Typy dědičnosti Dědičnost nschopnost živých organizmů, díky které si mohou předávat z generace na generaci určité znaky, vlohy a schopnosti. nDědičnost jednotlivých znaků zprostředkovávají geny a jejich konkrétní formy – alely nVlivy vnějšího prostředí nEpigenetické faktory Typy dědičnosti nMonogenní nMitochondriální nPolygenní a multifaktoriální n Monogenní dědičnost nDědičnost vázaná na jeden gen-major gen nVnější prostředí-žádný nebo jen minimální vliv nPlatí Mendelovy zákony Poloha a interakce alel n1. Chromozomální poloha genového lokusu n- autozomální = ležící na některém z autozomů n- X-vázaná = ležící na chromozomu X n n2. Interakce alel n- dominantní = projeví se již v situaci, kdy jen jeden chromozom z páru nese mutantní alelu n- recesivní = projeví se pouze tehdy, když oba chromozomy z páru nesou mutantní alelu n Typy monogenní dědičnosti nAutosomálně dominantní - AD nAutosomálně recesivní - AR nX- dominantní - XD nX-recesivní - XR n n n Monogenní onemocnění nOnemocnění dětského věku-ne výlučně! n nMéně než 10% se manifestuje po pubertě, asi 1% po skončení reprodukčního věku n nIncidence monogenních chorob je asi 0,36%, asi u 6-8% hospitalizovaných dětí se uvažuje o monogenních chorobách n Autosomálně Dominantní nDominantní alela je na autosomu nPoměr pohlaví 1:1 nFenotypový projev již u heterozygotů nPostižený mívá postiženého jednoho rodiče nRiziko opakování pro potomky postiženého je 50% nVertikální přenos onemocnění v rodině nZdraví členové rodiny mají zdravé potomky n Rodokmen- AD dědičnost AD dědičnost- Pozor ! n nVariabilní expresivita- u jedinců se stejným genotypem pozorujeme různě závažné projevy téhož znaku. nNeúplná penetrance-znak se nemusí projevit u 100% jedinců, ale u některých osob k projevu nedojde, nebo je znak zastřený a nesnadno pozorovatelný. nNové mutace-výskyt znaku (choroby) u potomka, zatímco ani jeden rodič tuto mutaci nenese. AD - příklady nNeurofibromatosa nMyotonická dystrofie nAchondroplasie nHuntingtonova choroba nAD polycystické onemocnění ledvin (adultní typ) nMarfanův syndrom nLQT syndrom Neurofibromatosa I nAD,NF1 gen lok. 17q11.2 n (neurofibromin) nCafé au lait plošné pigmentace nNeurofibromy nHamartomy duhovky- Lishovy noduli nPMR 10-30% nortopedické potíže nNeoplasie nVariabilní expresivita n50% nové mutace Neurofibromatosa typ II nGen NF2 lok. 22q12.2 (schwanomin, merlin) n nCentrální typ neurofibromatózy nNeurinom acustiku nUnilaterální/bilaterální vestibulární schwanomy nMeningeomy, gliomy,schwanomy nJuvenilní zadní subkapsulární lentikulární opacity/juvenilní kortikální katarakta Myotonická dystrofie I ngen DMPK lok. 19q13.2-q13.3, namplifikace CTG(n:5-30, mutace nad 50) nJedno z nejčastějších nervosvalových onemocnění nHeterogenní potíže-myotonie,katarakta, arytmie, hypogonadismus, atrofie testes n thyreopatie, DM nKongenitální forma-velmi závěžné potíže-hypotonie,křeče,poruchy výživy,PMR… nPrenatálně polyhydramnion, snížení pohybů plodu n nMD II(PROMM)- 3q13.3-q24, genZNF9,expanze CCTG n mírnější projevy, průběh benignější Achondroplasie nVýskyt 1 : 15 000-40 000 n ndědičnost autosomálně dominantní n n90% jsou děti zdravých rodičů nStarší otcové n ngen FGFR3-2 mutace vedoucí k záměne jedné AMK