LÉKY POUŽÍVANÉ PŘI PORUCHÁCH SRÁŽLIVOSTI KRVE Hemostáza Je zástava krvácení z postižených cév a je nezbytná pro život 3 fáze: • Cévní • Destičková adheze a aktivace destiček • Koagulace → už nyní se aktivují fibrinolytické mechanismy (prevence koagulace za místem poškození) Koagulační kaskáda - během poranění se uvolňuje ADP a TF -TF - vysoce afinitní membránový receptor pro f.VII, normálně je uvnitř buněk, při poškození je vystaven na povrchu membrány - taková akcelerující kaskáda musí být regulována inhibitory, nejdůležitější je antitrombin III Koagulační kaskáda - existují dvě cesty začátku koagulace – - Intrinsická, vnitřní, aktivovaná kontaktem (všechny komponenty jsou přítomny v krvi), aktivuje se kontaktem s umělým povrchem - Extrinsická, vnější, aktivovaná tkáňovým faktorem je důležitější, primární cestou, rychlejší I nedostatek jediného faktoru může způsobit poruchu koagulace a nedostatečnou hemostázu!!! Látky ovlivňující srážení krve Antikoagulancia Fibrinolytika (antitrombotika) Antiagregancia Látky zlepšující deformabilitu Ery Antifibrinolytika Hemostatika Krevní produkty - + Antikoagulancia • látky zabraňující hemokoagulaci • neúčinné vůči chronickým trombům • MU: interakce na úrovni antitrombinu III a syntézy hemokoagulačních faktorů • většinou nutný monitoring účinnosti -APTT nebo PT (INR) • Indikace: Hluboká žilní trombóza Plicní embolizace Arteriální embolizace Prevence arteriálních embolů při postižení srdečních chlopní, fibrilaci síní a akutním infarktu myokardu Přímá - heparin a jeho deriváty + p.o. inhibitory trombinu Nepřímá - perorální antikoagulancia Přímá antikoagulancia HEPARIN • injekčně podávané antikoagulans (iv nebo sc), používá se také in vitro k potažení stěn zkumavek, na dialýze apod. • byl objeven 1916 studentem medicíny v druhém ročníku, který se při práci na prázdninovém projektu snažil extrahovat prokoagulační substance z různých tkání a náhodně objevil mohutné antikoagulans Přímá antikoagulancia HEPARIN • fyziologická funkce není známa, v krvi má antikoagulační aktivitu heparansulfát na stěnách cév, možná antibakteriální ochrana v místě poranění, vyplavován společně s histaminem (možná ↓ vznik trombů ve vazodilatovaných cévách) • produkován žírnými buňkami a basofily a vyplavován z nich hlavně v játrech (hepar), plicích a střevě • komerčně se získává z hovězích plic nebo vepřových střev • množství se udává v jednotkách aktivity místo objemu (pro představu – bolus 5000j, infuze 500-1000j/kg/den) Přímá antikoagulancia HEPARIN a jeho antikoagulační deriváty MECHANISMUS ÚČINKU HEPARINU • antikoagulační aktivita heparinu je závislá na přítomnosti antitrombinu III, který ireverzibilně inhibuje aktivitu trombinu a některých dalších koagulačních faktorů (např. faktoru Xa) • heparin asi 1000x zrychluje a podporuje interakce antitrombinu III. (obnažuje aktivní místo pro rychlou reakci s proteázami) Indikace: • Hluboká žilní trombóza a plicní embolie – léčba a profylaxe • Nestabilní ateromový plát • Přímá antikoagulancia HEPARIN KI: krvácení stav po velkém operačním zákroku maligní hypertense trombocytopenie hrozící potrat NÚ: krvácení – GIT, močové cesty, nadledvinky trombocytopenie HIT hypersensitivita Protamin sulfát = specifický antagonista - basický protein s afinitou k negativně nabitému heparinu → komplex - při předávkování 1mg/100j heparinu Přímá antikoagulancia