Genetika a syndromologie kraniofaciální oblasti 5.Ročník Zubní lékařství Anomalie zubů, čelistí, parodontu Zuby nAnomalie počtu zubů v vHypodontia/oligodontia vHyperodontia n Hypodontia nPostihuje asi 3-6% populace nNejčastější abnormalita dentice v lidské populaci n vHypodoncie: chybění 1-6 zubů vOligodoncie: chybění > 6 zubů vAnodoncie : chybění všech zubů- vzácné Hypodontia n25-30% - chybění zubů moudrosti(1 a více) n2% - horní laterální řezáky n3 % - dolní nebo horní druhé premoláry n n Hypodontia- příčiny nGenetické n nNegenetické nProvází řadu onemocnění dutiny ústní od periodontitidy, pokročilé parodontózy,rozsáhlých zubních kazů,traumat a věkově podmíněných stavů(menopauza u žen aj.) Genetické příčiny hypodontie nIzolované formy nNejčastěji zmiňovány mutace v genech: nPAX9(14q12),MSX1(4p16), WNT10A(2q35), AXIN2(17q24.1, dispozice k nCa ovaria a CRC),IRF6(1q32.3),TGFA(2p13),FGFR1(8p11.23), nEDA(Xq13.1),EDARADD(1q42),LTBP3(11q13.1), nDědičnost AD, AR ,Xváz. (vzácně) n syndromová asociace nEctodermální dysplasie nOrofaciodigitální sy aj. n Ektodermální dysplasie nvývojová porucha ektodermu nrůzné postižení tkání z něho odvozených-vlasy, nehty, zuby a potní žlázy npřes 150 syndromů nCelková prevalence - přibližně 7/10 000. n n Genetická etiologie nU cca 5O onemocnění známá genetická příčina n nHay-Wells sy, EEC sy, Rapp-Hodgkin sy- TP63 nAnhydrot.ektodermální dysplasie- EDA,EDAR,EDARADD nClouston sy- GJB6 nNqaegeli sy/ Dermatopathia pigmentosa reticularis- KRT14 nEllis-van Creveld sy- EVC nFokální ektodermální dysplazie- PORCN n. n. n. Anhydrotická ectodermální dysplasie nChrist-Touraine sy -světlé jemné vlasy, chybí řasy, obočí, suché sliznice, chybí potní žlázy, hypodontia až anodontie. Nebezpečí přehřátí. nGenetická heterogenita XR, AR,AD nŽeny přenašečky (XR)- jen mikrosymptomy (hypodontie) nGen: EDA(Xq13.1), EDAR (2q13), EDARADD(1q42-q43) Hyperodontia nVzácnější nfamiliární výskyt nDědičnost polygenní-multifaktoriální nSyndromová asociace- ndysostosis cleidocranialis nOFD sy, FAP, … Dysostosis cleidocranialis ncharakteristické postižení skeletu (lebka,klavikuly,pánev) nDg.kriteria:opožděný uzávěr lebečních švů a fontanel, opožděná dentice,hypoplazie/aplazie klíčních kostí nVýskyt asi 1:100 000 nAD,vysoká penetrance, variabilní expresivita nLokus 6p21, gen CBFA1(RUNX2) n30% -de novo mutace Dysostosis cleidocranialis-nepříznivé vedlejší projevy n n18% skolióza n28% coxa vara, coxa valga n57% pedes plani n34% frekventní záněty PND n70% nadpočetné zuby, další anomalie dentice, retenční cysty n19% dechové potíže n39% sluchová vada Dysostosis cleidocranialis- orální projevy nVysoké patro,rozštěpy patra(i submukózní) n nOpožděná dentice, přespočetné zuby, hypoplazie skloviny, abnormální kořeny, mikrodoncie, sklon k zubnímu kazu n nOpožděný uzávěr mandibulární symfýzy,relativní prognatie-normální růst mandibuly při chudém vývoji premaxily Zuby- poruchy skloviny n amelogenesis imperfekta (AR, AD, XR) vu některých syndromů (např. u tricho-dento-oseózního syndromu – TDO-AD, Kohlschutterova syndromu –AR,epilepsie,MR,amelogenesis imp.) vnegenetické formy abnormálního vývoje skloviny (fluorózu, užívání tetracyklinových antibiotik apod.) Zuby- poruchy dentinu nDentinogenesis imperfecta vSamostatně AD, gen DSPP(4q22.1) vsoučást různých forem osteogenesis imperfecta(AD-defekt kolagenu I- COL1A1 lok.17q21.33,COL1A2 