Prediktivní (presymptomatické)
genetické testování
Onemocnění s nástupem příznaků v dospělosti
Onkogenetika
Monogenní onemocnění
Převážně se manifestují od ranného
dětského věku
Méně než 10% se manifestuje po pubertě,
asi 1% po skončení reprodukčního věku
Genetické testování
 Odhalování etiopatogenetických mechanismů, upřesnění
klasifikace nemocí, cílená léčba a prevence
 Limitace- vztah genotyp X fenotyp, genetická heterogenita,
neúplná penetrance
 Absence efektivní léčby, prevence u řady onemocnění
DNA diagnostika
 Nepřímá- vazebná analýza
 Přímá
 Diagnostické testy
 Prediktivní( presymptomatické) testy
Prediktivní testování
Predikce budoucího rizika rozvoje onemocnění
(blížící se jistotě u některých onemocnění)
Dopady
Zdravotní
psychologické
Sociální
etické
Důvody prediktivního testování
 Zdravotní- včasná léčba, chirurgická intervence, preventivní
opatření
 Osobní důvody-osvobození od nejistoty, životní plány:
partnerské vztahy, rodičovství, výběr zaměstnání…
 Současný nebo budoucí prospěch členů rodiny( zejména
potomků)
 Kombinace
Etické normy- dle WHO
 Všeobecná podpora, využití k prevenci nebo léčení
 Dobrovolnost- po předchozí adekvátní informaci, pouze s
informovaným souhlasem
 Dostupnost- zletilým osobám i při absenci možností léčby, k
předejití poškození testované osoby, nebo jejího partnera
a rodiny. Genetické konzultace odpovídající charakteru
diagnózy
 Testování nezletilých pouze za předpokladu zdravotního
prospěchu (léčba, prevence)
 Zaměstnavatelé, pojišťovny, školy, státní a jiné instituce by
neměly mít přístup k výsledkům testů .
Příklady
Huntingtonova chorea
Hereditární nádorové dispozice
Huntingtonova choroba
Neurodegenerativní onemocněníprogresivní
motorické, kognitivní,
psychiatrické projevy
Průměrný nástup mezi 35-44 rokem,
medián přežití 15-18 let po nástupu
amplifikace 36 a více CAG repetic
trinukleotidu v HTT (gen huntingtin 4p16.3).
Huntingtonova choroba
Léčba pouze symptomatická, nezabrání postupu
projevů onemocnění.
Podpůrná péče s důrazem na ošetřovatelskou
péči, péče o příjem potravy,péče ve speciálních
zařízeních, a zajištění státních příspěvků.
Huntingtonova chorea
 Diagnostický test- výsledky mají dopad i pro ostatní členy
rodiny
 Pochopení dopadu
 Prediktivní testy
 Protokolární postup
Protokolární postup
 Většinou zabere několik měsíců(3-6)
 Vstupní pohovor s genetikem
 Neurologické a psychologické, ev. psychiatrické vyšetření
 Odběr krve po písemném informovaném souhlase
 Osobní sdělení výsledků genetikem
 Následné podpůrné konzultace a sledování dle potřeby
 Žadatel má právo kdykoliv od testu odstoupit
 Vhodný doprovod partnera nebo jiné blízké osoby
 Kontakt na svépomocnou skupinu, informační materiály
 Test od 18 let, u nezletilých je nepřípustné
 Prenatální diagnostika je možná pouze u plodu pozitivně
testované osoby
Genetická konzultace před testem
 Zahrnuje vysvětlení a posouzení:
- očekávání klienta
- důsledků testování vs. netestování,
- metody
- přesnost metody
- pravděpodobnost, že výsledek bude pozitivní
- další dopady,náklady
- plán oznámení výsledků vyšetření, jakou formou
Genetická konzultace po testu
Zahrnuje:
- vysvětlení výsledku a jeho důsledků
- dopad na jednotlivce a členy rodiny- možnosti
terapie, péče, prevence
- plán na informování příbuzných
- psychologická podpora a kontakty na specialistydalší
péče,kontakty na svépomocné organizace
Prevence u plánovaných potomků
 Prenatální diagnostika
- Možná pouze pokud rodič v riziku je již prediktivně
otestovaný s pozitivním výsledkem
 Preimplantační genetická diagnostika
- Vazebná analýza může umožnit prevenci i v situaci, kdy rodič
ještě není prediktivně testovaný
Hereditární nádorové dispozice
Nádorová onemocnění- genetické
souvislosti
 Jsou 2. nejčastější příčinou úmrtí
 Každý 3. člověk má riziko onemocnění malignitou
 75-80%- sporadická forma onemocnění
 10% familiární formy – kumulace nádorových onemocnění v
rodině, není definován typ dědičnosti, vnímavé geny + zevní
faktory
 5-10% hereditární nádorová predispozice – germinální
mutace v tumor supressorových genech, onkogenech či
mismatch repair genech
Familiární výskyt
2 a více případů v rodině u příbuzných 1. a 2.
