Protinádorová terapie Přehled cytostatik Nežádoucí účinky Moderní protinádorová terapie Nádorové onemocnění Získané vlastnosti maligního nádoru: • Soběstačnost v produkci růstových faktorů • Necitlivost k signálům zastavujícím buněčný cyklus • Poškození apoptózy • Neomezený replikační potenciál • Tvorba metastáz • Posílení angiogeneze Protinádorová terapie • Cytostatika – Alkylancia – Antimetabolity – Rostlinné alkaloidy a lignany – Cytotoxická antibiotika – Ostatní • Hormonální léčba • Cílená terapie – Monoklonální protilátky – Inhibitory tyrozinkináz • Chirurgická léčba • Radioterapie + terapie NÚ + nutriční terapie A C T G syntéza THF DHF methotrexát antimetabolity Pt deriváty inhibitory topoizomerázy alkylancia interkalancia taxany Vinca alkaloidy Toxicita cytostatik • Myelotoxicita – leukopenie, trombocytopenie, anemie • GIT toxicita – nauzea, zvracení, průjem, zácpa, slizniční toxicita • Nefro- a urotoxicita – tubulární patologie, hemoragická cystitida • Neurotoxicita – periferní, centrální, autonomní neuropatie (poruchy hmatu, zraku, motoriky, zácpa, křeče) • Kardiotoxicita – oxidativní stres, srdeční dekompenzace • Reprodukční toxicita a teratogenita • Sekundární malignity – mutagenní účinek • Effluvium a alopecie – poškození vlasových folikulů • Lokální toxicita – únik cytostatika extravazálně Alkylancia • MÚ: alkylace bazí NK → zástava BC, smrt buňky • NÚ: postižení rychle se dělících buněk (kostní dřeň, sliznice GIT), sekundární malignity CYKLOFOSFAMID • Proléčivo • Toxický metabolit akrolein – urotoxicita • Lymfomy, leukémie, myelomy; Ca prsu, plic… • Silně emetogenní Antidotum: mesna Antimetabolity • MÚ: falešné substráty = afinita k cílové struktuře, ale ztráta endogenního účinku → blok syntézy NK • Antagonisté purinů – 6-merkaptopurin • Antagonisté pyrimidinů – 5-fluorouracil • Antagonisté kyseliny listové – methotrexát 6-MERKAPTOPURIN • Polymorfismus v metabolismu – možnost ↑ toxicity • NÚ: Myelosuprese, emeze • Leukémie v pediatrické onkologii, imunosupresivum 5-FLUOROURACIL • MÚ: Inkorporace do RNA + inhibice thymidylátsyntetázy • NÚ: Mukositidy, myelosuprese, neurotoxicita • Nádory GIT, první léčivo kolorektálního Ca Methotrexát • MÚ: inhibitor DHF-reduktázy (DHFR) thymidylátsyntetázy (TYMS) • Aktivní metabolit: MTX-polyglutamát (MTXPG) • Nádorové buňky – mají ↑ úroveň polyglutamylace, MTXPG brání vstupu a ukládání folátů • Zdravé buňky – exogenní foláty mohou vytěsnit MTX, méně MTXPG Intracelulární MÚ MTX MTX MTXPG TYMS DHFR další enzymy: ↓ MTB adenosinu dUMP TMP Syntéza pyrimidinů: DHF THF aktivní forma THF homocystein methionin Syntéza purinů: SAM Methotrexát • Antidotum: leukovorin (folinová kyselina) – cca 2 dny po infuzi MTX → záchrana zdravých buněk = vytěsnění MTX, do nádorových buněk proniká méně • NÚ: nefrotoxicita – krystalizace MTX a 7-OHMTX v tubulech (akutní selhání ledvin) – Před infuzí: hydratace, ev. alkalizace moči • Další NÚ: mukositidy, pneumotoxicita, poruchy KO • Nízké dávky = imunosupresivum • Vysoké dávky = cytostatikum Rostlinné alkaloidy a lignany Cytostatika alterující mikrotubuly • Alkaloidy – Vinca alkaloidy, taxany • Lignany – podofylotoxiny • MÚ: interakce s metabolismem tubulinu → porucha tvorby dělicího vřeténka, zástava dělení buněk • NÚ: – Vinca alkaloidy: neurotoxicita, lokální toxicita, myelosuprese, GIT toxicita – Taxany: alopecie, mukositidy, myelosuprese – Podofylotoxiny: mukositidy, myelosuprese • Vinca minor, Catharanthus roseus • Taxus brevifolia, Taxus baccata • Podofylum peltatum Alkaloidy Cytostatika alterující mikrotubuly Vinca alkaloidy • MÚ: inhibice polymerizace, převládá depolymerizace → „rozpouštění“ dělicího vřeténka Ca prsu, varlat, NSCLC, lymfomy, leukémie • VINKRISTIN, VINBLASTIN • VINDESIN, VINORELBIN Taxany • MÚ: stabilizace polymerů tubulinu → nedochází k depolymerizaci, vlákno je rigidní • Ca prsu, ovarií • Metabolismus CYP450 3A4 • PAKLITAXEL, DOCETAXEL VINBLASTIN PAKLITAXEL Cytotoxická antibiotika Cytostatika poškozující strukturu DNA a) Antracyklinová antibiotika • MÚ: interkalační cytostatika = vmezeření mezi páry bazí NK, inhibice topoizomerázy II + tvorba ROS • NÚ: kardiotoxicita, myelosuprese, mukositidy, emeze, alopecie, reprodukční toxicita • DOXORUBICIN – Lymfomy, myelomy, leukémie – Liposomální léková forma - ↓ NÚ • DAUNORUBICIN, IDARUBICIN, EPIRUBICIN b) Glykopeptidová antibiotika – BLEOMYCIN • MÚ: produkce ROS → fragmentace DNA • „radiomimetikum“; lymfomy, Ca varlat, Ca hlavy a krku Platinové deriváty Cytostatika poškozující strukturu DNA • MÚ: Pt se váže na báze, kroslinkuje řetězce DNA • CISPLATINA – NÚ: nejsilnější emetogen, nefrotoxicita – tubulární nekrózy → hydratace před infuzí – Ca UGT (močový měchýř, varlata, ovaria) • KARBOPLATINA – Nižší emetogenní potenciál, nižší nefrotoxicita • OXALIPLATINA – Bez nefrotoxicity a emetogenity – Slabě myelosupresivní, možnost neuropatií Zvracení • MÚ: a) poškození entrochromafinních buněk střeva → uvolnění 5-HT → podráždění n. vagus b) podráždění centra zvracení v prodl. míše • Vysoce emetogenní: cisPt, cyklofosfamid, vysokodávkový MTX • Středně emetogenní: doxorubicin, karboPt, 5-FU • Nízce emetogenní: Vinca alkaloidy, nízkod. MTX • Setrony = antagonisté 5-HT3 receptorů – ONDANSETRON, PALONOSETRON – Nejúčinnější • Antagonisté D2 receptorů – Thiethylperazin, haloperidol; metoklopramid • NK-1 antagonisté – aprepitant, netupitant • Glukokortikoidy – dexamethason Cílená terapie • „Biologická léčba“ • Léčiva zasahují cíleně do procesů kancerogeneze • Cílené poškození nádorových buněk, ↓ NÚ • Monoklonální protilátky – „-mab“ • Inhibitory tyrozinkináz – „-nib“ • Inhibitory downstreamových signálních kaskád – „-mus“ Příklady: • Ovlivnění receptoru pro EGF – trastuzumab, erlotinib – EGF – buněčný růst, proliferace, ↓ apoptózy…. • Ovlivnění receptoru pro VEGF – bevacizumab, sorafenib • Ovlivnění mTOR dráhy – sirolimus