HEPARIN Přímá antikoagulancia Nízkomolekulární hepariny LMWH MU: dominantně proti faktoru Xa (časná fáze srážení), ale stále závislý na AT • dvojnásobný poločas (200 min) než nefrakciovaný heparin, mnohem vyšší biologická dostupnost • neovlivňují APTT, ale monitoring není tak nutný, protože se chovají dle kinetiky 1. řádu, eliminace játry, sledujeme trombocyty Přímá antikoagulancia Nízkomolekulární hepariny LMWH • vznikají degaradací standardního heparinu Nadroparin, enoxaparin, dalteparin • mol. hmotnost cca 2 - 9 kDa (heparin 15 - 20) • aplikace subkutánní (výjimečně iv.) • menší riziko krvácení a indukce trombocytopenie, méně časté podávání • pacienti si je mohou doma podávat sami (udržovací dávka 100j/kg/den) Přímá antikoagulancia Inhibitory trombinu Antitrombin III – u vrozeného deficitu Ximelagatran (pro-drug) → melagatran, dabigatran (HVLP Pradaxa) • vyvinuté pro perorální antikoagulační léčbu bez nutnosti monitoringu, ximelagatran stažen pro hepatopatie Ve 20-tých letech v USA byla v krmivu pro dobytek nahrazena kukuřice vojtěškou a následovala epidemie smrtelných krvácivých stavů u dobytka. Ukázalo se, že to bylo zapříčiněno dihydroxykumarinem v zapařené vojtěšce, což vedlo k objevu warfarinu (pojmenován dle Wisconsin Alumni Research Foundation). Jedním z jeho prvních použití byla výroba jedu na hlodavce – a používá se v této indikaci dodnes. Nepřímá antikoagulancia • liposolubilní deriváty 4-hydroxykumarinu • strukturou podobné vitaminu K (naftochinonu) • MU: - kompetititvní antagonisti vitamínu K - vit K je nutný pro konverzi některých prekurzorů koagulačních faktorů (protrombin - II, VII, IX, X, protein C a S) - indukce tvorby strukturálně nekompletních srážecích faktorů PIVKA (proteins induced by vit K absence) • účinné pouze in vivo • postupný nástup účinku • nejvíc vit K – kyselé zelí, listová kapusta, zelený čaj, petržel • výrazná vazba na plazm. bílkoviny (až 99%) • metabolizace v játrech přes CYP450 • kontrola terapie pomocí INR – Quick time (f II, V, VII, X) • u zdravých lidí INR 0,8 – 1.2, • u warfarinizovaného pacienta se snažíme docílit INR 2-3 • NU: - krvácení (7%) – předávkování, mutace CYP, f IX - zřídka nekróza tenkého střeva nebo kůže – defekt proteinu C - teratogenita • KI: - gastrointestinální ulcerace - trombocytopenie - maligní hypertenze - těhotenství (teratogenní, riziko krvácení) - kojení (relativní) Nepřímá antikoagulancia • I: profylaxe trombembolických onemocnění hluboká žilní trombóza plicní embolie • přerušení účinku vitaminem K, rychle podáním zmražené plazmy Warfarin • po aplikace • iniciační dávky 5-7mg (pod clonou heparinu), udržovací 5-15 mg (dle INR), často je potřeba terapii upravovat dle diety, souběžných onemocnění apod., existují pomocné tabulky Dikumarol Etylbiskumacetát Fenprokumon Nepřímá antikoagulancia Warfarin – četné interakce, převážně ↑ riziko krvácení (ale i indukce biotransformačních procesů – třezalka tečkovaná, fenobarbital, rifampicin) - alkohol !!!, alopurinol, anabolické steroidy, některá ATB a chemoterapeutika, disulfiram, hormony štítné žlázy - léky užívané v kardiologii – ASA, heparin, chinidin, amiodaron… Nepřímá antikoagulancia •Fibrinolytika (trombolytika) •Fibrinolytika (trombolytika) jsou aktivátory plazminogenu (PA). •Ideální trombolytikum by mělo být podáváno i.v. a mělo by působit selektivní trombolýzu na krevní sraženině