Podklady pro BKZF031p, BLZF0311p Základy farmakologie – přednáška, BRFA011p Farmakologie – přednáška 2. př. Faktory ovlivňující účinek léčiva, nežádoucí účinky léčiv, interakce léčiv. Výzkum a vývoj nových léčiv, klinické hodnocení léčiv, registrace. Faktory ovlivňující účinek léčiv a) Faktory vztahující se k léčivému přípravku − fyzikální a chemické vlastnosti léčiva – např. lipofilita látky, optická izomerie − léková forma – určuje biologickou dostupnost − interakce s potravou – změna farmakokinetiky a/nebo farmakodynamiky léčiva b) Faktory vztahující se k nemocnému − věk – specifika dětí a seniorů (viz níže *) − pohlaví – cyklické změny u žen, klimakterium, těhotenství a laktace − tělesná hmotnost a konstituce – odlišnosti v kinetice i dynamice léčiv u obézních, kachektických, osob s vysokým podílem svaloviny… − cirkadiánní rytmy – chronofarmakologie, vliv denní nebo roční doby − patologický stav – vliv na kinetiku i dynamiku léčiva − genetické faktory (genotyp, fenotyp) – genetický polymorfismus c) Faktory vztahující se k léčivému přípravku i k pacientovi − dávka – jednotlivá, denní, terapeutická, maximální, toxická, letální, terapeutický index a šíře − opakované podávání léčiva – kumulace, tolerance, tachyfylaxe, senzitizace − kombinace a interakce léčiv − pozdní účinky léčiv – teratogenita, mutagenita, kancerogenita * Specifika farmakoterapie v dětství: - Postupné zrání jaterních a renálních funkcí - Vysoká propustnost hematoencefalické bariéry - Specifická skupina – nedonošení novorozenci (nezralost) - Vysoké množství vody v těle (odlišná biodistribuce) - Děti 0-15 let: výpočet dávky podle povrchu těla, doporučené dávky léčiv pro děti v Českém lékopisu - Těhotenství a kojení: přestup léčiv placentou a do mateřského mléka Specifika farmakoterapie ve stáří: - Změny kinetiky i dynamiky - Multimorbidita, léková polypragmazie - Poškození funkcí ledvin a jater - Nízké množství vody v těle (odlišná biodistribuce) - Úprava dávkování (dávky odlišné od dospělých) - Beersova kritéria – pravidla pro volbu léčiv pro seniory, seznam nevhodných léčiv Nežádoucí účinky léčiv Normální (normergní) reakce vs. nežádoucí reakce na léčbu Typy NÚ: A (augmented, adverse) – přímo závisí na dávce B (bizarre) – na dávce nezávislé, vyvolány nesnášenlivostí u konkrétního pacienta C (continuous) – po dlouhodobém podávání přípravku D (delayed) – projeví se po delší době E (end of use) – projeví se po vysazení léčby Interakce léčiv − Žádoucí vs. nežádoucí − Farmaceutické: na úrovni léčivého přípravku, mimo organizmus − Farmakokinetické: střet látek v organizmu, na úrovni metabolizmu – enzymová indukce/inhibice, na úrovni exkrece – kompetice o exkreční mechanizmus − Farmakodynamické: na úrovni receptoru nebo postreceptorového děje Výzkum a vývoj nových léčiv Fáze vývoje: 1) molekulové modelování vztahu receptor-ligand (in silico analýzy), syntéza a výběr nadějných chemických látek 2) preklinické hodnocení − in vitro: buněčné linie, izolované orgány… − in vivo: pokusná zvířata, zvířecí modely onemocnění − součástí také studie toxicity (teratogenita, kancerogenita, mutagenita, reprodukční toxicita − stanovení LD50 3) klinické hodnocení I. fáze – zdraví dobrovolníci II. fáze – pilotní pokus s nemocnými III. fáze – rozšířená studie s nemocnými, srovnání s dostupnou léčbou, placebem při úspěchu následuje registrace léčiva IV. fáze – poregistrační hodnocení − pojem placebo, zaslepení studie, randomizace, informovaný souhlas − hlášení nežádoucích účinků a farmakovigilance Registrace léčiv − bez registrace nesmí léčivo na trh – s určitými výjimkami, kt. povoluje MZČR − vyžaduje podrobnou dokumentaci z předklinického a klinického hodnocení, např. také návrh obalu a PIL apod. − generika – pouze průkaz bioekvivalence s existujícím přípravkem − registrační řízení provádí SÚKL – odborné posouzení žádosti o registraci − držitel registrace, rozhodnutí o registraci − Národní procedura – pro ČR − Evropská procedura – pro státy EU − Vzájemné uznávání – zjednodušená procedura mezi státy EU