stupně
výskyt v pozdějším věku
nejasná dědičnost ( náhodný výskyt, vliv
zevního prostředí, genetické faktory - geny s
nízkou penetrancí, polygenní dědičnost)
Hereditární výskyt
2 a více případů v rodině u příbuzných 1. a 2.
stupně
časný výskyt
autosomálně dominanntní obraz dědičnosti
Cíl genetického poradenství
Genealogie- kolik příbuzných v rodině, věk v
době dg., typická kombinace nádorů
Jedná se v rodině o v.s. hereditární
predispozici?
Vytipovat osoby v riziku
Zajištění molekulárně genetického vyšetření
dle možností
Určení osob v rodině ,které predispozici získaly
Ve spolupráci s dalšími klinickými obory zajistit
primární a sekundární prevenci u rizikových
osob
Suspekce na hereditární
nádorovou predispozici
příbuzní I. a II. stupně se stejným typem tumoru
kombinace určitých typů nádorů u blízkých
příbuzných (ca prsu a ovaria, kolorektální ca
a ca endometria)
2 členové rodiny s identickým vzácným
tumorem (ca štítné žlázy)
neobvykle časný výskyt tumorů
bilaterální tumor v párových orgánech
synchronní či metachronní metastázy,
nádorové duplicity
Molekulárně genetické vyšetření
protokolární postupy
Optimální je zahájení vyšetření u nemocného v
rodině
před vyšetřením vždy informovaný souhlas
vyšetření je podmíněno genetickým poradenstvím
od testování může pacient kdykoli odstoupit či
odmítnout znát výsledek
pokud není mutace u nemocného nalezena,
neznamená to, že je hereditární forma v rodině
vyloučena
vhodná i psychologická podpora
Příklady onemocnění
Ca prsu a ovaria BRCA 1/2
Lynchův syndrom ( HNPCC) MMR geny, MLH1,
MSH2, PMS1, PMS2, MSH6
FAP gen APC (5q)
Li Fraumeni syndrom - TP53 gen
Von Hippel Lindau VHL gen – (3p)
MEN 2 Ret proto-onkogen
Retinoblastiom - Rb gen
Neurofibromatosa - gen NF1/2
Tuberózní skleróza- gen TSC1,TSC2
Wilms tumor WT1 gen
Syndromy chromosomální
instability(AT,NBS,FA,Bloom sy)
Prediktivní testování
Možné pouze při nálezu mutace v rodině
od 18 let (výjimka- FAP,MEN,VHL,Rb,NF-tam kde
lze nabídnout prevenci již u dětí)
Zcela dobrovolné
Genetická konzultace před testem- význam
testování, informovaný souhlas,následné
informace
Genetická konzultace po testu- sdělení výsledku,
vyplývajících rizik,možnosti prevence( sledování,
operace, chemoprevence)
Předání kontaktu na pracoviště(odborné lékaře)
zajišťující preventivního sledování
Problémy
etické: vzniku nádoru neumíme zabránit
u nosičů celoživotní riziko kolem 80%
u některých typů prevence obtížná
(Li-Fraumeni syndrom)
psychologické: vyrovnání se s vysokým rizikem
rozdělení rodiny- zdraví x nemocní
Vysoké riziko přenosu dispozice na děti
sociální: riziko diskriminace pojišťoven,
zaměstnavatele
Primární prevence
Omezit škodliviny - zákaz kouření, minimálně
alkohol, u GIT zákaz alkoholu
strava s omezením tuků, masa, kořeněných
jídel, uzenin
dostatek vlákniny, minimálně 4 -5 dávek
ovoce a zeleniny denně
