult různé etiologie ◦ diagnostická kritéria (pro dg. SIRS musí být přítomné minimálně dvě kritéria): ◦ TT > 38 °C nebo < 36 °C ◦ Srdeční frekvence > 90/min ◦ Dechová frekvence > 20/min ◦ 4000 > Leu > 12000 Terminologie SEPSE - Systemic Inflammatory Response Syndrome ◦ vyvolaný infekcí - t.j. systémová zánětlivá odpověď na infekci ◦ diagnostická kritéria (pro dg. SEPSE musí být přítomné minimálně dvě kritéria): ◦ TT > 38 °C nebo < 36 °C ◦ Srdeční frekvence > 90/min ◦ Dechová frekvence > 20/min ◦ 4000 > Leu > 12000 Dokázaná infekce SEPSE vs SIRS Sepse je poskupinou SIRS, její etiologie je infekční Mají společnou patofyziologii ◦ t.j. jde o systémovou zánětlivou odpověď na inzult (silná aktivace obranných mechanizmů tzv. syndrom mediátorového excesu) Při splnění diagnostických kritérií pro SIRS je nutné vždy pátrat po ložisku infekce - zanedbání má potenciálně fatální následky. SIRSInfekce SEPSE Vážná sepse trauma popáleniny pankrea titida jiné Terminologie Diagnostika - Hemokultivace - doba odběru Různá doporučení v závislosti na inf.agens, Dg, terapii. VARIANTY: A-E A. ◦ první odběr při vzestupu teploty, druhý jednu hodinu poté, třetí asi hodinu před očekávaným vrcholem teplotní křivky B . ◦ dva odběry v rozmezí jedné hodiny před začátkem terapie, další eventuální odběry těsně před podáním další dávky antibiotika C. Akutní sepse ◦ 2 hemokultury současně odebrané před začátkem terapie D. Kontinuální bakteriémie, subakutní endokarditis ◦ 3 hemokultury první den: první a druhá současně, třetí 1 hodinu poté E. Negativní iniciální hemokultury, ATB terapie ◦ - max. 3 dodatečné hemokultury 2. a 3.den D - E odběr v době nejnižší hladiny ATB Diagnostika - Hemokultivace doba odběru Zahájení ATB terapie Terapie SEPSE 1. eliminace původce – ATB terapie ◦ Nejúčinnější ATB – karbapenemy, cefalosporiny III., IV. ◦ Kombinace antibiotik Okamžité zahájení – necílená terapie, poté korekce dle citlivosti Maximální dávky 2. podpora základních životních funkcí, prevence, terapie šoku Zásah do systému mediátorové bouře se zatím nedaří. Včasné nasazení ATB léčby Řada velkých, observačních studií prokázala že včasné zahájení ATB terapie velmi úzce souvisí se zlepšením přežití Nerandomizová-kontrolovaná data Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, et al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department*. Critical Care Medicine 2010;38(4):1045–53. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock*. Critical Care Medicine 2006;34(6):1589–96. Time from EDGT qualification to ABX Time from hypotension to appropriate ABX Dávkovací strategie Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti ATB 1. Proč vůbec o PK/PD charakteristikách antibiotik hovoříme? 2. Jak a proč se v klinické praxi PK/PD mění? 3. Dokážeme na tyto změny relevantně reagovat? Princip PK/PD Dávka ATB A D M E Sérová koncentrace měnící se v čase Koncentrace v necílových tkáních Koncentrace v místě účinku Toxicita Terapeutický efekt W.A. Graig Protein binding, Cmax, Cmin, Half-life, AUC, Tissue, Distribution MAX MIN PK/PD vlastnosti ATB Sérová koncentrace měnící se v čase C (max) Peak AUC C (min) Koncentrace ATB v krvi/tkáni určuje účinnost ATB Fenomén získané rezistence Andersson DI. Nature Reviews Microbiology 12.7 (2014): 465-478. Důsledky ATB terapie Zohlednění PK/PD vlastností a jejich aplikace do praxe Základní PK parametry Farmakodynamické indexy Definice Klasifikace antibiotik Příklady T>MIC doba, po kterou se vyskytuje koncentrace léčiva během dávkového intervalu nad MIC závislá na čase beta-laktamy, karbapenemy glykopeptidy makrolidy klindamycin linezolied Cmax/MIC poměr vrcholové koncentrace léčiva ve vztahu k MIC patogenu závislá na koncentraci aminoglykosidy metronidazol kolistin fluorochinolony AUC 0-24/MIC poměr