gly380arg (98% c.1138G-A, 1-2% c.1138G-C) n n Klinické projevy n nmalý vzrůst (v dospělosti muži průměrně 131 cm, ženy 124 cm) ndisproporcionalita-trup normální délky, krátké končetiny nbrachycefalie, široce vystouplé čelo, nadočnicové oblouky a mandibula, vpáčený kořen nosu nproximální části končetin více postiženy- nepoměr délky bérce ke stehnu, předloktí k paži; nRuce: krátké, široké, prsty stejné délky i tvaru , ruka podobná „trojzubci“ (odtažení 3. a 4. prstu při natažení); nflexní kontraktura loktů núhlové deformity dolních končetin (především genua vara); nhyperlordóza bederní páteře ,thorakolumbální hyperkyfóza nnormální, často nadprůměrný intelekt; nsvalstvo vyvinuto normálně, měkké tkáně končetin složeny v záhyby, vnitřní orgány normálně vyvinuty; n Huntingtonova choroba nNeurodegenerativní onemocnění-progresivní motorické, kognitivní, psychiatrické projevy nPrůměrný nástup mezi 35-44 rokem, medián přežití 15-18 let po nástupu nDiagnóza se opírá o pozitivní rodinnou anamnézu, charakteristické klinické projevy a DNA detekce amplifikace 36 a více CAG repetic trinukleotidu v HTT (gen huntingtin 4p16.3). Huntingtonova choroba nLéčba projevů: neexistuje, pouze symptomatická n nneuroleptika, antiparkinsonika při hypokineze a rigiditě; psychotropní léky nebo některé druhy antiepileptik pro psychiatrické poruchy (deprese, psychotické příznaky, výbuchy agrese); kyselina valproová pro myoklonické hyperkineze. Podpůrná péče s důrazem na ošetřovatelskou péči, péče o příjem potravy. HD- testování üdiagnostické testování ü testování osob v riziku üPrenatální diagnostika n nPrediktivní testování u asymptomatických dospělých v 50% riziku, je možné, ale vyžaduje pečlivé zvážení (protokolární postup-mezinárodně unifikovaný) Rizikové osoby mladší 18 let se netestují ! nPrenatální diagnostika je možná u těhotenství, kde rodič je již prediktivně testován. n Preimplantační diagnostika může být provedena za použití vazebné analýzy - genetický stav ohroženého rodiče není odhalen. Rodiny dostávají kontakt na místní svépomocné skupiny podpory HD pro získávání vzdělávacích materiálů a psychologické podpory. n n n Polycystosa ledvin- adultní typ ADPKD nPKD1 -16q13- 85%, PKD2- 4q21-15% nsubjektivní obtíže většinou v dospělosti nprojevy mohou být již v dětském věku n nDNA diagnostika- vazebná analýza, mutační analýza n ADPKD-příznaky –Ledviny: –větší vícečetné cysty v ledvinách –zvětšení ledvin (většinou menšího či středního rozsahu) –infekce močových cest, ledvinných cyst, zánět ledvin –bílkovina v moči, krev v moči –zvýšený krevní tlak –Chronické selhání ledvin (u dětí velmi vzácně a postihuje většinou až dospělé pacienty v průměru ve věku 50-60 let). n postižení i jiných orgánů: –játra, slezina, slinivka břišní, vaječníky (ve všech orgánech se mohou objevit cysty) –srdce (vady srdečních chlopní, následky zvýšeného krevního tlaku) –mozkové tepny (tvorba výdutí = aneuryzmat). n Autosomálně Recesivní nRecesivní alela je na autosomu nFenotypový projev u homozygotů(resp.smíšených heterozygotů) nOba rodiče jsou zdraví-heterozygoti nRiziko pro sourozence 25% nPoměr pohlaví 1:1 nHorizontální typ dědičnosti nČastější u příbuzenských vztahů ! Rodokmen-AR dědičnost AR - příklady