Adobe Systems •Opdivo (Nivolumab), NSCLC •Brahmer J, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:123-35 (CheckMate 017) • •Ultibro (Indacaterol + Glycopyrronium), COPD •Wedzicha J A, et al. Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016; 374:2222-2234 (FLAME) •Spiolto (Tiotropium + Olodaterol), COPD •Buhl R, Benefits of tiotropium + olodaterol over tiotropium at delaying clinically significant events in patients with COPD classified as GOLD B. Poster presented at the American Thoracic Society International Conference, San Francisco, California, USA, May 13–18, 2016 • Příklady publikací Adobe Systems •Imunoterapie rakoviny •“-mab” = monoclonal antibody •Inhibitor kontrolního bodu (checkpoint) imunitní reakce PD‑1 –PD-1 = protein exprimovaný na aktivovaných T-buňkách –PD-L1 (PD-L2) = programmed cell death 1 ligand 1, naváže-li se na PD-1, deaktivuje T-buňky. Produkován mnoha nádorovými buňkami. –Nivolumab blokuje vazbu PD-L1 a PD-L2 na PD-1 → T-buňky zůstávají aktivovány •Schválen poprvé 12/2014 (FDA), BMS •Melanom, 2. linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) a 2. linie karcinomu ledvin (RCC) • •Registrační studie (“pivotal trial”) •Tato studie + CheckMate 067 (fáze II) → 03/2015 schválen FDA –“for the treatment of patients with metastatic squamous-cell NSCLC who had disease progression during or after platinum based chemotherapy” • Opdivo (Nivolumab) Adobe Systems •Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN, COPD) •Schválen (poprvé) 10/2015 (FDA), Novartis •Registrován jako udržovací bronchodilatační léčba ke zmírnění symptomů u dospělých pacientů s CHOPN •Prokázáno významné zlepšení funkce plic (FEV1) • •Prevence exacerbací: §long-acting beta-agonists (LABA) + glucocorticoid (e.g. salmeterol–fluticasone) nebo §long-acting muscarinic antagonist (LAMA), e.g. tiotropium •Lze kombinaci LABA + corticoid nahradit kombinací LABA + LAMA? •Tato studie součástí “Phase III IGNITE clinical trial program” §11 studií: ILLUMINATE, SHINE, BRIGHT, ENLIGHTEN, SPARK, BLAZE, ARISE, BEACON, RADIATE, LANTERN, FLAME §>10 000 pacientů • • Ultibro (Indacaterol + Glycopyrronium) Adobe Systems •Studie fáze III: typicky α=0.05 pro oboustranný test, α=0.025 pro jednostranný test (srovnání s placebem) •Jedna studie: 5% pravděpodobnost chybného závěru (schválení neúčinného léku) •Dvě nezávislé studie: 0.05*0.05=0.0025, t.j. 0.25% pravděpodobnost chybného závěru • •FDA’s interpretuje U.S. Food Drug and Cosmetic Act 1962, "adequate and well-controlled investigations“: At least two “adequate and well-controlled” trials, each convincing on its own, can establish effectiveness. • • • Regulatorní kontext Adobe Systems •Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN, COPD) •Boehringer Ingelheim •LAMA + LABA •Dvě registrační studie (TONADO 1 + 2), prokázáno významné zlepšení funkce plic (FEV1) •Registrován jako udržovací bronchodilatační léčba k úlevě od příznaků u dospělých pacientů s CHOPN • •Prodloužení doby do zhoršení? §Doba do klinicky signifikantní události (zhoršení FEV1, SGRQ skóre, exacerbace) •Post-hoc analýza •“Further studies are warranted to prospectively study this effect.” • Spiolto (Tiotropium + Olodaterol) Adobe Systems NIVOLUMAB VS DOCETAXEL IN ADVANCED SQUAMOUS-CELL NSCLC (CHECKMATE 017) Adobe Systems •Randomizovaná •1:1 nivolumab nebo docetaxel •Pacienti léčeni do progrese nebo ukončení léčby kvůli toxicitě nebo jiným důvodům • • Design Adobe Systems Objective Endpoint Primary To compare the OS of nivolumab vs docetaxel in subjects with squamous cell NSCLC after failure of prior platinum doublet-based chemotherapy OS (overall survival) Secondary To compare the ORR of nivolumab vs docetaxel ORR (objective response rate) To compare the PFS of nivolumab vs docetaxel PFS (progression-free survival) To evaluate whether PD-L1 expression is a predictive biomarker for OS, ORR or PFS PD-L1 expression … Exploratory … Cíle/Endpointy Endpointy se stanovují dle standardních přístupů v dané indikaci, pro onkologii je obecně akceptován OS, považován ze objektivní a robustní endpoint, v některých indikacích byl jako “surrogate” prokázán a akceptován PFS (výjimečně Time to progression, TTP) – jeden z bodů diskusí mezi sponzorem a FDA/EMA Adobe Systems Cíle/Endpointy •OS is defined as the time from randomization to the date of death. A subject who has not died will be censored at last known date alive. •ORR (as determined by the investigator) is defined as the number of subjects whose best confirmed objective response (BOR) is either