Léčiva chorob kardiovaskulárního systému 1. Hypertenze 2. Ischemická ch. 3. Srdeční selhání 4. Hyperlipidémie 5. arytmie Terapie hypertenze • Min. 2x po sobě > 140/90 mm Hg • Nefarmakologický přístup – úprava životosprávy! • Farmakoterapie – monoterapie nebo kombinace Faktory určující TK ? Terapie hypertenze • Farmakologické možnosti zásahu: a) ↑ tonus sympatiku = SYMPATOLYTIKA b) RAAS = ACE inhibitory, AT1 inhibitory c) Hladké svaly cév = přímá VAZODILATANCIA d) Homeostáza vody a iontů = DIURETIKA Nejdůležitější skupiny, základ terapie: ACE inhibitory, AT1 inhibitory β-blokátory, thiazidová diuretika ! a) α-SYMPATOLYTIKA: cílem jsou α-receptory 1. α1-antagonisté Doxazosin, terazosin, (prazosin) IND: HT, poruchy prokrvení končetin, (BHP) NÚ: hypotenze, synkopy, únava (až u 50 % léčených) Urapidil – komplexní MÚ, méně NÚ (spíše jako vazodilatans) 2. Centrální α2-agonisté MÚ: Zpětná vazba = ↓ vyplavování NA HVLP: Klonidin Methyldopa – HT v těhotenství NÚ: ospalost, otoky, ortostatická hypotenze b) β-SYMPATOLYTIKA: cílem jsou β-receptory β-blokátory Účinky: ↓ frekvence, síly stahu, ↓ metabolických nároků ↓ aktivace RAAS = ↓ hladiny reninu = ↓ TK bronchokonstrikce (β2), ovlivnění mtb. parametrů Pozor! REBOUND FENOMÉN MASKOVÁNÍ PŘÍZNAKŮ HYPOGLYKÉMIE IND: HT, AP, ICHS, arytmie, anxieta, thyreotoxikóza, glaukom KI: nedostatečnost, AV-blokády; relativně DM, asthma Vnitřní sympatomimetická aktivita ISA = intrinsic sympathomimetic activity = v klidu aktivace β-receptorů (nedochází k bradykardii), při zátěži a vyšších hladinách katecholaminů blok β-receptorů β-blokátory – rozdělení dle ISA a) Neselektivní bez ISA: metipranolol, propranolol b) Neselektivní s ISA: pindolol, bopindolol c) Kardioselektivní bez ISA: metoprolol, atenolol, bisoprolol… d) Kardioselektivní s ISA: acebutolol, celiprolol e) Vazodilatační: karvedilol, labetalol Terapie hypertenze Farmakologické možnosti zásahu: a) ↑ tonus sympatiku = SYMPATOLYTIKA b) RAAS = ACE inhibitory, AT1 inhibitory c) Hladké svaly cév = přímá VAZODILATANCIA d) Homeostáza vody a iontů = DIURETIKA RAAS = systém renin-angiotensin-aldosteron 1. Inhibitory angiotensinkonvertujícího enzymu (ACE inhibitory) • 1. volba při HT, po IM, při selhání a nefropatiích • mtb. parametry + • NÚ: kašel, retence K+ • KI: těhotenství (teratog.) • kaptopril, enalapril, ramipril, lisinopril… RAAS = systém renin-angiotensin-aldosteron 2. AT1-inhibitory = „sartany“ • Srovnatelný účinek s 1. • Méně NÚ – nezpůsobují suchý kašel • Nasazují se při nesnášenlivosti ACEI • Losartan, valsartan, telmisartan Terapie hypertenze Farmakologické možnosti zásahu: a) ↑ tonus sympatiku = SYMPATOLYTIKA b) RAAS = ACE inhibitory, AT1 inhibitory c) Hladké svaly cév = přímá VAZODILATANCIA d) Homeostáza vody a iontů = DIURETIKA Hladké svalstvo cév = přímá vazodilatancia Blokátory kalciových kanálů MÚ: blok L-typu Ca2+-kanálů (myokard, hladké svaly) IND: HT, ICHS, AP, arytmie KI: srdeční selhání, AV-blokády INT: s β-blokátory! NÚ: bradykardie; zácpa a) Dihydropyridiny („dipiny“) – selektivní pro cévy Nifedipin, felodipin, amlodipin, isradipin… b) Non-DHP – selektivnější pro Verapamil, dilthiazem Další přímá vazodilatancia Dihydralazin – ovlivňuje mobilizaci