lok.7q21.3, ev.AR) vabnormality dentinu u řady systémových onemocnění spojených s defekty absorpce a cirkulujících hladin vápníku a fosfátů (např. vitamin D-rezistentní rachitis hypoparathyreoidismus apod.). Zuby nZubní kaz- multifaktoriální, interakce mezi enviromentálními a genetickými faktory nvnímavost zubní tkáně, složení ústní mikroflóry a strava. Onemocnění parodontu nČastá příčina ztráty zubů nMultifaktoriální nSoučást vzácných monogenních syndromů nPapillon-Lefévre syndrom vAR dědičnost vGen CTSC (DPPI),lok. 11q14.2 vFrekvence 1-4/1 000 000 vPalmoplantární hyperkeratosa vperiodontopathie Čelistní anomalie nAnomálie prognátního charakteru (nadměrný růst horní čelisti) se vyskytuje cca u 14% populace, dědičnost se předpokládá multifaktoriální s vysokou korelací mezi sourozenci. nMandibulární progenie je zvětšení dolní čelisti, často ve všech třech rozměrech. Výskyt ve 3-9% populace, dědičnost polygenní (multifaktoriální), byly popsány rodiny s typickým AD typem přenosu ( nejznámější případ Habsburků). Rozštěpové vady obličeje Rozštěpy rtu a patra n n nPopulační frekvence CL 1/500-1/1000 n nFrekvence CP 1/2500 Rozštěpy rtu a patra- klasifikace nRozštěpy typické vRtu (cheiloschisis), vrtu + čelisti (cheilognathoschisis), vpatrové izolované (palatoschisis), vcelkové (cheilognathopalatoschisis). n nRozštěpy atypické vPříčné, vhorní sřední (nosu, horního rtu, horního rtu s defektem mezičelisti), vdolní střední (dolního rtu, dolního rtu + čelisti), všikmé (rtu + tváře, tváře + dolního víčka, s rozštěpem patra typickým + atypickým). n Rozštěpy rtu a patra- genetické aspekty npodmíněny multifaktoriálně s výrazným podílem dědičnosti, nexogenní faktory: virózy (rubeola, chřipka), toxoplasmóza, CMV, hypervitaminóza A + D, některá ATB,(tetracykliny, erytromycin), některá antidiabetika + antiepileptika, kortikoidy, RTG záření, drogy, organická rozpouštědla a jiné teratogeny, nVrozené chromosomové aberace nSyndromy asociované s CL/CP/CLP n Rozštěp rtu a patra-empirická rizika (Harper) nPostižená ososba CLP-riziko v % CP –riziko v % n nSourozenec 2,2-4,0 1,8 nDva sourozenci 10 8 nSourozenec a rodič 10 nRodič 4,3 3 nPříbuzný II.st 0,6 nPopulační riziko 0,3 n 0,1 0,04 Genetické riziko-rozštěp rtu a patra v souvislosti se závažností vady n nVývojová vada riziko pro sourozence v % n nBilaterální CLP 5,7 n nUnilaterální CLP 4,2 n nUnilaterální CL 2,5 VCA s rozštěpy rtu a/patra ntrisomie 13 ntrisomie 18 nrůzné vrozené strukturální aberace autosomů nvelokardiofaciální syndrom, mikrodelece 22q11 Patau syndrome n47,XX(XY), +13 n1/5000-10 000 u novorozenců, 1/90 SA n nCLP bilat., vrozené vývojové vady CNS, očí, postaxiální hexadaktilie…) Edwardsův sy +18 n1:5000 nIUGR nmicrocephalie ndolichocephalie nCP nMicromandibula nProtáhlé záhlaví n Wolf-Hirschhorn syndrom, 4p- n1:50 000 n8% de novo delece n13% v důsl. famil. translokace nF:M 2:1 n35% zmírá do 2 let nsymptomy n-retardace růstu n-mikrocefalie, kraniofaciální dysmorfie n-rozštěpy rtu a patra n-srdeční defekty n image004 Di George – velokardiofaciální syndrom n nMikrodelece 22q11.2 n nKlinické projevy: n - srdeční vady n - faciální dysmorfie n rozštěp patra( i submukózní) n - hypoplasie/aplasie thymu n ( poruchy imunity, hypokalcémie) n n n n n Syndromy bez mendelovské dědičnosti s rozštěpem rtu a/nebo patra n nPierre-Robinova sekvence n n-mikromandibula n-glosoptosa