AUC koncentrací v závislosti na čase během intervalu 24 h a MIC patogenu závislá na koncentraci v čase fluorochinolony glykopeptidy tetracykliny Varghese JM. , Curr Opin Anaesthesiol, 2010 PK/PD vlastnosti ATB Roberts JA, Crit Care Med 37 (3) 2009 Leipzig 2009 38 Čas > MIC MIC Half-life concentrations Time (h) 24 t1 t2  100 2 2 1 %    Ln T MICVd Dose LnMICTime β Laktámy Karbapenémy Linkosamidy Klindamycin Vankomycin Vhodný způsob administrace – prodloužené/kontinuální infúze Time above the minimum inhibitory concentration (MIC) for intermittent, extended and continuous infusion of time-dependent drugs. Extended or continuous infusion of time-dependent drugs can improve the percentage of the dosing interval above the MIC... Downes KJ. International Journal of Antimicrobial Agents, Volume 43, Issue 3, 2014, 223 - 230 Leipzig 2009 40 Cmax / MIC PK PD • Bioavailability (%) • clearance • Rate of absorptione Rate of elimination • Accumulation factor 90 max MIC C MIC Time C-p Aminoglykosidy Metronidazol Leipzig 2009 41 AUC/MIC PK PD 90 / MIC ClearanceDose MIC AUC  MIC Time C-p Chinolony Tetracykliny Glykopeptidy Linezolid Klasifikace antibiotik na základě jejich fyzikálně-chemických vlastností hydrofilní antibiotika • limitovaný Vd (5-20l) • eliminované renálně v nezměněné formě • neschopnost pronikat membránou eukaryotické buňky • inaktivní proti intracelulárním patogenům • zvýšená clearance u vážné sepse beta laktamy (peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy) glykopeptidy aminoglykosidy lipofilní antibiotika • velký Vd (100-1000l) • eliminovány játry (metabolizace) • lékové interakce • volně prostupné membránou buněk • aktivní proti intracelulárním patogenům makrolidy fluorované chinolony tetracykliny chloramfenikol rifampicin linezolid Vyjímky: ceftriaxon, oxacilin – hydrofilní látky eliminované biliární exkrecí, ciprofloxacin-lipofilní látky primárně eliminovaná renálně McKenzie C. Antibiotic dosing in critical illness, JAC, 2011;55 Suppl 2:ii25-ii31 Ovlivnění základních farmakokinetických parametrů clearance léčiva (CL) distribuční objem (Vd) patofyziologický stav stav eliminačního orgánu zvýšení srdečního výdeje (zvýšený průtok , krystaloidy/koloidy, NA-sepse, popáleniny) sepse únik tekutin do 3. prostoru volumedependence hypoalbuminemie léková interakce indukce inhibice vazba na bílkovinu lékové inkompatibility ascites použití RRT zvolená eliminační metoda (difuze/konvekce) technické nastavení metody (Qb, Quf, Qd prediluce/postdiluce) fyzikálně chemické vlastnosti obezita lipofilníhydrofilní distribuční objem aminoglykosidů Vzhledem k malému Vd AMG má i malá změna extracelulární tekutiny v objemné tukové tkáni velký význam pro změny Vd. Základní patofyziologické změny, které se mohou vyskytnout během sepse a následně ovlivnit farmakokinetické vlastnosti Roberts JA, Crit Care Med 37 (3) 2009 Zhoršené fyziologické funkce u kriticky nemocných pacientů a vliv na PK/PD ATB Udy AA, 2013 Optimalizace podávání ATB Výběr vhodného ATB Včasné nasazení ATB Volba nasycovací dávky a úprava dávky v čase Způsob administrace – prodloužené/kontinuální infúze v závislosti na faktorech: Pacienta Váha/Věk Alergie Funkce eliminačních orgánů Onemocnění Druh/citlivost patogena Místo infekce ATB Solubilita PK/PD vlastnosti Muž, 62 let, 75 kg, 175 cm, sepse až septický šok, úvodní terapie, obrovská volumdependence, Vancocin inj. 1500 mg á 12 h/1h inf. , sCr=54 umol/l. Nalezené koncentrace (39.8 mg/l ). Dop. v dávkování pokračovat a za 4 dny proveden kontrolní odběr před podáním další dávky (7 mg/l). Poté nastává zhoršování renálních funkcí, kreatinin postupně stoupá. Kontrola vyla provedena až 8. den a 7.5 hod po aplikaci byla nalezená koncentrace 71.9 mg/l při kreatinémii 416 umol/l. Vancocin byl vysazen