Ca2+ z SR hladkých svalů cév Minoxidil – hyperpolarizace CM myocytu hladkého svalu • Akumulace v arteriích • NÚ: Bolesti hlavy z vazodilatace, kompenzační reakce SY Terapie hypertenze Farmakologické možnosti zásahu: a) ↑ tonus sympatiku = SYMPATOLYTIKA b) RAAS = ACE inhibitory, AT1 inhibitory c) Hladké svaly cév = přímá VAZODILATANCIA d) Homeostáza vody a iontů = DIURETIKA Homeostáza vody a iontů = DIURETIKA Dle místa účinku dělíme diuretika na: Proximální diuretika Kličková diuretika Distální diuretika K+-šetřící diuretika V terapii hypertenze: distální a K+-šetřící diuretika Proximální diuretika MÚ: inhibice karboanhydrázy = nefunguje H+/Na+ antiport NÚ: metabolická acidóza (nefunguje Na+/HCO3 - symport do krve) IND: dnes již jen v léčbě glaukomu (oční kapky) Acetazolamid, brinzolamid, dorzolamid Kličková diuretika MÚ: inhibice transportu Na+, K+ a 2x Cl- do intersticia Masivní diuréza → aktivace RAAS = ne pro dlouhodobé použití IND: edémy, hyperkalémie, hypertenzní krize NÚ: hypokalémie, ototoxicita, zhoršení zpětné resorpce Ca2+, zvýšení viskozity krve – trombóza KI: dna, metabolická onemocnění, gravidita Furosemid, torasemid Distální diuretika („thiazidy“) MÚ: inhibice symportu Cl-/Na+ do intersticia (stačí nízké dávky) NÚ: hypokalémie, zhoršení metab. parametrů, ↑ kys. močové IND: HT, edémy, srdeční insuficience Hydrochlorothiazid, indapamid, metipamid Do kombinace s antihypertenzivy nebo jinými diuretiky K+-šetřící diuretika MÚ: inhibice antiportu Na+/K+ (Na+ vylučován, K+ zůstává) IND: HT, hyperaldosteronismus NÚ: hyperkalémie, gynekomastie mužů Amilorid, triamteren, spironolakton* * Spironolakton = antagonista aldosteronu, ten stimuluje syntézu antiportního proteinu pro výměnu Na+/K+ Antihypertenzivum Vhodné při/v/pro: β-blokátory AP, IM, tachyarytmie Blokátory kalciových kanálů Senioři, ICHDK, AP, těhotenství ACE inhibitory / AT1-blok. Hypertrofie LK, nefropatie, po IM, srdeční selhání, Thiazidová diuretika Srdeční selhání, senioři Kličková diuretika Renální insuficience, srdeční selhání Antagonisté aldosteronu Po IM, srdeční selhání, rezistentní hypertenze α-blokátory Benigní hyperplazie prostaty, těžká hypertenze Methyldopa Těhotenství Kombinace antihypertenziv Vhodné při/pro: ACEI + thiazidy HT + srdeční selhání ACEI + BKK HT + ateroskleróza, diabetes, nefropatie BKK + thiazidy Senioři ACEI + β-blokátory HT + ICHS, po IM α-blokátory + β-blokátory HT + BHP, feochromocytom ACEI + AT1-blokátory Výrazné nefropatie Ischemická choroba srdeční • Akutní forma: IM, nestabilní AP, náhlá koronární smrt • Chronická forma: stabilní AP • Terapie AP má za cíl zlepšit stav cévního epitelu (endoteliální dysfunkci), zabránit trombotizaci a spasmům cév – odstranit bolesti na hrudi • Farmakoterapie AP: a) Vazodilatace = nitráty, blokátory kalciových kanálů b) ↓ metabolických nároků = β-blokátory c) Prevence vzniku trombů = antiagregancia d) Zlepšení stavu cév, stabilizace ateroplátů = hypolipidemika Nitráty = donory oxidu dusnatého MÚ: reakcí s SH-skupinami glutathionu uvolňují v endotelu cév NO, který působí vazodilatačně Častý vznik tachyfylaxe (tolerance) – řeší se dávkováním 1-1-0! NÚ: bolesti hlavy, palpitace, tachykardie, posturální hypotenze