Diabetes mellitus etiopatogeneze, specifické komplikace D.Krusová II. inter.klin. LF MU aFN U sv.Anny Diabetes mellitus Fchronické metabolické a endokrinní onemocnění vznikající v důsledku nedostatečného působení inzulínu F provázené hyperglykémií a glykosurií XII/2007 - 840.000 diabetiků ( o 10% více ženy) -92% DM 2.typu 1995- 504.000 diabetiků, 1975- 250.000 děti:4,3% do 15 let, 6,9% do 6 let Počet léčených diabetiků v ČR . . . 2010 Nik_3099 glukagon inzulín Biosyntéza inzulínu F-gen-lokalizován na krátkém ram. 11.chromozomu F-B-bb Langerhansových ostrůvků pankreatu F-A-21ak, B-30 ak, C-peptid F preproinzulín F proinzulín F inzulín + C peptid (30-120 min) F receptory F -dle hladiny inzulínu, p.o. antidiabetika Nik_3100 Inzulínový receptor FGlykoprotein 460kDa (gen- krát.ram.19.chrom.) R2 extracelulární podjednotky a R2 b-podjednotky- intramembranozně Fa extra- i intracelulárně F- 3disulfidické můstky F- inzulín se váže na a F- stimulace tyrozinkinázy F- stimulace proteinkinázové aktivity b Fsnížení počtu receptorů vlivem hyperinzulinismu- F down regulace Sekrece inzulínu FBazální- cca 20j/den FStimulovaná- po sekrečním stimulu ¶ rychlá, první fáze F- zprostředkovaná hormonálně ( GIP,GLP-1)- 5-10´ exocytóza granul z pohotovostních granul ·prolongovaná, druhá fáze F- závislá na potravinovém podnětu, trvá po dobu jeho působení, syntéza inz. de novo Působení inzulínu 1 FZvýšení vstupu glu, aminokys, K,Mg,Ca icel. 3Zvýšením počtu gluk. transportérů GLUT-4 3Za baz.podmínek utilizace cca 2mg glu /kg/min 330-60% gl utilizováno v játrech èstimuluje anabolické a blokuje katabolické pochody F v organismu FJÁTRA: Fzvýšení syntézy glykogenu - anabol.úč. zvýš.vychytávání glu buňkami a utilizace glu na periferii F snížení glukoneogeneze a glykogenolýzy- protikatabol.úč. F - snížení glykémie Působení inzulínu 2 Fzvýšení syntézy tuku- lipogeneze snížení lipolýzy- antilipolyt.úč. antiketogenní úč. F Fzvýšení syntézy bílkovin-anabol.úč. zvýšení syntézy RNA snížení proteolýzy- protikatabol.úč. Snížené působení inzulínu 1 příčiny: Fchybění tvorby nebo porucha syntézy inz. a proinz., snížená produkce, tvorba defektního inz. Fporucha uvolňování inz. z B bb. a prostupu do krevního řečiště Fporucha transportu a porucha působení v cíl.org./ inz. rezistence- recept./. Fporucha odbourávání inzulínu Fzvýšená činnost antagonistů inzulínu F F Sníženým působení inzulínu 2 F dochází ke Fsnížení transportu glukózy intracelulárně Fzvýšení glukoneogenezy, snížení glykolýzy v játrech Fzvýšení glykogenolýzy F hyperglykémie Cukry tuky bílkoviny oxalacetát citrát CO2 + H2O Nedostatek inzulínu 1 FV tělesných bb. blokáda transportu gl. a aminokyselin b.membránou FV játrech zvýš.glykogenolýza zvýš. glukoneogeneze zvýš.proteolýza zvýš.výskyt mast.kys. F Fsníž.utilizace glu v periferii, sníž.proteosyntéza F Fzvýš.tvorba glu Fzvýš tvorba glu zvýš.tvorba kys.pyrohr-glu Fzvýš.tvorba močoviny Fzvýš.tvorba neutr.tuku a lipoproteinů zvýš.tvorba ketolátek Nedostatek inzulínu 