n-rozštěp patra Syndromy s AD dědičností s rozštěpem rtu a/nebo patra n n Syndrom van der Woude n EEC syndrom n Sticklerův syndrom n Larsenův syndrom n Syndrom van der Woude n-Rozštěpové vady obličeje n-Paramediální píštěle na dolním rtu n-Hypodoncie nGen IRF6 (1q32.2)-VWS1 n GRHL3(1p36.11)-VWS2 n n-Neúplná penetrance, n-Variabilní expresivita !!! n EEC syndrom nEktrodaktylie-deformity rukou,nohou nEktodermální dysplazie-kůže,vlasy,nehty,zuby nRozštěpové vady obličeje nDalší abnormality-ledviny,oči n CNS nEEC1,EEC3- většina případů gen TP63(3q28) n n n Sticklerův syndrom n nVýskyt 1:10 000 nGeny:COL11A1(1p21.1),COL11A2(6p21.32),COL2A1(12q13.1) nKlinické projevy n-Pierre-Robinova sekvence n-oční -glaukom,katarakta, retinopatie n-senzorineurální vada sluchu n-artropathie, vertebropatie, skoliosa, n-chlopenní vady Larsenův syndrom nvýskyt 1:100 000 nGen FLNB( 3p14.3) nMnohočetné dislokace kloubů nDeformity DKK nDalší: malý vzrůst, další skeletální abnormality, srdeční vady, rozštěp patra,sluchová vada, mentální retardace nPopisována i AR dědičnost Syndromy s AR dědičností s rozštěpem rtu a /nebo patra n nRoberts syndrom( pseudotalidomidový syndrom) nDiastrofická dysplasie nSmith-Lemli-Opitz syndrom nOrofaciodigitální syndrom typ II n n n Robertsův syndrom nPseudotalidomidový syndrom nESCO2 gen, lok.8p21.1 -Disproporcionální malý vzrůst -rozštěpy rtu a/ patra( i bilat.) -zákaly rohovky -Oligodaktylie -Fokomelie -Radiální hypoplasie -Mentální retardace Diastrofická dysplasie nSLC26A2 gen, lok.5q32 n- v do 120 cm n-zkrácení končetin n-rozštěpy patra n-ušní abnormality n-deformity a kloubní kontraktury n-dysplasie kyčelních kloubů n-deformity rukou(„ palec stopaře“) n-deformity páteře n-degenerativní kloubní změny n n - Smith-Lemli-Opitzův syndrom -pre- a postnatální růstová retardace -Mikrocefalie -Faciální dysmorfie, -Rozštěpy patra nebo uvuly -mentální retardace -Hypospadie, anomalie genitálu -Syndaktylie 2. a 3.prstu DKK -Mutace DHCR genu, lok.11q12-q13 -Nízká hl.cholesterolu, zvýš.7-dehydrocholesterol Orofaciodigitální syndrom typ II nMohr syndrom -mediální rozštěp horního rtu -mikrognathia -Rozštěp jazyka, ankyloglosie -hypertelorismus -Bilaterální hexadactylie na HKK, bilaterální polysyndaktylie palců DKK -Frekvence 1:300 000 - Syndromy s X-vázanou dědičností s rozštěpem rtu a /nebo patra nOrofaciodigitální syndrom typ I nOtopalatodigitální syndrom nIzolovaný X-vázaný rozštěp patra s ankyloglosií n Orofaciodigitální syndrom typ I nPapillon-Léage-Psaume syndrom n1:50 000 nOFD1 gen, lok.Xp22.2 n- klenuté čelo, dystopia canthorum,úzký nos s hypoplazií alárních chrupavek, mediální rozštěp-pseudorozštěp horního rtu, krátký horní ret, rozštěpy patra, jazyka, přespočetné zuby, malpozice zubů aj. -kůže- milia na obličeji a ušních boltcích -Malformace prstů-klinodaktylie, syndaktylie, brachydaktylie 2.-5.prstu -Častěji adultní výskyt polycystických ledvin Otopalatodigitální syndrom nTyp I nFLNA gen, lok.Xq28 -charakteristická facies(prominující nadočnicové oblouky, antimongoloidní postavení očních štěrbin, hypertelorismus, široký kořen nosu -Rozštěp patra -Převodní porucha sluchu -Mentální retardace -Růstová retardace, dysplasie kostí nTyp II n- +další mnohočetné skeletální anomalie n n n Cleft palate and ankyloglossia n nDědičnost X vázaná nGen TBX22, lok. Xq21.1 n- Rozštěp uvuly u heterozygotních žen n- Neúplné