IND: akutní záchvat AP, profylaxe, zlepšení tolerance námahy Glyceroltrinitrát – sublingvální podání (sprej, tobolka) Rychlý (za 2 min) a krátký účinek (20-30 min) Isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát Rychlý (10 min) a dlouhodobější účinek (6-12 hod) Molsidomin – nevzniká tolerance, profylaktické podávání Blokátory kalciových kanálů MÚ: blok L-typu Ca2+-kanálů (myokard, hladké svaly) IND: HT, ICHS, AP, arytmie KI: srdeční selhání, AV-blokády INT: s β-blokátory! NÚ: bradykardie; zácpa • Dihydropyridiny („dipiny“) – selektivní pro cévy myokardu + vhodní jsou zástupci s delším biologickým poločasem: Felodipin, amlodipin, isradipin, nitrendipin… Další vazodilatancia Dihydralazin Minoxidil Antiagregancia • Kyselina acetylsalicylová MÚ: irreverzibilní inhibice COX trombocytů → snížení tvorby proagegačního TXA2 Dávka max. 100 mg denně (srov. s dávkou analgetickou!) IND: profylaxe arteriální trombózy, prevence IM, zlepšuje prognózu pacientů post IM • Dipyridamol Koronární vazodilatans + snižuje adhezivitu destiček Často v kombinacích s ASA • Tiklopidin a klopidogrel MÚ: Blokují vazebný protein trombocytů pro fibrinogen Vhodné pro pacienty s nesnášenlivostí ASA Srdeční selhání 1) Akutní 2) Chronické 3) Městnavé Chronické • Příčiny: HT, post IM a při ICHS → patologické změny – Aktivace sympatiku – periferní vazokonstrikce – Aktivace RAAS – retence solí a vody – Hypertrofie (remodelace) levé komory • Klinické projevy nejprve při zátěži, pak i při běžných denních činnostech – dušnost, únava, otoky, bledost, tachykardie • Terapie: odlehčit práci , ↑ výkonnost , zablokovat přehnané kompenzační mechanismy → farmakoterapie • Základ léčby: kardiotonika, ACEI, β-blokátory a diuretika 1.) Kardiotonika – Digoxin MÚ: mění iontovou homeostázu buněk = usnadňuje vznik akčního potenciálu, zvyšuje vstup Ca2+ = zvyšuje sílu kontrakce; tlumí kompenzační reakce SY ⇒ Pozitivně inotropní a bathmotropní účinek • Úzké terapeutické okno – důležité správné dávkování! • Dlouhý biologický poločas (40 hod) • KI: hypokalémie, bradykardie • NÚ: GIT obtíže, zrakové poruchy, zmatenost, poruchy rytmu • Digidot – specifická protilátka proti digoxinu • Digitalis purpurea, lanata • Van Goghovo žluté období 2.) ACE inhibitory/AT1-blokátory = remodelace LK, nefroprot. • Léky volby u chronického selhání 3.) β-blokátory = útlum kompenzační reakce SY, snížení energetických nároků , antiarytmické působení • Bisoprolol, karvedilol, metoprolol, acebutolol, celiprolol, labetalol… (kardioselektivní a vazodilatační skupina) 4.) Diuretika = při otocích a dušnosti • Thiazidová – běžně • Kličková – u těžkých selhávání Akutní srdeční selhání 1.) Sympatomimetika i.v. – dopamin, dobutamin 2.) Inhibitory PDE3 – amrinon, milrinon • PDE3 rozkládá cAMP – druhý posel kontrakce myokardu • Vyšší hladina cAMP = pozitivní inotropie 3.) Kalciové senzibilizátory – levosimendan i.v. • Zvyšuje citlivost troponinu k Ca2+ a zpomaluje jejich disociaci 4.) β-blokátor, ACE inhibitor, diuretikum, případně digoxin Městnavé selhání • Chronické selhání + žilní insuficience • Terapie jako u chronického selhání + nutnost podávat diuretika SRDEČNÍ ARYTMIE příčiny porucha tvorby vzruchu ( ektopická ložiska ) porucha