Farmakoterapie ischemické
choroby srdeční
Léčiva u námahové anginy
pectoris
MUDr. Lea Janáková, Ph.D.
II.interní klinika
FN U sv. Anny Brno
Ischemická choroba srdeční (ICHS)
Skupina onemocnění, jejichž společným jmenovatelem je přítomnost
ischémie (nedokrvenosti) myokardu, která vzniká na podkladě
patologického procesu v koronárním řečišti.
Snížení průtoku v koronárních tepnách >>> ischémie
Ischemická choroba srdeční
Příčina:
• organická - ateroskleróza (95%), trombus, embolie, arteritida, atd.
• funkční - koronární spazmy (stažení)
• kombinovaná
Aterosklerotický plát >> snížení průtoku >> ischémie
Ischemická choroba srdeční
nestabilní AP nonQIM QIM
jádro
trombus
slupka
slupka
Aterotromboza
nestabilní plát ⇔riziková krev
Vulnerabilní pláty
příčina AKS
normální
před rupturou
fisura eroze
kritická stenoza hemoragie
Rizikové faktory:
• neovlivnitelné – věk, pohlaví, rodinná anamnéza
• ovlivnitelné – hypertenze, hyperlipoproteinemie, kouření, diabetes
mellitus, stres, obezita, tělesná inaktivita, stravovací návyky
Ischemická choroba srdeční
Klasifikace:
• akutní (nestabilní) – akutní infarkt myokardu,
nestabilní angina pectoris, náhlá smrt
• chronická (stabilizovaná) – angina pectoris
(námahová, smíšená, variantní), němá ischémie,
syndrom X, arytmické formy
Ischemická choroba srdeční
Angina pectoris:
• nejčastější klinická manifestace ICHS, vzniká v
důsledku přechodného nedokrvení (ischémie)
myokardu, při němž má pacient bolesti na hrudi
(stenokardie).
• ischémie myokardu vzniká vždy, převáží-li nároky
myokardu na dodávku kyslíku aktuální možnosti na
jeho dodání.
Ischemická choroba srdeční
ICHS -angina pectoris
Příčina:
• aterosklerotický plát v koronární tepně
stenóza lumen do 50% - nevýznamná
stenóza lumen nad 50% - významná
stenóza lumen nad 95% - kritická
ICHS -angina pectoris
Klasifikace stupně závažnosti:
I. stenokardie vyprovokované výjimečnou námahou
II. stenokardie vyprovokované větší než obvyklou
námahou
III. stenokardie vyprovokované běžnou námahou
IV. stenokardie vyprovokované minimální námahou
či v klidu
ICHS - angina pectoris
Klinický obraz:
• nejčastěji svíravá bolest za hrudní kostí s/bez pocitu
nedostatku dechu, propagace bolesti do zad, krku, ramen,
horních končetin. Většinou bývá vazba na předchozí zátěž
(chůze, stres, jídlo, ….)
• trvá typicky několik minut a postupně odeznívá po
odstranění vyvolávajícího momentu.
ICHS - angina pectoris
Diagnostika:
• Anamnéza - rodinná, osobní, farmakologická,
sociální, pracovní
• Potíže - charakter obtíží, délka trvání, dobu od
prvního vzniku bolesti, častost opakování, vazba na
zátež, atd.
• Kompletní klinické vyšetření, vyloučení
nekardiální etiologie potíží (nervové, svalové,
gastrointestinální, plicní, jiné…..)
• Laboratorní odběry – Troponin-I, CK-MB
•
ICHS - angina pectoris
Diagnostika:
Pomocná vyšetření:
EKG – v klidu, při zátěži,
ambulantní 24-hodinové
monitorování; při záchvatu
stenokardií nacházíme v typickém
případě změny na ekg
(deprese/elevace ST úseku), v
období mezi záchvaty bývá ekg
negativní.
Zátěžový ergometrický test
ICHS - angina pectoris
Diagnostika - pokračování:
• Echokardiografie: klidové, zátěžové; hodnocení poruchy
srdeční stažlivosti v klidu a při zátěži (i.v. podání dobutaminu).
• Koronarografie – slouží k přímému zobrazení koronárního
řečiště za použití kontrastní látky nastříknuté do věnčitých
tepen při současném RTG zobrazení, umožňuje přesnou
identifikaci zúžení či uzávěru cévy, jeho významnost, případně
určí zbytkový průtok postiženou tepnou.