a pokles na bezpečnou koncentraci trval 7 dní. kumulace léčiva v organismu v průběhu terapie nutná monitorace hladin po celou dobu léčby ! Aktuální guidelines pro terapeutická rozmezí plazmatických koncentrací aminoglykosidů a vankomycinu Shaw B.: Applied pharmacokinetics and pharmacodynamics, Lippincott Williams Wilkens, Philadelphia, 2006 TDM – kdy odebírat vzorek? Vankomycin ◦ (trough) level 30 minutes before either the 3rd or the 4th dose is given Aminoglykosidy ◦ 30 min after the end of the intravenous infusion ◦ Cmax/MIC ratio of 8–10 should be targeted, with the precise Cmax guided by known MIC data or by local antibiogram data. Beta laktamová ATB ? Volba dávky Úvodní dávka: Úvodní dávka se zpravidla používá, aby se zajistilo dosažení terapeutické koncentrace v co nejkratším čase a bylo dosaženo baktericidního účinku. To platí i pro ATB, které následně podáváme v několikahodinové infuzi (karbapenemy). Po intravenózním bolusu klesá koncentrace ATB velmi rychle zejména z důvodu distribuce léčiva. Pokud je Vd vyšší než předpokládaný, standardní dávka ATB je nedostatečná a je třeba ji navýšit. Doporučení: Lékaři by měli zvolit vyšší úvodní dávku u aminoglykosidy, βlaktámů, glykopeptidů a kolistinu u kriticky nemocných pacientů se sepsí. Následné dávky by měly být upraveny dle funkce eliminačních orgánů. (Moore RD, 1987, Taccone FS, 2010) dávkování léčiv v průběhu náhrady funkce ledvin (RRT) i po zhodnocení všech aspektů – věštění z křišťálové koulecharakteristiky pacienta věk, váha, reziduální renální funkce, hepatální funkce, závažnost onemocnění, stav imunitního systému, hodnoty sérového albuminu charakteristiky léčiva cílová koncentrace spojená s optimálním efektem, doporučená dávka farmakokinetická data: Vd, vazba na bílkovinu, Mr, charakteristiky CRRT materiál membrány filtru, povrch filtru- klinicky irelevantní CVVH- Sc, průtok ultrafiltrátu, průtok krve, mód diluce CVVHD- Sd, průtok dialyzátu, průtok krve CVVHDF-Sc/Sd, průtok ultrafiltrátu, průtok dialyzátu, průtok krve pozn: CVVH-hemofiltrace, CVVHD-hemodialýza, CVVHDF-hemodiafiltrace, Sc-sieving koeficient, Sd-saturační koeficient dávkování léčiv v průběhu náhrady funkce ledvin (RRT) Úprava dávky při AKI Obecně platí, že u AKI není třeba dávku ATB v průběhu prvních 48 – 72 hodin redukovat. U rizikových ATB je třeba upravit dávku dle monitorace hladin. (Blot S, 2014). Obecně je doporučováno nesnižovat úvodní dávku ATB u pacientů během CVVH (Pea F, 2007, Bouman SC, 2008). Všechna tato data ukazují důležitý vzájemný vztah mezi závažností onemocnění a farmakokinetikou ATB, která není běžně zohledňována ve většině současných dávkovacích režimů (Udy AA, 2013). Dávkování ATB doporučené v SPC není pro nemocné v sepsi často dostatečné. úpravy dávek Literární zdroje nesmí představovat rigidní návod, jak dávky upravovat jediným měřítkem pro kvantifikaci dávky je hodnota GFR v širokém rozmezí U CRRT zohledňuje pouze dialyzační /filtrační průtoky 1-2 l/h, anurický pacient představuje pouze trend v eliminaci léčiva Prověření výpočtem Heintz BH et all, Pharmcotherapy, 2009 Literární zdroje Gilbert DN.: The Sanford guide to antimicrobial therapy, Sperryville, USA, ISBN: 978-1-930808-60-70, 2013 Aronoff, GR.: Drug Prescribing in Renal Failure, Dosing guidelines for adults and children, fifth edition,ACP, Philadelphia, USA, ISBN: 978-1- 930513-76-1, 2007 http://kdpnet.louisville.edu/renalbook/ výpočet základní farmakokinetické charakteristiky antibiotik-literární zdroje PK/PD charakteristiky vybraných antibiotik spojované s optimálním antibakteriálním efektem-literární data antibiotikum PK/PD cíle beta-laktamy 40-100% dávkového intervalu >MIC nebo 40-100% dávkového intervalu > 5xMIC aminoglykosidy Cmax/MIC = 8-10 fluorované chinolony Cmax/MIC= 8-10 