vedení vzruchu antiarytmika snížení aktivity ektopických “pacemakerů“ ( + úprava vedení vzruchu ) chinidin, prokainamid propranolol fenytoin úprava vedení vzruchu - ostatní TŘÍDY ANTIARYTMIK I. a chinidin přímý účinek: ↓ automacie a vedení prokainamid + disopyramid nepřímý účinek: anticholinergní I. b lidokain zkracují akční potenciál Purkyňových bb. mexiletin ( rychlá disociace ) I. c propafenon ↓ dráždivost (pomalá disociace ) II. β-blokátory ↓ spontánní depolarizaci III. amiodaron ↑ akční potenciál ( prodlužují ) IV. antagonisti Ca2+ ↓ automacii a vedení ( verapamil ) ↓ frekvenci ↓ kontraktilitu blokáda Na+kanálů Hypolipidemika Terapie dyslipidemií Základní krevní lipoproteiny chylomikrony VLDL (very low density lipoproteins) IDL (intermediate density lipoproteins) LDL (low density lipoproteins) HDL (high density lipoproteins) Složení lipoproteinů Režimová opatření • Změna životního stylu musí vycházet z přesvědčení nemocného • Vždy doprovází farmakoterapii! • Zákaz kouření, změna stravovacích návyků, pravidelný pohyb, snížení obezity, prevence a kompenzace stresu • HDL: ↓ kouření, abúzus alkoholu, ↑ pohyb • Fytosteroly a fytostanoly (2 g/d), polynenasycené MK • Intenzita a charakter pohybu podle možností a komorbidit pacienta Léčiva dyslipidémií 1. LČ snižující plazmatický cholesterol: a) snižující intestinální (re)absorpci žlučových kyselin/CH IONTOMĚNIČE, EZETIMIB b) inhibující jaterní syntézu cholesterolu a VLDL STATINY, KYS. NIKOTINOVÁ 2. LČ snižující plazmatické TAG: a) ovlivňující jaterní syntézu VLDL KYS. NIKOTINOVÁ b) ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů FIBRÁTY Iontoměniče, pryskyřice MÚ: ve střevním lumen vyvazují žlučové kyseliny a blokují tak jejich enterohepatální oběh • 1 g pryskyřice naváže 100 mg ŽK → snížený návrat ŽK do jater → zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu (aktivace 7-α- hydroxylázy) → zvýšené vychytávání LDL játry (up-regulace LDL- receptoru) → mobilizace cholesterolu z tkání a odstranění z krve • kombinace se statiny, fibráty, kys. nikotinovou • kolestyramin, kolestipol, kolesevelam Iontoměniče FK: nevstřebávají se (106 Da), nemetabolizují se → léčba dětí a žen ve fertilním věku NÚ: časté, komplikují léčbu, snižují compliance • zácpa, nadýmání (až 50 % pacientů); suchá, olupující se kůže • malabsorbce vit. K, ↑ TAG, ALP, jaterních transamináz • kolesevelam má nejnižší NÚ INT: se současně podanými léčivy • ↓ biologické dostupnosti = léčiva podávat 1 hod před nebo 4 hod po iontoměničích HVLP: Vasosan P, Cholestagel Ezetimib MÚ: inhibitor střevní absorpce sterolů = blokátor transportního proteinu → snížený přísun cholesterolu ze střeva do jater • základní účinek: snížení LDL • synergie se statiny (redukce LDL až o 25 %) • enterohepatální cirkulace – dlouhý T1/2 (22 hod) z 80 % vylučován žlučí NÚ: bolesti hlavy, GIT obtíže nelze komb. s iontoměniči HVLP: Ezetrol Inegy (ezetimib + simvastatin) Statiny • simvastatin, lovastatin, fluvastatin, pravastatin • atorvastatin, rosuvastatin MÚ: kompetitivní inhibitory HMG-CoA-reduktázy • ↓ syntézy cholesterolu de novo v hepatocytech • ↑ syntéza LDL-receptorů v játrech i dalších tkáních (upregulace LDL-receptorů) = ↑ vychytávání cholesterolu