ICHS - léčba
• Cíl: zlepšení kvality života
zlepšení prognózy nemocného
• Metody: 1. zastavení či zpomalení postupu
aterogeneze
2. zlepšení průtoku ischemickým
myokardem
3. zabránění uzávěru cévy trombem
ICHS - léčba
• Prostředky:
• nefarmakologické – změny životního stylu
• farmakologické – medikamentózní terapie
• intervenční – PTCA s/bez implantace stentu
chirurgická revaskularizace
ICHS - léčba
Metody nefarmakologické léčby:
• Pohybový režim – aerobní zátěž (běh, plavání, jízda na kole,….)
• Dietní opatření – změna stravovacích návyků (omezení nasycených
tuků, zvýšit podíl nenasycených tuků, ryby, zelenina, ovoce)
• Abstinence kouření, alkohol s mírou
• Psychická relaxace – sport, kultura, jóga, psychoterapie
• Kontrola diabetu a hypertenze
ICHS - léčba
Metody intervenční léčby:
• Perkutánní transluminální koronární angioplastika
(PTCA)
Princip spočívá v zavedení katetru (tenká hadička) na
jehož konci je válcovitý balónek, do zúžené či
uzavřené věnčité tepny a rozepětím balónku dochází k
rozšíření zúžené cévy. Katetr se zavádí nejčastěji z
pravého třísla nebo z a.radialis tepennou cestou až do
aorty a dále do příslušné koronární artérie. V dalším
kroku může následovat implantace stentu (kovová
výztuha) v místě předchozího zúžení.
Kritická stenóza na levé koronární tepně
řešená úspěšně pomocí PTCA s implantací
stentu.
Uzávěr RIA Zprůchodnění RIA
PCI ( perkutánní koronární intervence) u
AIM
Lékové stenty – DES
Cypher sirolimus
Taxus paclitaxel
Biomatrix, Nobori biolimus
Xience everolimus
Endevour tacrolimus
Cytostatikum brání neoproliferaci endotelu a
vaziva. Indikovány, chron. okluze, tepny pod
3,0 mm, prox.úsek magistralní tepny a u
diabetiků bez ohledu na věk.
ICHS - léčba
Metody intervenční léčby:
• Chirurgická revaskularizace
Našití žilní či tepenné spojky (bypassu) mezi aortou
a stenotickou věnčitou tepnou s napojením za
zúžením či uzávěrem. Jedná se o zatěžující výkon
často s nutností použití mimotělního krevního
oběhu.
Kritické stenózy na levé i pravé koronární tepně
řešené úspěšně pomocí bypassové operace.
ICHS - léčba
Metody farmakologické léčby:
1. zastavení či zpomalení postupu aterogeneze
2. zlepšení průtoku ischemickým myokardem
3. zabránění uzávěru cévy trombem
ICHS - léčba
Metody farmakologické léčby:
1. zastavení či zpomalení postupu aterogeneze
kontrola rizikových faktorů ICHS
- korekce TK – antihypertenzíva
- kontrola lipidového spektra – hypolipidemika
- diabetici - kompenzace diabetu
ICHS - léčba
2. zlepšení průtoku ischemickým myokardem
relaxace hladké svaloviny koronární tepny v místě stenózy
zpomalení srdeční frekvence – snížení metabolických
nároků
snížení kontraktility myokardu – zlepšení koronární
perfúze
snížené plnění levé komory srdeční (preload)
snížení systolického krevního tlaku (afterload)
redistribucí koronárního průtoku - zlepší prokrvení
myokardu
nitráty, betablokátory, antagonisté kalciových kanálů,
inhibitory If kanálů, trimetadizin
ICHS - léčba
3. zabránění uzávěru cévy trombem
antiagregancia, antikoagulancia
Hypolipidemická léčba
Hypolipidemická léčba
☯ statiny: inhibice HMGCoA ( 3-OH-3 CH3 glutaryl
koenzym A) reduktázy.
☯ fibráty: aktivují lipoproteinovou lipázu, snižují
VLDL a zvyšují HDL
☯ ezetimib: blokuje vstřebávání chol.
☯inhibice PCSK9 : zvýšení LDL receptorů s
následným snížením LDK cholesterolu
☯ niacin: blokuje rozpad tukové tkáně na FFA
☯ pryskyřice : inhibující resorpci žlučových kyselin
ICHS - léčba
Hypolipidemika:
• Statiny (kompetitivní inhibitory HM-CoA reduktázy)
HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A)
reduktáza je enzym katalyzující hlavní krok v syntéze
cholesterolu a to přeměnu HMG-CoA na kyselinu
mevalonovou. Jeho inhibicí je omezena intrahepatální
syntéza cholesterolu, což vede ke zvýšení vychytávání
LDL játry a poklesu krevního cholesterolu.