nCystická fibrosa nFenylketonurie nCAH nSpinální muskulární atrofie nvelká část dědičných poruch metabolismu nnejčastější typ dědičnosti u vrozené hluchoty Cystická fibrosa nAR,CFTR gen lokalizace 7q31.1 nJedna z nejčastějších vážných dědičných nemocí u bělochů nFrekvence nemocných v ČR 1/3000-4000 nFrekvence přenašečů 1/27 nGen CFTR zmapován v r. 1989 nCca 1900 mutací Nejčastější mutace CFTR genu nF508del 68,8 % ex.10 nCFTRdele2,3(21kb) 4,64% ex.2,3 nG551D 4,03% ex.11 nN1303K 3,02% ex.21 nG542X 2,22% ex.11 n1898+1GtoA 2,04% intron n2143delT 1,11% ex.12 nR347P 0,74% ex.7 nW1282X 0,55% ex.20 nE92X 0,37% ex.4 nR1162X 0,37% ex.19 CF-klinické projevy nMohou být typické a atypické, pravděpodobně v závislosti na funkci CFTR genu §Atypický UZ obraz bříška plodu prenatálně §Mekoniový ileus §Opakované komplikované infekece dýchacích cest §Neprospívání,průjmovité stolice s nestrávenými zbytky potravy, hepatopathie, insuficience pankreatu §Zvýšená hladina Cl v potu n n n n n n CF-terapie n nSnaha o zlepšení funkcí dýchacích, gastrointestinálních a pankreatických nPrevenece a léčba opakovaných infekcí nFyzikální terapie a mukosekretolytická léčba nDieta ,enzymy, vitamíny Cystická fibrosa nOd r. 2009-novorozenecký screening nČasná diagnóza CF: •příznivější celková prognóza onemocnění •snižuje náklady na léčbu n nIRT/DNA protokol: n1.imunohistochemické stanovení imunoreaktivního trypsinogenu(IRT) ze suché krevní skvrny odebrané na filtrační papírek(Guthrieho kartička) n2. u novorozenců s IRT nad „cut-off“ hranici-DNA analýza CFTR genu ze stejné suché krevní skvrny CAH-AGS n nAR, CYP21 gen lokalizace 6p nVýskyt 1/8-9000,přenašeči 1/40 nVíce než 8 typů, ndeficit 21-hydroxylasy steroidů-nejčastější nNedostatečná sekrece glukokortikoidů,mineralokortikoidů nnadprodukce testosteronu n CAH- AGS n nŠokový stav, rozvrat metabolismu iontů nPubertas praecox nVVV- virilizace genitálu plodu ženského pohlaví nTerapie- substituční léčba nDiagnostika-biochemická,endokrinologická a molekulárně genetická Fenylketonurie nAR,gen PAH lokalizace 12q24.1 nNemocní 1/8-9000, přenašeči 1/39 nPorucha metabolismu Phe a Tyr nNovorozenecký screening od r. 1979 nMolekulárně genetická diagnostika nLéčba-eliminační dietou-bez terapie PMR nDieta u žen s PKU v graviditě-bez léčby riziko VVV plodu-CNS Spinální muskulární atrofie n nAR, lokalizace 5q12.2-13.3, SMN1 gen nhypotonie, svalová atrofie nTyp I-infantilní-maligní, typII-intermediární-maligní,typ III- adultní-Kugelberg-Wellander-benigní nTyp I- úmrtí do 2 let, typ II- úmrtí v dětství, většinou sekundárně na respirační infekci n Příbuzenské páry nZvýšené riziko především AR dědičných onemocnění nGenealogické vyšetření nPrevence obtížná X - Recesivní nRecesivní alela leží na chromosomu X nPostižení- u mužů, ženy- přenašečky n Postižený muž-jeho synové jsou zdraví, všechny dcery přenašečky nŽena přenašečka- synové 50% riziko manifestace, dcery 50% riziko přenašečství nVzácně výskyt u žen: dcera nemocného muže a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X , 46,XY-female Rodokmen- XR dědičnost XR - příklady nHemofilie A a B nDuchenneova / Beckerova svalová dystrofie nněkteré typy metabolických poruch nněkteré typy hluchoty Hemofilie