2 FV tukové tkáni zvýš.lipolýza sníž. lipogeneze F FVe svalu F sníž. utilizace gl., F přednostní využití F bílkovin a tuků – – –zvýš.nabídka volných mast. kyselin v systém. i portál. řečišti – –zvýš. nabídka aminokyselin a vol.mast. kys. játrům Protiinzulární hormony FGlukagon-A zvýš. glykogenolýza v játrech FSTH,GH sniž. utilizaci glu FACTH zvýš.glukokortikoidů FGlukokortikoidy zvýš.glukoneogeneze, zvýš.stim.inzulínu, sniž.perif. utilizaci glu FAdrenalin zvýš.glykogenolýza ve svalu, sníž.sekrece inzulínu FHormony štítné žlázy FSomatostatin -D sníž. sekrece inzulínu FPankreatický polypeptid ,VIP , Amylin -B sniž.sekreci inzulínu Klasifikace ADA 1998 1 1DM typ I a) imunitně podmíněný F absolutní deficit inzulínu b) idiopatický F LADA, brittle F 2DM typ II inzulínová rezistence F relativní deficit inzulínu Klasifikace ADA 1998 2 3Jiné specifické typy F 4 genetické defekty fce B buněk : MODY F (domin.dědičnost,mladší věk,astenici,bez nutnosti inzul.) F 4 genetické defekty účinku inzulínu F 4 choroby exokrinního pankreatu F 4 endokrinopatie F 4 léky indukované F 4 infekce (kong. rubeola, CMV, …) F 4 vzácné imunologicky podmíněné F 4 jiné genetické sy ( Down, Klinefelter, …) 4Gestační DM 4 3 F I II (věk manifestace) dět, juvenil, do 40 střed.,starší,nad 40 tělesný typ astenický stenický hered.penetrance slabá silná-famil.výskyt haplotypy DR3,DR4,DQ - inz. v pankreatu - 0 norm. inz. v krvi - 0 /norm, / PL x ostr, inzulínu přít.v zač. choroby - odpověď na sulfureu - dobrá glykémie labilní relat. konstantní začátek onemocnění rychlý /týdny/ pomalý /měs-roky symptomy těžké n.chybějí ketoacidóza + terapie inzulínem + PAD, dieta vaskul.komplikace mikro makro Patogeneza DM 1.typu Eisenbarthovo schéma F1.Genetická susceptibilita F DR3,DR4 F2.Spouštěcí mechnismus 3. Počínající inzulitida F /ICA,ICSA,IA-2,GADA/ F /IAA,PAA,ICSTA/ F F4.Plně vyvinutá inzulitida (80%) F5.Manifestace diabetu F6.Nulová sekrece vlastního inzulínu F DM 1.typu Coxackie B příušnice, rubeola, CMV EBV Patogeneza DM 2. typu (polygenní dědičnost-kromě MODY)) F Přejídání, obezita fyzická aktivita F leptin tučné Inzulínová rezistence /získaná a vrozená/ Snížení inzulínových receptorů Hyperglykémie Hyperinzulinémie Přetížení B-bb DM 2.typu Faktory přispívající k manifestaci DM 2.typu tučná jídla výživa - přejídání,chybění vlákniny stáří způsob života - stres, infekce, operace akutní ohrožující stavy málo pohybu alkohol - pankreatitida, ci hepatis iatrogenní DM - kortikosteroidy, thiazidy kontraceptiva těhotenství endokrinní onemocnění náhodná gly 5,7- 11 > 11,1 < 5,7 lačná gly > 7,0 5,7- 7,0 oGTT není DM PGT- roční ko DM- terapie pozit. Dg postup DG kritéria Klin.sympt gly/lač. gly/pp. dg žízeň,polyurie > 7,0 > 11,1 DM snížení váhy, celk. slabost infekce(kůže,genitál) špatně se hojící rány u DM 2.typu náhle vyjádřená komplikace < 7,0 5,7-11,1 PGT Bez klin. sympt. < 5,7 < 7,8 norm Orální glukózový toleranční test oGTT (2003) norm. PGT DM nalačno < 5,7 nehodnotí se >7 za 