ICHS - léčba
Hypolipidemika:
• Statiny (kompetitivní inhibitory HM-CoA reduktázy)
NÚ: Vzestup aktivity aminotransferáz a kreatinkinázy. V
horším případě závažná myopatie kosterních svalů
projevující se bolestmi. Nutné přerušení terapie jinak
možnost přechodu v rabdomyolýzu s myoglobinúrií a
selháním ledvin.
Zástupci: lovastatin, fluvastatin, simvastatin, pravastatin,
atorvastatin, rosuvastatin
ICHS - léčba
Hypolipidemika:
Fibráty (deriváty kyseliny fibrové)
Zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy a blokují lipolýzu
intracelulárně. Výsledkem je redukce kolujících VLDL
(TAG) a zvýšení LDL. Lehce stoupá i množství HDL.
NÚ: Nauzea, zvracení a kožní vyrážky. Méně časté jsou
myopatie - riziko se zvyšuje při současném podávání
statinů. Fibráty jsou užívána k léčbě hypertriglyceridémií.
Zástupci: fenofibrát, klofibrát, bazafibrát, gemfibrozil,
ciprofibrát
Hypolipidemická léčba
novinky
Hypolipidemická léčba
novinky
Proprotein konvertáza subtilisin kexin-9 (PCSK9) je nově objevený
protein, který se účastní intracelulární a extracelulární regulace exprese
LDL receptoru. Má významnou úlohu v metabolizmu cholesterolu.
Předpokládáme, že hlavní funkcí PCSK9 je degradace LDLR. Proto
může inhibice PCSK9 navodit zvýšení koncentrace LDLR,
zvýšení vychytávání LDL v játrech a snížení plazmatické koncentrace
LDL cholesterolu. Léčba inhibitory PCSK9 působí synergicky s léčbou
statiny a vede ke zvýšení počtu LDLR v játrech. Nyní se jedná o
indikacích mezi ně patří sek.prevence ICHS při nesnášenlivosti statinů
Nitráty
Působením volných SH
skupin glutathionu se mění
na nitrosothiol, z něhož se
pak v endoteliích uvolňuje
NO. Tato nestálá látka je
totožná s endoteliálním
relaxačním faktorem(EDRF).
Stimulací guanylátcyklázy v
hladké svalovině médie
dochází k relaxacivazodilataci,
intraluminálně
blokuje adhezivitu destiček.
Nitráty
Účinek: místní x systémový (dilatace koronárních tepen,
venodilatace)
NÚ: bolest hlavy, ortostatická hypotenze, tolerance
Zástupci
Nitroglycerin (učinek za 1 min. po podání- s.l. spray, tbt)
Izosorbit 2,5-dinitrát (nejpoužívanější, v játrech vznik
aktivních metabolitů, s.l., p.o., inhal., i.v.)
Izosorbit 5-mononitrát (efekt až 16h),
Molsidomin (nenavozuje toleranci, užití přes noc)
Trimetazidin ( inhibice utilizace MK-glykolýza)
Betablokátory
Snížení kontraktility myokardu s následným
poklesem metabolických nároků a požadavků na
perfúzi (prokrvení). Zpomalení srdeční frekvence,
čímž zlepšují průtok krve v koronárním řečišti.
Zvyšují fibrilační práh při akutní ischémii, mají
tedy antiarytmický účinek.
Vliv snížení SF na rovnováhu mezi
přísunem a nároky na kyslík
Betablokátory
NÚ: U spazmů věnčitých tepen se může zvýraznit alfaadrenergní
efekt (zvýšení tonu cév), poruchy převodu,
bronchokonstrikce, negativní metabolické působení
(zhoršení DM, zvýšení lipidů)
Kontraindikace:
absolutní: AV blok (stupeň 2 nebo 3), astma, šokové stavy
relativní: CHOPN, ICHDK, bradykardie pod 50/min,
metabolický sy, porušená gluk. tolerance,
diabetes mell., sportovci a fyzicky aktivní
Zástupci: Metoprolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol,
Celiprolol (kardioselektivní preparáty bez ISA)
Blokátory kalciových kanálů
Blokáda vápníkového kanálu v hladké svalovině
cév, kontraktilních a vodivých buňkách myokardu.