prevence stresu
prevence nadměrného slunění
pravidlená přiměřená fyzická aktivita
Sekundární prevence
Cíleně podle onemocnění
Komplexní sledování
Zobrazovací vyšetření – UZ, MRI, CT,
endoskopie…
Klinické sledování
Preventivní léčba
Preventivní operace
HBOC
 Incidence Ca prsu v ženské populaci 6-7%
 Dědičná etiologie asi 5-10%
 52%- mutace BRCA1 genu
 32%-mutace BRCA2 genu
 16%- jiné geny
(TP53,ATM,CHEK2,STK11,CDH11,MLH1,MSH2,MSH6)
Indikační kriteria testování
BRCA1,2 genů
 Sporadické:
- Nádor prsu, včetně in situ- do 40- 45 let
- Ca ovarií/vejcovodů, primárně peritoneální v jakémkoliv věku
- Bilat. nádor prsu nebo ipsilat. 2 nezávislá ložiska-1.dg. do 50 let
- Nádor prsu medulární nebo triple negat. do 60 let
- Duplicita prs+ovarium v jakémkoliv věku
- Nádor prsu u muže v jakémkoliv věku
 Familiární:
- 3 příbuzní bez věkové limitace
- 2 příbuzní s nádorem prsu , alespoň 1 do 50 let
- Nádor prsu a nádor ovarií nebo nádor prsu u muže bez bez věkové limitace
- Nádor prsu a další 2 příbuzní s nádory pankreatu nebo prostaty
Výsledek vyšetření mutací
BRCA1/2
 Pozitivní záchyt patogenní mutace- lze testovat příbuzné
 Záchyt varianty nejasného významu- nelze testovat příbuzné,
ale není vyloučena dědičná etiologie
 Žádný záchyt mutace- nelze testovat příbuzné, není
vyloučena dědičnost, stanovení rizik empiricky- Clausovy
tabulky
Rizika malignity u nosičů mutace
BRCA1/2
 BRCA1
- Ca prsu do 40 let 19%
- Ca prsu do 70 let 40-85%
- Sekund.Ca prsu až 60%
- Ca ovarií až 60%
- Kolorektální Ca 4xvyšší
- Ca prostaty 3x vyšší
- Ca prsu u muže až 3%
 BRCA2
- Ca prsu 40-85%
- Ca ovarií 10-20%
- Ca žl.cest 5x vyšší
- Ca žaludku 3x vxší
- Ca prostaty 4x vyšší
- Maligní melanom 3x vyšší
- Kolorektální Ca 4x vyšší
- Ca prsu u muže 6%
Schéma sledování zdravých
nosičů mutace BRCA1/2
 Samovyšetření prsů 1x měsíčně
 Sledování od 20-25 let
 Od 25-35 let střídavě MR/ UZ á 6
měs.
 Od 35-65 let střídat MR/ MMG á 6
měs
 Gynekol.vyš a TVUZ á 6 měs
 Ca markery á 6-12 měs
 UZ břicha 1x ročně
 Hemokult od 45 let 1x ročně
 Kolonoskopie od 45 let 1x za 3-5
let
 Kožní vyš. 1x ročně
 U mužů vyšetření prostaty od 45
let 1x ročně
 Profylaktická mastektomie
Optimální věk 30 let
90% redukce rizika vzniku Ca
prsu
 Profylaktická adnexektomie
Optimálně 35-40 let
50% redukce Ca prsu
97% redukce Ca ovaria
3% reziduální riziko
peritoneálního Ca
HNPCC- Lynchův syndrom
 Incidence kolorektálního Ca (CRC) v populaci 2-4%
 HNPCC u 2-4% případů CRC
 Mutace v MMR genech: MLH1,MSH2,PMS1,PMS2,MSH6
 Muži: celoživotní riziko CRC 90%
 Ženy: celoživotní riziko CRC 70%
riziko Ca endometria 40%
riziko Ca ovaria 10-20%
 Obě pohlaví : riziko Ca žl.cest, Ca žaludku, Ca močových
cest, riziko sekundárního nádoru 60%
Indikační Amsterdamská kriteria II
 alespoň 3 příbuzní s Ca sdruženým s HNPCC( CRC,
endomatria,tenkého střeva, ureteru, ledvinné pánvičky..)