nHemofilie A,lok.Xq28,deficit faktosu VIII-80% nHemofilie B,lok.Xq27,deficit faktoru IX-20% nVýskyt 1/5000 mužů nkrvácivé projevy,těžká hemofilie pod 1% nKomplikace:krvácení do svalů, hemartrosis, intrakraniální krvácení,nepříznivé účinky substituční terapie, infekce nLéčba-substituční nMolekulárně genetické vyšetření nVyhledávání žen –přenašeček nPrenatální diagnostika-zábrana komplikací po porodu DMD/BMD nXR, DMD gen lokalizace Xp21 nIncidence u chlapců 1/3-6000 nDystrofinopathie-chybění proteinu dystrofin ve svalových buńkách nDMD-Duchenneova muskulární dystrofie- progresivní dystrofie, úmrtí ve 3.dekádě nBMD-Beckerova muskulární dystrofie-pomalá progrese n n Duchenn/Becker muscular dystrophy sejmout0018 DMD/BMD n nMolekulárně genetické vyšetření nVyhledávání žen přenašeček-MLPA, nepřímá DNA diagnostika, neurologie,UZ svalů, EMG, biochemie(JT,CK), svalová biopsie-imunohistochemické vyšetření nPrenatální diagnostika X - Dominantní ndominantní alela je vázána na X chromosom nVertikální typ dědičnosti nU vzácných onem.je výskyt u žen 2x častější, ale mírnější než u mužů. Některá onemocnění pro muže letální nnikdy není přenos z otce na syna n Rodokmen X-dominantní dědičnost GDRodokmen.jpg XD- příklady nIncontinentia pigmenti nVitamin D resistentní rachitis nRettův syndrom n Syndrom fragilního X chromosomu nX- vázané onemocnění, lokalizace Xq27.3, FMR1gen n1/1000 mužů,postižení jsou muži i ženy nČastá příčina PMR u mužů po M.Down nDif.dg u PMR, autismu nKraniofaciální dysmorfie, makrocefalie, makroorchidismus nAmplifikační mutace >200 opakování CGG tripletu, premutace 55-220,plná mutace přes oogenesu nDg. –DNA vyšetření ( dříve cytogenetické vyšetření) Mitochondriální dědičnost nMitochondrie- semiautonomní organely eukaryotních buněk nmitochondriální DNA-37 strukturních genů n1/3 genů -podjednotky OXPHOS, respirační řetězec produkující ATP nFrekvence mutací u mitochondrií 10-20x vyšší než v jaderné DNA nmtDNA je nositelem mimojaderné dědičnosti Mitochondrální dědičnost nMaternální n nMutace v mtDNA předává matka všem svým dětem( bez rozdílu pohlaví). nOtec ,pokud nese mutaci v mtDNA,ji nepřenáší do další generace n nPři přenosu mutace v mtDNA nedochází k přesné segregaci jako u jaderné DNA.mtDNA se replikuje během buněčného dělení a náhodně se rozděluje do nově tvořených mitochondrií v dceřiných buňkách. nPřítomnost více než jednoho typu mtDNA v buňkách jedince se nazývá heteroplazmie n Mitochondriální onemocnění nzpůsobené poruchou funkce mitochondrií, a to jak vrozené, tak i získané. nVrozené- způsobené mutacemi v genech v jaderné DNA (nDNA) či v mitochondriální (mtDNA) nZískané- poruchy mitochondrií mohou být výsledkem infekce, užívání léků či vlivem negativních podmínek prostředí n nPoruchy v mitochondriálním metabolismu- zejména poruchy oxidativní fosforylace nMutace v mtDNA mají obvykle za následek problémy s buněčným dýcháním a ovlivňují hlavně tyto procesy 1.Dýchací řetězec 2.ATP syntázu, umožňující syntézu ATP 3.Pyruvátdehydrogenázu- enzym rozkládající pyruvát 4.Krebsův cyklus n Příklady mitochondriálních onemocnění nLeberova dědičná optická neuropatie(LHON) nMitochondriální encephalopathie,laktátová acidóza a iktu podobné příhody(MELAS) nLeighův