2 hod < 7,8 7,8- 11,0 >11,1 Laboratorní vyšetření Glykémie -nalačno glykosurie -postprandiálně ketonurie -gly profil Glykovaný Hb = HbA1C fruktosamin C peptid Inzulinémie = IRI PL x inzulínu lipidogram biochem. vyš. Komplikace •Akutní ~ hypoglykemické koma ~ hyperglykemické koma -s ketoacidózou - hyperosmolární bez ketoacidózy ~ laktacidotické koma •Chronické a/ specifické pro DM ~ mikroangiopatie- retinální, renální, diabetická noha ~ neuropatie b/ nespecifické pro DM ~ makroangiopatie ~ kožní změny ~ jaterní ~ jiné •Imunoalergické místní (alergie, lipodystrofie) celkové (alergie) Komplikace •Akutní ~ hypoglykemické koma ~ hyperglykemické koma -s ketoacidózou - hyperosmolární bez ketoacidózy ~ laktacidotické koma •Chronické • •Imunoalergické Akutní: I - Hypoglykemické koma FNejčastější příčina poruchy vědomí u diabetiků. FAbnormálně snížená hladina glukózy v krvi F ( jako kompl. léčby inzulínem n. PAD ) pod 3,3 mmol/l Frozvoj klin.sympt. záleží na předchozí kompenzaci diabetu, na rychlosti vzniku a délce trvání hypoglykémie zpředávkování inz., nepřiměřené časové podání, nevhodná volba druhu inzulínu znepravidelný nebo nedostatečný příjem potravy zmimořádná n. nadměrná tělesná činnost zvzácněji u PAD ( horší, protrahované příznaky ) Hypoglykemické koma 2 Výskyt zbezpříznaková h.-pouze biochemický nález zmírná symptom.h.- pac. zvládne sám- 40-70% zzávažná symptom. h.- asistence okolí- 20-30% zh.koma-10% u DM 1.typu, u DM 2- méně obv. F častěji u nespoluporacujících pac, alkoholiků, s CHRI, na th beta blokátory, s autonomní neuropatií znebezpeč. předávk. deriváty sulfonyurey- protrah. kritická h. až několik dní do vyloučení prep. z org. Hypoglykemické koma 3 Příznaky Fglukóza -jediný W zdroj pro mozkovou b. F denní spotřeba cca 100g Fneuroglykopenie: cefalea, poruchy paměti, zmatené chování, dezorientace, agresivita, poruchy zraku, křeče, v těžších případech až bezvědomí Fzvýšená aktivita sympatoadrenálního systému: Fhlad, chvění v těle, pocení, palpitace, slabost, bledost, tachykardie, pocit neklidu, anxiety vLabor.: glykémie 2,8mmol/l F moč: aceton O, cukr O ( + ) vDif dg!! vznik náhlý pozvolný příznaky podání inzulínu předchází někdy chybí žízeň - delší dobu ztráta vědomí náhlá pozvolná kůže zpocená suchá turgor kožní dobrý snížený bulby oční přiměř. měkké dýchání mělké hluboké dech bez acetonu aceton glykémie nízká vysoká gl/u - ++ ac/u - + nervozita,třes,neklid, nauzea, zvracení hlad,pocení dehydratace hypo hyper Hypoglykemické koma 4 terapie z1. fáze - u lehké h.- přívod cukru p.o.- stačí 10-20g F pak nutné se dojíst F u těžší h.