a CR or PR divided by the number of randomized subjects. –BOR is defined as the best response designation, recorded between the date of randomization and the date of objectively documented progression per RECIST 1.1 or the date of subsequent anti-cancer therapy, whichever occurs first. •PFS is defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression as determined by the investigator (per RECIST 1.1), or death due to any cause. • Endpointy se odkazují na standardní definice a guideliny (solidní nádory RECIST 1.1) Zde lokální vyhodnocení odpovědi (by the investigator), je-li PFS primární endpoint, častěji centrální čtení → standardizace Adobe Systems •Růst nádoru nelze sledovat kontinuálně, pro ORR a PFS: radiologická vyšetření v určitých intervalech •Zde první vyšetření po 9ti týdnech, další potom vždy po 6 •Interval se určuje dle indikace (různá rychlost): 6, 8, 12 týdnů •První interval 9 týdnů: zkušenosti s přípravkem/imunoterapií (počáteční růst nebo zánětlivá reakce) • Vyhodnocování odpovědi Adobe Systems Modifikace Adobe Systems •Problém mnohonásobného testování: •Je-li každý endpoint testován na hladině α=0.05, celková pravděpodobnost chybného závěru (předpoklad nezávislosti): –P(chybný závěr ohledně OS nebo chybný závěr ohledně ORR) = 0,05 + 0,05 - 0,052 = 0,0975 • • Co-primary endpoints Adobe Systems Co-primary edpoints Interim Final α=0.05 α=0.01 ORR α=0.04 OS α=0.016 α=0.035 α=0.01 Adobe Systems Co-primary edpoints Interim Final α=0.05 α=0.01 ORR α=0.05 OS α=0.03 α=0.041 α=0.01 Adobe Systems •Stratifikovaná –prior use of paclitaxel therapy (yes vs. no) –geographic region (US/Canada vs. Europe vs. rest of the world) –2x3 = 6 strat •Zajistí rovnoměrné rozložení do skupin dle strat. faktorů •Strata: malé množství významných prognostických faktorů • • • • Randomizace US/Canada Pacli YES US/Canada Pacli NO Europe Pacli YES Europe Pacli NO ROW Pacli YES ROW Pacli NO Nivo Doce Doce Nivo … … Doce Nivo Doce Nivo … … Doce Doce Nivo Nivo … … Nivo Doce Doce Nivo … … Nivo Doce Nivo Doce … … Nivo Nivo Doce Doce … … Adobe Systems •Open label •Protokol zdůvodňuje tím, že zkoumané léky mají jiný “mechanisms of action”, tedy i podobné AE by se měly léčit jiným způsobem •Podává se v jiných intervalech •Chemoterapie vs imunoterapie • •Je vidět, že open-label studie jsou za určitých okolností přijatelné (randomizace je podstatnější než zaslepení) •I v open-label studiích dnes sponzor zpravidla zůstává zaslepen, je-li to možné • Zaslepení Adobe Systems •Intention-to-treat (ITT): all the patients who underwent randomization, –analyzováno na základě léčby přiřazené při randomizaci, bez ohledu na skutečnost •Safety: all the treated patients (who received at least one dose of study drug) –analyzováno na základě léčby skutečně obdržené, bez ohledu na randomizaci •Jindy: per-protocol population, tj. všichni pacienti, kteří dodrželi protokol (žádné odchylky od protokolu), min. exposure • • • Populace Adobe Systems Statistická analýza Adobe Systems Čas Kaplan-Meierova křivka přežití Časy události: 1, 2, 3, 4*, 5*, 6, 7, 8*, 9, 10* Adobe Systems Kaplan-Meier Medián: 7 Čas Adobe Systems Kaplan-Meier, Log-Rank Test Adobe Systems •Testovaná statistická hypotéza •H0: SN(t) = SD(t) •H1: SN(t) ≠ SD(t) • •Log-rank test porovnává vzdálenost mezi dvěma empirickými křivkami přežití a testuje, jestli mohou indikovat stejné teoretické rozdělení, nebo už jsou tak vzdálené, že nasvědčují dvou různým rozdělením • Log-Rank Test Adobe Systems •HAZARD •Hazard=intenzita=riziko, resp. riziková funkce, může se měnit v čase •Pravděpodobnost, že u pacienta v daném okamžiku nastane daná událost, za předpokladu, že do tohoto okamžiku událost u tohoto pacienta nenastala/přežil bez události •Intenzita, s jakou události nastávají • •HAZARD RATIO •Pojem HR vychází z tzv. Coxova modelu: předpoklad proporcionality hazardů. Neznáme intenzitu, může se i měnit ve sledovaném intervalu, ale poměr intenzit mezi léčenou a kontrolní skupinou zůstává vždy stejný. •Exponenciální model (konstantní hazard): HR podíl mediánů •HR zpravidla uvádí podíl hazardů experimentální vs kontrolní, tj. očekává se HR<1 • Hazard ratio Adobe Systems Hazard ratio Adobe Systems Následná léčba Následná léčba může ovlivnit OS. Možnosti další léčby hrají roli především ve studiích, kde je primární endpoint PFS. Adobe Systems ORR Jedná se o sekundární endpoint, výsledek se tedy interpretuje jenom v případě, že výsledek pro primární endpoint (OS) je stat. signifikantní. Adobe Systems PFS Adobe Systems •Nežádoucí události = adverse