sy(subakutní nekrotizující encephalomyopatie) nNeurogenní svalová ochablost s ataxií a retinitis pigmentóza (NARP) nMyoklonická epilepsie s „potrhanými“svalovými vlákny(MERRF) Příznaky mitochondriálních onemocnění-obecně n nDegenerativní onemocnění mozku, srdeční svaloviny i kosterních svalů- encephalomyopatie n nnespecifické příznaky neurologického rázu- křeče, únava, svalové poruchy, poruchy zraku (poškození okohybných svalů nebo zrakového nervu), mozkové ischemie,demence a poruchy pohybu (ataxie). n nporuchy se mohou vyskytnout také v oblasti ledvin, jater, slinivky břišní,srdce( kardiomyopatie), vnitřního ucha n nněkdy může být příznakem i šedý zákal nebo diabetes mellitus, častá je laktátová acidóza(nadměrné množství laktátu v těle) Podmínky molekulárně genetické diagnostiky nPřesná klinická diagnosa – především při užití nepřímé diagnostiky nProtokolární postupy – diagnostická kriteria nInformovaný souhlas pacienta nGenetické poradenství – etické aspekty nSpolupráce genetické poradny a klinického pracoviště n Molekulárně genetická vyšetření ndetekce mutací nvyhledávání asymptomatických přenašečů nvyhledávání přenašeček X-váz.onem. nidentifikace jedinců – paternita ntestování predispozice k onemocnění s pozdním nástupem příznaků nprenatální diagnostika, PGD nonkogenetika-diagnostika, prediktivní testování DNA diagnostika nPřímá – může potvrdit nebo vyloučit klinickou diagnosu, detekuje mutaci n nNepřímá – vazebná analýza – nepotvrdí diagnosu, musí se zakládat na přesné klinické diagnose, určí segregaci patologické alely v rodině Choroby s jednou příčinnou mutací nHuntingtonova chorea nMyotonická dystrofie nSyndrom fragilního X chromosomu n ØPřímá DNA analýza potvrdí nebo vyloučí onemocnění Øpozor - diff. dg. - vyloučení jedné choroby může znamenat nemoc jinou (MD I / MD II) Onemocnění s obtížnou DNA analýzou n nVelké geny nPrivátní- unikátní mutace v každé rodině nVíce zodpovědných genů n n(AD polycystosa ledvin, NF I a II, Marfanův nsyndrom, BRCA I a II,) n n Asociované problémy nPresymptomatické testování nPrenatální diagnostika nMožnost diskriminace nOchrana výsledků genetického vyšetření nVýsledek by nikdy neměla dostat třetí osoba bez souhlasu vyšetřovaného n Prenatální diagnostika monogenních onemocnění nPlánované rodičovství nPrekoncepční vyšetření- podmínkou pro prenatální diagnostiku je potvrzení příčiny onemocnění na mol.úrovni u postiženého( kauzální mutace), někdy vazebná analýza v rodině nInvazivní vyšetření v graviditě- CVS, AMC nAlternativa určení pohlaví plodu u onemocnění vázaných na pohlaví pomocí cffDNA v krvi matky- korelace s UZ ! nIndikuje klinický genetik- genetická konzultace Databáze DNA laboraotří v ČR n nwww. slg.cz nORPHANET nEDDNAL nGENETESTS nOMIM Monogenní vs multifaktoriální dědičnost nMonogenní choroby nV časném věku nBez ohledu na prostředí nNěkdy ovlivněny pohlavím nPenetrance vysoká nFrekvence nízká nMultifaktoriální choroby nPozdější věk nKombinace genetických faktorů a prostředí nPostupný rozvoj nPenetrance nekompletní nFrekvence vysoká n Multifaktoriální dědičnost nGenetická výbava+zevní vlivy- práh-nemoc nRiziko- odvozené z populačního výskytu jednotlivých onemocnění či vad nRiziko opakování dále závisí na