4.11.2011
1
1) ZÁKLADNÍ FARMAKOLOGICKÉ POJMY
2) KLASIFIKACE LÉČIV
3) MECHANISMY ÚČINKU LÉČIV
4) ZÁKLADY FARMAKOKINETIKY
5)FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ ÚČINEK LÉČIVA
6) VÝZKUM A VÝVOJ NOVÝCH LÉČIV
7) NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV
8) LÉKOVÉ INTERAKCE
PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.
jurica@med.muni.cz
Farmakologie
farmakon = lék, léčivo
logos = věda
• Farmakologie je vědní obor zabývající se účinky látek
(farmak) na živé organismy
a jejich osudem v organismu
• vědní obor,studující interakci látek a organismu na
všech úrovních složitosti (molekulární,
buněčné, orgánové, celého organismu)
• cílem studia je určení, zda a jak je možno látku použít jako léčivo
Farmakologie
Základní farmakologické pojmy
4.11.2011
2
Rozdělení farmakologie
• obecná, speciální farmakologie („teoretická“)
• experimentální (preklinická) farmakologie
• klinická farmakologie
– klinická farmakokinetika (TDM)
– farmakoepidemiologie, farmakovigilance
– farmakoekonomika
– farmakogenetika
Základní farmakologické pojmy
Obecná farmakologie
studuje obecně platné zákonitosti, jimiž se řídí
interakce organismu a farmaka - tj. jeho osud v
organismu, mechanismy působení, vzájemné
vztahy účinků několika farmak apod.
Základní farmakologické pojmy
Obecná farmakologie
Farmakokinetika
Farmakodynamika
zkoumá osud léčiva v organismu:
Absorpce, distribuce, metabolismus,
exkrece;
„co dělá organismus s léčivem“
zkoumá mechanismy působení léčiva na
organismus
„co dělá léčivo s organismem“
Základní farmakologické pojmy
4.11.2011
3
Speciální farmakologie
Zabývá se jednotlivými lékovými skupinami a
konkrétními léčivy, které ovlivňují jednotlivé
fyziologické systémy
Základní farmakologické pojmy
DŮVODY PODÁVÁNÍ LÉČIV:
► TERAPEUTICKÉ
► DIAGNOSTICKÉ
► PREVENTIVNÍ
definice LČ:
látka nebo směs látek určených k podání člověku nebo
zvířeti k léčení, mírnění, prevenci nebo diagnóze choroby,
popřípadě tělesné abnormality nebo jejich symptomů a dále
k obnovení, úpravě nebo ovlivňování
fyziologických funkcí.
Základní farmakologické pojmy
Terminologie
Léčivý přípravek
• Léčiva upravená do lékové formy, balena do
vhodného obalu, správně označeny.
Zahrnuje ze zákona i desinf. přípravky, imunologické
přípravky, krevní deriváty radiofarmaka, některé léčivé
čaje..
Lék – nemá oporu v souč. právním systému, v zákonech
není definován.
Základní farmakologické pojmy
4.11.2011
4
2) Klasifikace léčiv
Třídění podle ATC skupiny
léčiva se řadí do skupin podle svého klinického účinku,
ačkoli mechanismus působení může být odlišný
ATC kód je alfanumerický mezinárodní kód, který
označuje jednoznačně každé jednotlivé léčivo.
Třídění podle ATC skupiny
kódové označení každé skupiny
např. N – nervový systém
N01 – Anestetika
N02 – Analgetika
….
N02A – Analgetika opioidní
N02AA – Přírodní opiové alkaloidy
N02AA01 – Morfin
N02AA59 - Kodein
Klasifikace léčiv
• Třídění podle chemické struktury
– Arylalkylaminy
– Fenanthreny
– Alkylaminoethery
– Barbituráty
– Benzodiazepiny
– Sulfonamidy (chemoterapeutika, antidiabetika)…
Klasifikace léčiv
4.11.2011
5
• Třídění podle charakteru složky
– Hlavní účinná látka (remedium cardinale)
– Vedlejší účinná látka (remedium adjuvans)
– Pomocná látka (vehiculum)
• Třídění podle původu
– Léčiva přírodního původu (digoxin, morfin, kokain, kolchicin,
heparin…
– Léčiva polosyntetická (oxykodon, hydromorfon, irinotekan
– Léčiva syntetická (enalapril, acebutolol, cisplatina..)