Dilatace koronárních arterií, dilatace rezistenčních
arteriol v systémovém řečišti, snížení kontraktility a
srdeční frekvence, pokles metabolických nároků
myokardu a zlepšení průtoku koronárním řečištěm.
Blokátory kalciových kanálů
NÚ: pramení z vazodilatace a účinku na převodní
systém, bolest hlavy, ortostatická hypotenze,
palpitace, otoky kotníků, AV blokády
Zástupci: Amlodipin, Felodipin, Nisoldipin,
Nitrendipin, Isradipin (všechny preparáty
vykazují vysokou selektivitu vazodilatační při
minimálním účinku kardioinhibičním, dlouhý
poločas umožňující aplikaci v jedné denní dávce).
Nifedipin, Verapamil a Diltiazem (při kombinaci s
beta-blokátory významná bradykardie).
Indikace ivabradinu
Ivabradin – KDY a PROČ?
u pacientů se středním až těžkým srdečním selháním
(NYHA II-IV) a systolickou dysfunkcí LK (EFLK ≤
35%), sinusovým rytmem a TF ≥ 75/min
přidáván ke standardní léčbě chronického srdečního
selhání (ACEI/ARB, BB, diuretika, BRA, digitalis)
může být přidán místo betablokátoru při jeho
intoleranci/kontraindikaci
nemá vliv na převodní systém (AV uzel), pouze na SA
uzel
studie SHIFT – dávky 2x 5 mg titrace do 2x 7,5 mg
COX (cyclo-oxygenase)
ADP (adenosine diphosphate)
TXA2 (thromboxane A2)
THIENOPYRIDINy
ASA COX 1
ADP
ADP
C
GPllb/llla
(Fibrinogen receptor)
Collagen thrombin
TXA2
Activation
TXA2
Cesty působení antiagregancií
1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199–209.
Antiagregancia
Významná skupina léků, která zasahuje do
metabolismu a funkce trombocytů, zlepšuje
prognózu nemocných s ICHS.
• Kyselina acetylosalicylová – antiagregační efekt
plyne z blokády cyklo-oxygenázy, následného
porušení syntézy tromboxanu A2 v trombocytech,
čímž ovlivňuje jednu z hlavních cest aktivace
destiček. Blokáda je ireverzibilní, trvá po celou
dobu cirkulace trombocytu (asi 7 dnů).
•
Srovnání protidestičkových léků
antiagregans
mechan.
působení
metab.
aktivace vazba
nástup
účinku
délka
účinku dávkování
clopidogrel
antagonista
receptoru
P2Y12
citlivá
k inhibici
ireversib. 2-4 hod
>72
hod
600 mg
(úvod.),
dále 75
mg/d
prasugrel
antagonista
receptoru
P2Y12
rezist.
k inhibici
ireversib. 30 min
>72
hod
60 mg
(úvod.),
dále 10
mg/d
ticagrelor
antagonista
receptoru
P2Y12
není
nutná
reversib. 2-4 hod
12 hod
180 mg
(úvod.),
dále
2x/d 90
mg
Srovnání protidestičkových léků
antiagregans
mechan.
působení
metab.
aktivace vazba
nástup
účinku
délka
účinku dávkování
clopidogrel
antagonista
receptoru
P2Y12
citlivá
k inhibici
ireversib. 2-4 hod
>72
hod
600 mg
(úvod.),
dále 75
mg/d
prasugrel
antagonista
receptoru
P2Y12
rezist.
k inhibici
ireversib. 30 min
>72
hod
60 mg
(úvod.),
dále 10
mg/d
ticagrelor
antagonista
receptoru
P2Y12
není
nutná
reversib. 2-4 hod
12 hod
180 mg
(úvod.),
dále
2x/d 90
mg
Antikoagulancia
Skupina léků, typu antivitaminu K, která se rutinně v léčbě
anginy pectoris nepoužívá, má však svoje zvláštní indikace:
• stav po infarktu myokardu s anamnézou embolie
• aneuryzma (vyklenutí) levé komory srdeční s
trombem
• fibrilace síní
• Warfarin – derivát dikumarolu antagonizující syntézu
koagulačních faktorů, které jsou závislé na vitamínu K (II,
VII, IX, X), efekt nastupuje postupně v průběhu několika
dnů, účinnost je třeba pravidelně kontrolovat dle aktuální
hodnoty Quickova času.