Statiny FK: Biologická dostupnost různá (12-90 %) • Výrazný first-pass efekt = zacílení účinku na játra • Metabolizovány hlavně CYP3A4 a 2C9 (novější) • Simvastatin metabolizován pouze na CYP3A4 • Exkrece většinou žlučí, někdy ledvinami (pravastatin) INT: na cytochromu = inhibitory CYP3A4 (azolová antimykotika, makrolidy, gemfibrozil…) → kumulace statinů → toxicita! Statiny NÚ: častější u seniorů, při kombinované léčbě, abúzu alkoholu • ↑ aktivity jaterních transaminas • ↑ kreatinkinasy (nutno monitorovat!) • Myozitidy kosterních svalů (0,5 % pacientů) • Rhabdomyolýza (rozpad svalu) → selhání ledvin (ucpání myoglobinem), arytmie (hyperkalemie) • Projevy toxicity většinou z důvodu interakce na CYP450 Statiny IND: hypercholesterolémie ↑ LDL • LDL snižují při monoterapii až o 40 % • v kombinaci s iontoměniči až o 60 % • pleiotropní (extralipidové) účinky: • antiagregační působení • blokáda proliferace buněk hladkého svalstva endotelu • zlepšení endoteliální dysfunkce (↑ produkce NO) KI: gravidita, laktace, děti (omezené zkušenosti) jaterní onemocnění Endres M.: Statins and Stroke. J Cereb Blood Flow & Metab (2005) 25, 1093–1110. Statiny ve farmprůmyslu • simvastatin – Apo-simva, Coralip, Corsim, Egilipid, Gensi, Inegy, Simgal, Simvacard, Simvax, Vasilip, Zocor… • lovastatin – Medostatin • fluvastatin – Lescol, Fluvastatin Actavis, Fluvastatin Mylan • atorvastatin – Apo-atorvastatin, Atorgamma, Atoris, Atraven, Caduet, Larus, Sortis, Spatizalex, Torvacard, Triglyx, Tulip… • rosuvastatin – Crestor, Mertenil, Rosucard, Rosumop, Zahron… Kyselina nikotinová (niacin) + deriváty: acipimox, xanthinol nikotinát MÚ: není zcela jasný snížení syntézy TAG → ↓ VLDL (játra) → ↓ LDL nutné vysoké dávky (≠ suplementace vitamínu) FK: p.o. dobrá absorpce, mtb. v játrech, exkrece ledvinami I: všechny dyslipidemie, také do kombinací snižuje hladinu TAG až o 60 % a TCH o 15-30 % Kyselina nikotinová NÚ: typicky flush kožní zarudnutí pruritus hyperurikémie (KI dna), hyperglykémie (R-KI DM) ↑ jaterních transaminas (KI nemoci jater, abúzus alkoholu); GIT obtíže HVLP Tredaptive = kombinace s laropiprantem (antagonista PGD2 receptorů) uvolnění PGs Fibráty • fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát, (gemfibrozil, klofibrát) MÚ: agonisté jaderných PPAR-α receptorů* → snížení produkce VLDL játry, ↑ aktivity LPL, ↑ lipolýzy a β- oxidace • ↓ VLDL (TAG) o 35% → ↓ TCH a LDL; mírně ↑ HDL • Antioxidanty, antitrombotický účinek, protizánětlivý účinek I: všechny dyslipidemie, nejčastěji diabetická (↑ TAG) ne fam. hypertriglyceridémie (typ I – deficience LPL) FK: dobrá absorpce ze střeva, ↑ vazba na proteiny plazmy, enterohepatální cirkulace, exkrece hlavně ledvinami, dlouhé poločasy – fenofibrát 20 hod, ciprofibrát 80 hod! *peroxisome proliferator-activated receptors Fibráty NÚ: běžné GIT obtíže • riziko vzniku žluč. kamenů (↑ CH ve žluči) • ↑ jaterních transaminas • myalgie, svalová únava → myozitidy → riziko rhabdomyolýzy, arytmií, selhání ledvin (INTERAKCE!) • klofibrát – starší zástupce, chronická toxicita = cholelithiáza KI: jaterní a renální onemocnění, nemoci žlučníku, gravidita, laktace HVLP: Duolip, Fenofix, Lipanthyl, Lipirex, Lipohexal, Suprelip, Lipanor