AUC24/MIC=100-125 (G-) Vancomycin 100% dávkového intervalu >MIC (ideálně > 5xMIC) AUC24/MIC>400 (Staphylococcus aureus) linezolid AUC24/MIC>50 (Streptococcus pneumoniae) AUC24/MIC>82 (Staphylococcus aureus) metronidazol nestanoveno Shrnutí úpravy dávek přísně individualizovat monitorovat všude tam, kde můžeme (TDM) dávky odhadovat v kontextu širokých dat závažnost a lokalizace infekce klinický stav pacienta a dynamika zánětlivých markerů stav eliminačního orgánu/denní tekutinová bilance použitá RRT (zbytková GFR) stavu imunitního systému dávky odhadovat se znalostí lékových interakcí a inkompatibilit otázka prodlužování infuzí (T>MIC), v NNH zatím čekáme dávky odhadovat se znalostí profilu hlavních nežádoucích účinků jednotlivých antibiotik TDM Kazuistika Kazuistika Dávka co-amoksiklavu Eliminace co-amoksiklavu při snížení renálních fcí a IHD Antimicrobial Agents and Chemotherapy Sérová koncentrace co-amoksiklavu v období mezi IHD a po IHD Dávkovací režim co-amoksiklavu Infekce multirezistentními mikroorganismy V posledních dvou dekádách narůstá významnost kolonizací a infekcí mikroorganismy s rezistencí k širokému spektru antibiotik (MultidrugResistant Organisms- MDRO) mikroorganismy, zejména bakterie, které jsou rezistentní k jedné nebo více skupinám antibiotik zařazovány i kmeny, které jsou rezistentní k jedné skupině antibiotik, jako jsou MRSA, VRE většina kmenů z této skupiny vykazuje skutečnou rezistenci k většině dostupných antibiotik skupiny GNB, včetně producentů širokospektrých betalaktamáz (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa), které se vyznačují rezistencí k celému spektru ATB nebo se zachovanou citlivostí jen k imipenemu (Acinetobacter baumanii) Betalaktamázy gramnegativních bakterií ESBL (Extendet Spektrum Beta-Lactamase) ◦ plasmidově kódované betalaktamázy, hydrolyzují ◦ peniciliny a cefalosporiny všech generací, ◦ inhibovatelné k. klavulanovou AMP C cefalosporinázy ◦ chromozomálně kódované betalaktamázy , ◦ hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech ◦ generací, neinhibovatelné k. klavulanovou MBL (metalo-beta-laktamázy) ◦ hydrolyzují všechny beta-laktamy (včetně ◦ karbapenemů) kromě aztreonamu, nejčastěji u ◦ pseudomonád KPC karbapenemázy (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) ◦ hydrolyzují všechny beta-laktamy Klebsiella pneumoniae – karbapenemy databáze EARS-Net 2007 2013 http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx Pseudomonas aeruginosa – karbapenemy databáze EARS-Net 2008 2013 http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony 2007 2013 http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx Escherichia coli a fluorochinolony 2001 2013 http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx Infekce multirezistentními mikroorganismy klinická závažnost infekcí multirezistentními organismy infekce se projevují klinicky stejně jako infekce vyvolané citlivými mikroorganismy, dramaticky odlišné jsou možnosti jejich léčby. Prevence infekce multirezistentními organismy vytvoření adekvátních klinických postupů a jejich zavádění do denní klinické praxe optimální péče o zavedené vaskulární a močové katétry prevence infekce dolních dýchacích cest u intubovaných nemocných přesná mikrobiologická diagnostika prevence přenosu infekcí pečlivě a rozvážně vedená antibiotická léčba Co si odnést domů (na kliniku)? • Včasné podání adekvátních ATB ve správné dávce je pro léčení sepse zásadní a pozitivně ovlivňuje prognózu • U kriticky nemocných jsou často nutné vyšší dávky ATB než u ostatních nemocných • U akutního selhávání orgánů není třeba dávku ATB v prvních 48-72 hodinách redukovat • U toxických ATB (aminoglykosidy, vankomycin) upravovat dávku dle plazmatických hladin ATB • ATB podávat dle jeho PK/PD vlastností