 Jeden nemocný je I.st.příbuzný ostatních dvou
 Jsou postiženy alespoň 2 po sobě jdoucí generace
 Alespoň jeden nemocný do 50 let věku
 Je vyloučena FAP
 Nádory ověřeny patologem
Dispenzarizace nosičů mutace v
genech pro HNPCC
 Hemokult od 20 let 1x ročně
 Kolonoskopie od 20 let 1x za 2 roky
 Gastroduodenoskopie 1x za 3 roky
 Gynekologické vyš, TVUZ, CA 125 od 20 let 1x ročně, od 30
let 2x ročně
 Cytologie stěru děložní sliznice od 30 let 1x ročně
 UZ břicha od 30 let 1x ročně
 Vyšetření moče 1x ročně
 Kožní vyšetření 1x ročně
 Profylaktická HYE a AE - 35-40 let
Familiární adenomatózní polypóza
FAP
 Incidence 1 na 10 000
 Mezi 10-20 rokem života v tlustém střevě 100 až tisíce
adenomatózních polypů
 Téměř ve 100% malignizace
 Polypy v žaludku, duodenu, tenkém střevě
 Extrakolické projevy: osteomy čelisti, desmoidní tumory,
hypertrofie pigmentového listu sítnice(CHRPE)
 Mutace APC genu
Dispenzarizace nosičů mutace v
APC genu
Od 10 let věku:
 Celkové vyšetření 1x ročně
 Endoskopie konečníku, pří nálezu polypů kompletní
kolonoskopie 1x za 6 měsíců
 UZ břicha, AFP
 Oční vyšetření 1x ročně
Od 30 let věku
 Gastroduodenoskopie od 25 let, četnost dle počtu a
morfologie polypů á 6 měs-4 roky
FAP prevence
 Proktokolektomie- při invazivním Ca, těžké polypoze,
dysplázii vysokého stupně, následné sledování GIT á 1 rok
 Chemoprevence tvorby polypů- inhibitor COX-2(celecoxib)
 Prevence růstu desmoidů- Tamoxifen
Li-Fraumeni syndrom
 Hereditární predispozice k onemocnění širokým spektrem
nádorů:
- Sarkomy ( měkkých tkání, kostí)
- Nádory prsu( časný nástup)
- Nádory mozku
- Leukémie
U dětí:
- Adrenokortikální nádory
- Rhabdomyosarkomy
- Nádory chorioidálního plexu
 gen TP53
Indikační kriteria testování
Li-Fraumeni
 Proband : sarkom, n.mozku, premenopauzální Tu prsu, ADC
tu, leukemie, bronchovaskulární Ca plic( pod 46 let)
 Příbuzný 1. nebo 2. stupně s jedním z výše uvedených
nádorů pod 56 let, nebo s několika primárními nádory
 Proband s několika prim.nádory z nichž 2 jsou typické pro
LFS pod 46 let
 Proband s ADC tu nebo n. prsu pod 36 let bez mutace
BRCA1/2
Dispenzarizace osob s prokázanou
mutací genu TP53
 Samovyšetření varlat 1x měsíčně
 Samovyšetření prsů 1x měsíčně od 16 let
 Celkové vyšetření(v.,hm.,TK,moč)+ 1x za 6 měsíců
 UZ břicha a pánve á 6 měsíců
 KO,FW,LDH,bHCG, AFP, 17-OH-progesteron, testosteron, DHEAS á 6
měsíců
 Oční vyšetření 1x ročně
 MR mozku 1x ročně+ celotělové MR 1x ročně
 Kolonoskopie á 2 roky od 30 let, gastroskopie á 3 roky od 35 let
 Kožní vyšetření 1x ročně
 U žen sledování prsou a gynekol.sled. jako u BRCA+, včetně
profylaktické mastektomie
 U mužů vyšetření varlat, prostaty, PSA 1x ročně od 40 let
Syndromy chromosomální
instability- SCI
 Ataxia teleangiektasia(AT)
 Nijmegen breakage syndrom(NBS)
 Fanconiho anemie (FA)
 Bloomův syndrom(BS)
 Xeroderma pigmentósum(XP)
SCI
 AR dědičná onemocnění
 Vzácné syndromy
 Porucha reprace DNA
 Vysoká přecitlivělost buněk vůči mutagenům(ionizační
záření-RTG,UV, chemické mutageny)
SCI-klinický obraz
 Porucha reparace DNA- nejvíce patrná u buněk rychle se
dělících
- Poruchy imunity, opak.infekty
- Poruchy růstu
- Poruchy pohlavního zrání
- Zvýšené riziko nádorů- leukemií, lymfomů( i pro přenašeče)
- Pigmentové změny po ozáření kůže(UV,RTG)
Laboratorní charakteristiky SCI
 Snížení imunoglobulinů, T a B lymfocytů
 Pancytopenie u FA
 Chromozomální a chromatidové zlomy a přestavby(ZCA)
 Enormní nárust ZCA po ozáření a styku s určitými
chemikáliemi
 Molekulárně genetické vyšetření- průkaz mutací daného
genu
SCI- mol.gen.diagnostika
 AT- gen ATM(11q22)
 FA- heterogenní, geny
FANCA(16q24),FANCB(Xp22),FANCC(9q22),FANCE(6p21),
FANCF(11p14),FANCD -BRCA2(13q12)
 NBS- gen NBN(8q21)
Prevence u SCI
 Prevence infekcí- trvalá imunostimulace
 Ochrana před ionizujícím zářením
 Trvale provitamín A,Ac.Folicum,C vitamín, E vitamín
 Při vyvinutí nádoru kontraindikace radioterapie a
radiomimetických cytostatik, ostatní cytostatika minimální
dávky(1/10)
Prekoncepční poradenství
 Plánování těhotenství
 Získané chrom. aberace
 Rizikové těhotesntví
 Prenatální sledování
 Kryokonzervace gamet
 Reprodukční obtíže - asistovaná reprodukce