závažnosti postižení,počtu postižených v rodině, pohlaví postižených … Charakteristické vlastnosti multifaktoriální (komplexní) dědičnosti nOnemocnění s multifaktoriální (komplexní) dědičností nejsou monogenní choroby a nevyznačují se mendelovskými typy dědičnosti. nOnemocnění vykazují familiární agregaci, protože příbuzní postiženého jedince pravděpodobněji než nepříbuzné osoby nesou k onemocnění predisponující alely sdílené s postiženým. nManifestace poruchy (vady) je závislá na přítomnosti nejméně 2-3 nealelických mutovaných genů v genomu, které rozhodují o predispozici k určitým faktorům zevního prostředí. n nNemoc je častější mezi blízkými příbuznými a u vzdálenějších příbuzných se stává méně častou n nKe zjišťování podílu genetických faktorů na fenotypu slouží např. studium dvojčat. Je-li znak podmíněn převážně genetickými faktory, pak MZ dvojčata budou ve znaku vysoce konkordantní. Zásady genet.poradenství v rodech s multifaktoriálním onemocněním nRiziko rekurence u prvostupňových příbuzných postiženého je mnohem vyšší než u vzdálenějších nNejlepším odhadem rizika je empirické riziko, což je riziko rekurence pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti nRiziko rekurence je vyšší: n - když je postiženo více příbuzných n - při těžší formě postižení nebo ranějším nástupu onemocnění n - když je postižená osoba pohlaví, které bývá postižené méně často n - při příbuzenských sňatcích Příklady nRozštěpy neurální trubice nRozštěpy rtu a patra nSrdeční vady nPylorostenoza nVrozená luxace kyčlí nHypospadie nDiabetes mellitus nepilepsie Rozštěpy neurální trubice nMultifaktorálně dědičná vývojová vada (riziko pro příbuzní I.st. asi 2 - 4%) nBCH screening – AFP v séru matky v 16.t.g. – zvýšená hodnota!!! nPrenat. Dg. UZ vyšetřením nZvýšená hladina AFP v plodové vodě nPrimarní prevence – kyselina listová – cca 0,8 mg denně 3-6 měsíců před početím a do konce 12.t.g. nPopulační riziko závisí na stavu výživy obyvatel n Rozštěpy rtu a patra nPopulační frekvence CL 1/500-1/1000 nVětšinou multifaktoriálně dědičná vada nU chromosom. trisomií (+13,+18) nSyndromy asociované s CL/CP/CLP n(van der Woude sy, EEC sy, Pierre Robin sequence…) nPrenatální dg. UZ vyšetřením není zcela spolehlivá nPrevence – kyselina listová n Vrozené srdeční vady n0,5 - 1% u živě narozených dětí nEtiologie většinou není jasná nAsi u 3% součást vrozené chromosomové aberace (+21,+13,+18, 45,X, 18q-, 4p-, del 22q11 Di George sy) nNěkteré syndromy s mendelovskou dědičností jsou spojené se srdeční vadou (Holt-Oram, Williams, Noonan, Ivemark... n UZ-prenatální kardiologie-21.t.g. nVrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením nPrenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost nPoznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) n n Vrozená pylorostenosa nVrozené zúžení vrátníku(pylorus),zbytnění hladkého svalstva vrátníku a celého žaludku nČastá VVV dětského věku nPostihuje chlapce v poměru 1:150 a je u nich 5x častěji než u dívek,nejčastěji je u prvorozených chlapců n Vrozená luxace kyčelního kloubu nMezi postiženými převažují dívky nNejde o klasické vykloubení, ale o narušení vývoje kloubů nPříčina vzniku není jednoznačně známá nPatří k nejčastějším VVV