Indikace heparinu
Plicní embolie
AKS ( NAP, NSTEMI,STEMI)
trombolýza
koronární angioplastika
pooperační profylaxe (dlouhodobá)
profylaxe a léčba VTE
profylaxe tepenné trombózy
Výhody LMWH
☺ antitrombotický (anti-Xa) účinek
☺ srovnatelná či vyšší účinnost než UFH
☺ nižší výskyt HIT(T) i krvácení
☺ delší biologický poločas
☺ pohodlné podávání bez nutnosti kontroly
☺ možnost domácí léčby
Kumariny - antivitaminy K
Zasahují do metabolismu K-vitamin
dependentních působků ovlivněním
redukčních pochodů blokádou epoxid
reduktázy a reduktázy.
Brání karboxylaci gama glutamátových zbytků
- faktorů II, VII, IX a X a
inhibitorů - proteinu C a S
Interakce kumarinů s léky a
potravinami
zvýšení účinku warfarinu (NSAD)
snížení účinku warfarinu (barbituráty; brokolice)
vliv na vstřebávání (antacida) a produkci (ATB)
vliv na cílový důsledek (ASA)
Dabigatran, apixaban a rivaroxaban –
mechanizmus účinku
VIIIa
XIa VIIa/TF
Xa
protrombin trombin XIII
fibrinogen fibrin fibrinová síť
rivaroxaban
apixaban
dabigatran
XIIIa
NOAC – dabigatran a api-rivaroxaban
výhody a nevýhody - srovnání s warfarinem
spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či
titrovat dávku (↓ variabilita efektu či rizika
lék. interakcí)
rychlý nástup a defin. délka účinku po
perorálním podání (apl. 1-2x denně)
vyšší adherence k léčbě
nedostupnost antidota – dabigatran už má -
idarucizumab
vyšší cena
Indikace antikoagulační léčby
žilní trombóza a embólie
fibrilace síní
trombus v srdci
chlopňové srdeční náhrady
umělé povrchy
DIC
tPA - altepláza (Actilyse)
akutní masivní plicní embolie doprovázené porušenou
hemodynamickou stabilitou.
fibrinolytická léčba akutních ischemických centrálních
mozkových příhod (CMP) je léčbu nutno zahájit do 6
hodin od vzniku příznaků mozkové příhody a po
předchozím vyloučení intrakraniálního krvácení vhodnou
zobrazovací metodou
akutní infarkt myokardu, tam kde nelze do 90 minut
provést PCI ( v ČR do 2%)
Kombinace antianginózních léků
• Nitráty + betablokátory – velmi vhodná
kombinace, BB zamezíme na jedné straně
nežádoucímu vzestupu tepové frekvence navozené
nitráty, na druhé straně nitráty blokují případný
vznik spazmu koronární tepny při léčbě beta-
blokátorem.
• Nitráty + antagonisté kalciových kanálů –
vhodné při současné nutnosti korekce TK
Kombinace antianginózních léků
•Betablokátory + antagonisté kalciových kanálů
– příznivý je vliv blokátorů kalcia na případný
vznik spazmů, naopak beta-blokátory korigují
zvýšení srdeční frekvence navozené blokátory
kalcia. Pozor na kombinace s verapamilem či
diltiazemem pro vznik významné bradykardie,
převodních poruch či srdečnímu selhání.
• Nitráty + betablokátory + antagonisté
kalciových kanálů - trojkombinaci volíme u
pacientů se závažným nálezem na koronárních
tepnách a těžkými stenokardiemi.
ALGORITMUS LÉČBY ANGINY
PECTORIS
nemocní s AP
všichni kontraindikace BB
ASA
Statin
inhibitor ACE
nebo alternativně
telmistartan
subling. NTG
ano ne
BB
bradykard. BKK
nebo ivabradin
stále symptomatický?
přidat dihydropyr.
BKK nebo trimetazidin
nebo ISMN
přidat trimetazidin
nebo ISMN
stále symptomatický?
CABGPCI
Hradec, Býma. Doporučený diagnostický a léčebný postup ICHS
ICHS - léčba
První pomoc v případě akutního záchvatu anginy pectoris:
• Nitráty: sublingválně v podobě spreje či tablety, intravenózně
• Kyselina acetylosalicylová: perorálně či intravenózně
• Vyloučení fyzické a psychické zátěže
• Telefonicky na čísle 155: v případě přetrvávání bolestí na hrudi
déle jak 20 minut
Šťastný konec >>>> rychlý transport pacienta do nemocnice
POZOR!
Při poskytování první pomoci je nutné vybrat ten správný
sanitní vůz