events (AE) •Intenzita dle NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria), v. 4.0 •Vybrané AE (imunologické příčiny) předdefinované kategorie – sledováno se zvýšenou pozorností •Závažné (serious, SAE) •Kódování pomocí MedDRA •Žádné stat. testy – nelze říci: nepodařilo se nám prokázat, že je zde bezpečnostní problém, tudíž jednáme, jako by nebyl) • Bezpečnost Adobe Systems •Treatment-related AEs– není zde jasné, co znamená –Treatment emergent (vyskytl se v době od zahájení léčby do 28 dní po vysazení) –Označena lékařem jako „treatment related“, často se ale nebere příliš v úvahu, neumožňovala by detekovat neočekávané AE •Grading (NCI CTCAE) •Serious adverse events •Treatment-related select adverse events (AEs of special interest) •AEs leading to treatment discontinuation • Prezentace AE Adobe Systems Analýza podskupin A consistent treatment effect was observed in prespecified subgroups, except in the group of patients 75 years of age or older and the group in the ROW. This result was probably attributable to small sample sizes, a lack of adjustment of type I error for multiple comparisons, and an imbalance in ECOG performance-status score that favored the docetaxel group in the subgroup of patients who were 75 years of age or older (in this subgroup, an ECOG performance-status score of 1 was assessed in 91% of the patients in the nivolumab group, vs. 61% of those in the docetaxel group). Further studies that are focused on a larger elderly population than was included in our trial may more fully characterize the degree of benefit with nivolumab in this subgroup. Adobe Systems INDACATEROL–GLYCOPYRRONIUM VS SALMETEROL–FLUTICASONE IN COPD (FLAME) Adobe Systems •Randomizovaná •Dvojitě zaslepená, “double-dummy” •1:1 IND + GLY nebo SAL + FLU •Léčba 52 týdnů • • Design Adobe Systems Objective Endpoint Primary To demonstrate that IND+GLY (110/50 μg o.d.) is at least non-inferior to SAL+FLU (50/500 μg b.i.d.) in terms of rate of COPD exacerbations (mild/moderate/severe) during 52 weeks of treatment. Rate of COPD exacerbations Secondary To demonstrate that IND+GLY (110/50 μg o.d.) is superior to SAL+FLU (50/500 μg b.i.d.) in terms of rate of all COPD exacerbations during 52 weeks of treatment. Rate of COPD exacerbations To evaluate the effect of IND+GLY compared to SAL+FLU during 52 weeks of treatment in terms of: • Time to first COPD exacerbation (mild/moderate/severe) • Rate and time to first moderate/severe COPD exacerbations … Time to first exacerbation Rate and time to first moderate/severe COPD exacerbation … Exploratory … Cíle/Endpointy Endpointy se stanovují dle standardních přístupů v dané indikaci, pro onkologii je obecně akceptován OS, považován ze objektivní a robustní endpoint, v některých indikacích byl jako “surrogate” prokázán a akceptován PFS (výjimečně Time to progression, TTP) – jeden z bodů diskusí mezi sponzorem a FDA/EMA Exacerbace definovány dle Anthonisen et al., pokus o standardizaci subjektivního vnímání zdravotního stavu pomocí elektronických diářů. Adobe Systems •Per-protocol population: Patients in mITT who did not have any major protocol deviations (definitions of major protocol deviations were specified before unblinding occurred). –Primary objective •Modified Intention-to-treat (mITT): all the patients who underwent randomization, received at least one dose of a drug during the treatment period, and did not have major GCP violations –Secondary objectives – •“Although the per-protocol analysis was prespecified as the main analysis of the primary outcome and the modified intention-to-treat analysis as the supportive analysis, it was important to achieve consistent results in the two analyses in order to draw convincing conclusions regarding noninferiority and superiority.” • •All efficacy analyses on “on-treatment data” • • • • Populace Adobe Systems CONSORT diagram Adobe Systems •H0: There is at least 15% increase in rate of COPD exacerbations for patients treated with IND+GLY compared to SAL+FLU §RR (rate ratio) ≥ 1.15 • Statistická hypotéza •H1: Rate ratio of COPD exacerbations for patients treated with IND+GLY compared to SAL+FLU is less than 1.15 §RR < 1.15 • Adobe Systems •The annual rate of all COPD exacerbations •3.59 (95% CI, 3.28 to 3.94) in IND+GLY •4.03 (95% CI, 3.68 to 4.41) in SAL+FLU Statistická analýza Adobe Systems Ultibro CHMP Assessment report Statistická signif. vs klinická signif. SPARK SPC: Ultibro is indicated as a maintenance bronchodilator treatment to relieve symptoms in adult patients with COPD