rozštěpy patra n- Incompetence patra n- ankyloglosie n n n Kraniosynostosy Kraniosynostósy nPředčasný uzávěr lebečních švů nTvarové anomalie lebky a faciální dysmorfie ntvarové anomalie lebky: ntrigonocefalie (sutura metopica), nbrachycefalie ( koronální švy) ndolichocefalie ( sutura sagitalis) nplagiocefalie (unilateral. uzávěr lambdového a/nebo koronálního švu) nturicefalie (uzávěr koronálních a lambdových švů) n Kraniosynostosy nPředčasný uzávěr lebečních švů nHeterogenní skupina etiologicky i patogeneticky nIzolované nebo součást syndromů n nSyndromové- většinou AD dědičnost n Apertův syndrom nDědičnost AD nturicefalie, brachycephalie nzobákovitý nos, nhypoplasie střed. části obličeje, nPMR, nsrostlé prsty, nFGFR2 gen, lok.10q26.13 Crouzonův syndrom nAD dědičnost nnejčastěji synostosa švu koronárního a sagitálního n zobákovitý nos n hypoplasie horní čelisti n exoftalmus, nízko nasedající uši nimpresiones gyrorum ngen FGFR2(10q26.13) a FGFR3 (4p16.3) n Pfeiffer syndrom nAD dědičnost nBrachycefalie nHypoplasie střední části obličeje nExoftalmus n kožní syndaktylie na HKK nmediální deviace palců nohou nFGFR1 gen(8p11.23), FGFR2(10q26.13) Seathre-Chotzen syndrom nAD dědičnost nBrachycefalie nHypoplasie maxily nSyndaktylie, halux valgus, brachydaktylie ngen TWIST(7p21.1), FGFR2(10q26.13) Carpenter syndrom nAR dědičnost nBrachycefalie nHypopalsie střední obličejové části nNízkonased.uši, plochý kořen nosu nObesita nMentální retardace nBrachydaktylie, postaxiální polydaktylie, klinodaltylie, syndaktylie, camptodaktylie nRAB23 gen,lok.6p11, EGFL4 gen, lok.19q13 Kraniofaciální syndromy Goldenhar syndrom nhypoplasie obličeje, nkolobomy víček, nrudimentární boltce, nvýrůstky před tragem, makrostomie nAnomalie obratlů nVětšinou sporadicky, familiární AD i AR n Treacher Collins syndrom nantimongoloidní postavení očních šterbin, n kolobomy víček, n makrostomie, mikrogenie, n rudimentární boltce n dědičnost AD, méně AR nheterogenní nTCOF1 gen, lok.5q32, další lokusy n n Hallermann-Streiff syndrom nOkulomandibulodyskranie nDyskranie s hypotrichosou nAnomalie obličeje, zejm.oka(mikroftalmie, colobomy, strabismus cataracta) nZubní anomalie-nenonat.zuby, přespočetné zuby, malocluse aj. nSomatická retardace nvětšinou sporadicky, nAD i AR případy popisovány Orofaciodigitální syndrom nFaciální dysmorfie nOrální symptomy( CLP,laločnatý jazyk s rozštěpem ,zkrácené frenulum aj.) nDigitální anomalie( brachydaktylie,syndaktylie,polydaktylie, n klinodaktylie) nHeterogenní, 8 podtypů nTyp I – XD nTyp II-VI- AR nTyp VIII- XR nTyp VII- AD/XD n Oculodentodigitální syndrom núzký nos s hypoplastickými křídly a tenkými nostrilami, n mikrokornea s anomáliemi duhovky, n syndaktylie a/nebo camptodaktylie postaxiálních prstů, hypoplazie/aplazie střední falangy 5. prstu nohou nhypoplazie skloviny nDědičnost je autosomálně dominantní, gen GJA1,lok. 6p22.31- až 50% případů vzniká na podkladě nových mutací. Frontonasální dysplazie nMedian cleft face syndrome nHypertelorismus nbrachycefalie, výrazné čelo s širokým kořenem nosu a víceméně rozděleným nosem (pak často přední cranium bifidum occultum a/nebo mediální rozštěp obličeje) nčasto široce otevřená fontanela,sutura metopica synostóza koronárního švu nFaciální asymetrie, vysoké patro, diastematózní chrup. n AR dědičnost, gen ALX3 lok.1p13.3, ALX4, lok.11p11.2 n Převaha ženského pohlaví 6:1.