- iv. inj. n. infúze 10-20% G F u bezvědomí- iv. inj. 40% G do 50ml, max do 120ml F event. glukagon (-A bb.pankreatu-kontrareg. hormon z2. fáze - dle příčiny zvážit potřebu úpravy F léčby II - Hyperglykemické ketoacidotické koma (diabetická ketoacidóza) F Závažná metabolická komplikace DM 1.typu z metabolická acidóza z hyperglykémie z deficit vody a minerálů z vyžaduje naléhavě léčbu inzulínem F a nitrožilní úhradu tekutin zmortalita 3% (1-19%) z z z Ketoacidotické koma 2 zPatogeneza:- deficit inzulínu (absol. n. relat.) F - zvýšení koncentrace kontrareg. hormonů Fnedostatek inz. hyperglykémie glykosurie s osmot. diurézou dehydratace Fmetabol. acidóza - nadprodukce ketolátek v játrech zPříčiny: infekce 28% F nově zjištěný DM 13% F IM 1% F jiné 5% F nejasné 43% F Ketoacidotické koma 3 charakteristika zHyperglykémie - glykémie obv.> 20mmol/l zMetabol. acidóza - pokles pH podle ASTRUPa <7,3 z F - koncentrace ketolátek v krvi > 5mmol/ F - málo výrazná při vyšší reziduální sekreci inzulínu z dehydratace- chybí 5-8l vody F Ketoacidotické koma 5 klinické příznaky zrozvoj pomalu - hodiny až dny zv počátku příznaky dekompenzace DM F polyurie, polydypsie, slabost, hypodynamie, nechutenství, nauzea, někdy zvracení, bolesti břicha až příznaky imitující NPB (pseudoperitonitis diabetica) zv pokročilejším stadiu F projevy hypovolémie a dehydratace: oligurie, Kussmaulovo dých., poruchy vědomí, spavost, delirantní stavy, bezvědomí Ketoacidotické koma 6 z zDif.dg: hypoglykémie F jiná kómata F CMP F zLabor.parametry: moč, glykémie, iontogram F ABR, KO-hematokrit, osmolalita séra, F urea, kreatinin, amylázy F Ketoacidotické koma 7 Fterapie - ihned, nesnese odkladu z zagresivní rehydratace zkontinuálně inzulín i.v. zkalium zalkalizace ?? bikarbonátem jen při gly < 7,1 opatrně Ketoacidotické koma 8 komplikace Fzejm. u pac. s delším trváním DM, starších a s chorobami cévními zkardiovaskulární - arytmie, srd. selhání zrenální selhání z(edém mozku) ztrombembolické komplikace zARDS, infekční komplikace z III - Hyperglykemické hyperosmolární koma (neketoacidotické) zAkutní komplikace DM 2.typu zvelmi špatná prognóza - mortalita až 30-50% zextrémní hyperglykémie ztěžká dehydratace zporucha vědomí FVýskyt: 6-10x méně než diab. ketoacidóza, ale horší prognóza (věk, kompl.) zavšak pokud jako 1.projev recent. DM - výskyt až 2x vyšší F Neketoacid. hyperosm. diab. koma 2 FPříčina - relativní nedostatek inzulínu F - manifestace recentního diabetu F - infekce, operace, úraz F - nedostatečný příjem tekutin (staří lidé) F - dietní chyby, zvracení průjmy, ak. pankreatitida F - některé léky ( diuretika, kortikoidy) F Přítomný inzulín brání lipolýze a ketogenezi- F ch y b í a c i d ó z a F Neketoacid. hyperosm. diab. koma 3 klinické příznaky zRozvoj pozvolný během dnů až týdnů: F žízeň, polyurie, slabost, bolest hlavy, závratě, zvracení, dehydratace, hypotenze, neurol. příznaky, křeče, porucha vědomí, tachykardie až poruchy oběhu z hypovolémie zLaboratorně: glykosurie F hyperglykémie ( i >50 mmol/l ) F hyperosmolalita ( >320 mosm/l ) F lab. zn. selhání ledvin Neketoacid. hyperosm. diab. koma 4 komplikace z50% mortalita - dána vysokým výskytem přidružených onem. a častým rozvojem komplikací zakutní renální selhání- neupravující se po rehydrataci zkardiovaskulární - arytmie, srd. selhání ztrombembolické komplikace zinfekční komplikace z(edém mozku) z IV - Laktacidotické koma zv souvislosti s léčbou biguanidy, F nyní vzácně při respektování KI zlaktát > 5-7 mmol/l ( norma 0,4 -1,19 ) zlaktátová acidóza: cca u 10% diab. ketoacidózy jako projev tkáňové hypoperfuze zprojev převahy anaerobní glykolýzy- F- hypoxické stavy - tkáňová hypoxie při kardiální F n.respirační insuficienci F - současná onemocnění jater a ledvin Laktacidotické koma 2 FKlinické přízn. zv popředí stav vedoucí k tkáňové hypoxii F - vlastní příčina lakt. acidózy- težká hypoxémie, F šokový stav, aj. zprojevy metabolické acidózy F hyperventilace, ac. v dechu FLabor.: sníž. pH a aniontový deficit FMortalita značná FTerapie: zákl. onem., při biguanidech i HD Chronické komplikace F Mortalita na kardiovaskulární F choroby F F3x u diabetiků než u nediabetiků F37x u diabetiků s nefropatií F než u nediabetiků s nefropatií Etiopatogeneze FFaktory důležité pro rozvoj diabetické nefropatie: Fkompenzace diabetu Fhypertenze Závěr UKPDS FSnížení mikrovaskulárních komplikací F o 25% při snížení HbA1C F ze 7,9 na 7,0% Větší či menší pokles TK u DM: vliv na KV příhody (ΔTK -6,0/-4,6 mm Hg) * * * statisticky významné BPLTTC Group. Arch Intern Med 2005 Hyperglykémie F Eikosanoidy(TX-A2) AGE růstové faktory F AT II sorbitol IGF 1 F endoteliny PDGF F proteinkináza C TGF b F Fhemodynamika oxidační stres růstová aktivita F F proliferace F proteosyntéza mezibuněčné hmoty F permeabilita angiopatie F F F Diabetická nefropatie Fzávažná mikroangiopatická pozdní komplikace diabetu Fjedna z nejčastějších příčin předčasné smrti diabetiků Fpostihuje diabetiky obou typů F Diabetická nefropatie Fchronické progredující onemocnění ledvin Fproteinurie Fhypertenze Fpostupný pokles renálních funkcí-5 stádií mikroalbuminurie jako 1. marker rozvoje DN až po ESRD Fúčinek : antihypertenzní F kardioprotektivní F vasoprotektivní F u diabetiků uplatňují i své působení metabolické, antiproliferační, parakrinní a specifický nefroprotektivní efekt. ACE inhibitory Zastoupení nefropatií u pacientů s DM1999-2002 Zastoupení DN v chron. dialyzačním programu 35-40% Terapie: F FDietní a režimová opatření FPAD FInzulínoterapie Nové rozdělení PAD FSekretagoga inzulinu F FLéky ovlivňující inzulinovou rezistenci F FLéky ovlivňující vstřebávání G F FInkretiny Sekretagoga inzulinu FKrátkodobá - nová skupina NSU preparátů F (repaglinid -Novonorm, natiglinid- Starlix) FStřednědobá- preparáty sulfonylurey F s kratší dobou účinku F (gliclazid- Diaprel, gliquidon-Glurenorm, F glimepirid- Amaryl) FDlouhodobá- SU preparáty dlouhodobé F (glibenclamid-Maninil) Fcave hypogl. u sníž. vyluč. ledvinami Léky ovlivňující IR FBiguanidy (metformin) F - ovlivňují převážně hepatální IR+ v cíl.bb. FInzulinové senzitizéry – Thiazolidinediony F agonisté PPARγ receptorů- snižují IR , pozitivně ovlivňují lipidový metabolismus Fvýrazně lepší výsledky u pac. špatně komp. obézních než neobezních F (NÚ: retence tekutin) F F Pioglitazon (Actos) F Léky ovlivňující vstřebávání G FInhibitory alfa glukosidáz - FAkarboza, glukobay Fpodání prandiálně, možnost monoterapie i kombinace, nežádoucí vedlejší účinky a poučení pro případ hypoglykemie při kombinované terapii Biguanidy FHistorie FFenformin a buformin – lipofilie – Fzakázány pro vysoké riziko laktátové acidózy FZnovu do terapie v 80. letech FRenesance metforminu od r.2000 Fdop. zahájit léčbu nefarmakologickou současně s Mtf FUKPDS – glykémie a KV rizika Mechanismus účinku BG FSnížení glukoneogenezy v játrech FUrčitý anorektický efekt FOmezení vstřebávání G střevem Fnezvyšuje se vyluč. inzulinu, v monoterapii tedy nehrozí hypoglykemie F F Inkretiny Fanaloga GLP-1, GIP- secernovány ve střevě v závislosti na příjmu potravy,stimulují vyluč. inz. z beta bb. FGLP-1 je metabolizován enzymem DPP-4, který inkretiny inaktivují - gliptiny Fúčinek inkretinů je závislý na glykémii F Fsitagliptin- Januvia p.o. Fexenatid- Byetta receptor 2) Inzulínoterapie F krátkodobě působící inzulíny F dlouhodobě působící F analoga – sekvence aminokyselin F - změna vlastností F ØIKT- inzulínový konvenční režim ØIIT- inzulínový intenzifikovaný režim ØCSII- kontinuální subkutánní injekce inzulínu - inzulínová pumpa) F INDIKACE INZULÍNOVÉ TERAPIE U DM 2. TYPU FKRÁTKODOBÉ : akutní stres ( operace, úraz, infekce, perioperační období, ohrož. živ. fcí) těhotenství FDLOUHODOBÉ: selhání režimových opatření a PAD alergie na PAD jiné kontraindikace PAD APLIKAČNÍ TECHNIKA F FStříkačky + jehly FInzulínové aplikátory - pera FInzulínová pumpa - CSII 01 MOŽNOSTI SELFMONITORINGU FG a Ac v moči FG v séru proužky - orientačně FG glukometry ( nově i ketolátek) F FSENZORY - kontinuální monitorace F LÉČEBNÁ SCHÉMATA FMONOTERAPIE x KOMBINACE s PAD F FBed time inzulin FDvě denní dávky inzulinu ( kombinace krátkodobého a depotního inzulinu) FIntenzifikovaná inzulinová terapie graf_rezim3 graf_rezim3 BED TIME INZULIN FVyužívá inhibičního účinku inzulinu na jaterní bb. F FINHIBICE GLYKOGENOLÝZY FINHIBICE GLUKONEOGENEZE F F FPOKLES výdeje glukózy z jater FVHODNÁ u nemocných se zvýš. G nalačno INTENZIFIKOVANÁ INZULINOVÁ TERAPIE FNejblíže fyziologii sekrece FVhodná vždy, když je snížená stimulovaná sekrece FT.č. se zdá být vhodnější i u obézních při selhání PAD FNeexistuje důkaz, že by byl nemocný poškozen podáním inzulinu jako lékem l. volby po selhání základních léč. opatření INTENZIFIKOVANÁ INZULÍNOVÁ TERAPIE F FSystém mnohočetných dávek FSelfmonitoring FÚprava dávky inzulínu dle aktuální glykémie, množství jídla, fyzické aktivity FEdukace Nik_3101 Krátkodobá analoga FJeště blíže napodobují fyziologii časné fáze sekrece, než krátkodobý inzulín FSnižují postprandiální hyperglykémii až o 50 % FZlepšují celkovou kompenzaci (glykoHb) FSnižují výskyt hypoglykémií i u DM 2.typu FUmožňují snížení celkové denní dávky inzulínu FZlepšují kvalitu života FUmožňují snížení počtu jídel (!u redukcí hmotnosti) FLze je využít i u přísných redukčních diet FDlouhodobá analoga FZajišťují stabilnější hladinu inzulínu FZáruka lepší kompenzace F F