bez aktivace plazminogenu na plazmin v plazmě. •Fibrinolytika •I. generace •II. generace •Fibrinolytika (trombolytika) •Fibrinolytický systém •plazminogen •plazmin •fibrin •degradační produkty fibrinu •antifibrinolytikum • ACA •Aktivátor • plazminogenu • t-PA •aktivace •inhibice •rozpouštění fibrinu •α2-antiplazmin •II. generace •Nejsou selektivní a úspěšná lýza sraženiny je doprovázena systémovou •fibrinolýzou. • streptokinasa • urokinasa •Vážou se na fibrin a působí selektivní fibrinolýzu na sraženině bez systémového ovlivnění. • t-PA (alteplasa) • anistreplasa • saruplasa •I. generace •Fibrinolytika (trombolytika) •Klinické využití: •Závažná plicní embolizace •Trombóza hlubokých žil •Arteriální okluze •Terapie infarktu myokardu •Nežádoucí účinky: • Krvácení •Fibrinolytika (trombolytika) •Kontraindikace • Absolutní kontraindikace •Aktivní krvácení z traumatu intrakraniálního a hrudního •Krvácení při vaskulárních poruchách a při nádoru • Relativní kontraindikace • Hypertenze • Jiná rizika krvácení •Antifibrinolytika • zabraňují vazbě plazminu na fibrin • využívána jako přídavné látky při náhradě koagulačních faktorů při krvácení po chirurgických zákrocích (např. po tonzilektomii) • při stomatologických zákrocích u hemofiliků • častým nežádoucím účinkem je nauzea • kyselina ε-aminokapronová (EACA) • kyselina tranexamová • kyselina p-aminometylbenzoová (PAMBA) • aprotinin •Antiagregační (protidestičkové) látky • inhibují agregaci destiček, mohou být podávány pro specifickou profylaxi arteriální trombózy a mají své místo především v sekundární prevenci infarktu myokardu • antiagregační terapie po infarktu musí být zahájena co nejdříve (do 2 hodin) • tyto látky se používají obvykle současně s heparinem k udržení potřebné perfúze a omezení velikosti infarktu • antiagregancia, které nelze využít pro jejich antiagregační aktivitu: hydrochlorochin, klofibrát, indometacin, fenylbutazon, některé prostaglandiny a neurotropní látky •Antiagregační (protidestičkové) látky • Indikace: • ischemické cerebrovaskulární onemocnění • ischemická choroba srdce • onemocnění periferních tepen • omezení trombogenních vlastností umělých materiálů •Antiagregancia – kys. acetylsalicylová • v organismu se deacetyluje a ireverzibilně inhibuje COX • trombocyty narozdíl od endotelu nejsou schopny syntézy COX = selektivní inhibice COX trombocytů (životnost 7-10dní) • na dávce závislý účinek • nízké dávky AcSal až 50% snížení vzniku IM a náhlé smrti u pacientů s anginou pectoris • i další NSAID (ibuprofen, naproxen) mají antiagregační vlastnosti, ale neinhibují COX ireverzibilně • D: 75-325mg/den, většinou 50-100mg denně •Antiagregancia – indobufen • reverzibilní inibice COX • účinek na trombocyty cca 12h a odeznívá do 24h •Antiagregancia – dipyridamol • neovlivňuje agregaci destiček in vitro • snižuje adhezivitu destiček k poškozenému endotelu • zesiluje účinky PGI2, který inhibuje fosfodiesterázu • D:75mg3x/den •Antiagregancia – tiklopidin • MU: ireverzibilní inhibice vazby ADP na Rc v membráně trombocytu = blok stimulace Rc, která je nutná pro aktivaci komplexu GpIIb/IIIa a blok navázání fibrinogenu • účinek se rozvíjí v průběhu několika dní a trvá 7-10dní • D: 250-500mg • NU: těžké NU, průjmy a změny v krevním obraze •Antiagregancia – klopiddogrel • účinnější a méně NU • velmi vhodná kombinace s AcSal po implantaci stentů