Klasifikace léčiv
• Třídění podle způsobu přípravy
hromadně vyráběná HVLP
individuálně připravovaná IPLP
• Třídění podle způsobu výdeje
– Vázaná na lékařský předpis
– Vázaná na lékařský předpis s modrým pruhem (OPL)
– Volně prodejná, vyhrazená (tzv. OTC)
Klasifikace léčiv
NÁZVY LÉČIV
CHEMICKÝ NÁZEV
►dle nomenklaturních pravidel IUPAC
GENERICKÝ NÁZEV
► nechráněný, k jednotné terminologické identifikaci
► tvořen zkratkovitě dle urč. pravidel z chemického, latinizovaný
INN NÁZEV
►international nonproprietory name
►mezinárodní nechráněný název
►vzahuje se k němu CAS No (Chemical Abstracts Sevice Number)
►doporučovaný a evidovaný WHO
►vedený v seznamech WHO v několika jazycích – latinsky, anglicky,..
►povinnost uvádět jej na HVLP přebalech pod chráněným názvem
Klasifikace léčiv
4.11.2011
6
NÁZVY LÉČIV
LÉKOPISNÝ NÁZEV
►latinský dle platnosti lékopisu
►shodný s INN
►uváděný na Rp. k přípravě magistraliter
OBCHODNÍ NÁZEV
► registrovaný chráněný název ®
► musí být doplněn INN
„GENERIKA“
► označení dlouhodobě zavedených používaných
léčiv
► léky vyráběné po skončení patentové
ochrany jiným než prvním výrobcem,
tzn. firmou, jež se nepodílela na vývoji
takového LČ, účinné látky
►neměla by se lišit silou ani účinkem od
originálu
►možnost registrace ve zkráceném řízení
►zpravidla nižší cena
Klasifikace léčiv
OBSOLENTNÍ LÉČIVO
• Označení léčiva, jež se v terapii přestalo/
přestává používat (pro nově objevené
skutečnosti, např. NÚ) nebo je nahrazeno
novějším, bezpečnějším léčivem
Klasifikace léčiv
4.11.2011
7
• „GENERICKÁ PRESKRIPCE“
předepisování léčiv formou
generického názvu - lépe INN názvu –
s uvedením síly LP
► lékárník by vybral konkrétní HVLP
• „GENERICKÁ SUBSTITUCE“
výdej LP se stejnou účinnou látkou, ve stejné síle a
stejné lékové formě
(záměna lékárníkem při dispenzaci – se souhlasem
pacienta)
Klasifikace léčiv
3) MECHANISMY ÚČINKU LÉČIV
receptor--- efektor
nerecetorové mechanismy působení
[R] + [A] [RA] efektor
k+1
k-1
signál
R = receptor
A = léčivo
RA = komplex receptoru s léčivem
k+1 = konstanta asociace
k-1 = konstanta disociace
efektory = molekuly, které přenášení interakci mezi
léčivem a receptorem do změn buněčné
aktivity (např. adenylylcykláza)
Interakce léčiva s receptorem:
Mechanismy účinku
léčiv
4.11.2011
8
podle konfigurace:
1) intracelulární receptory
2) transmembránové proteiny/enzymy
3) transmembránové proteiny, kde receptor je spojen s
efektorem pomocí G-proteinu
4) iontové kanály
Druhy receptorů
Mechanismy účinku
léčiv
Mechanismy účinku
léčiv
Druhy receptorů podle struktury a mechanizmů účastnících se
přenosu signálu
4.11.2011
9
Regulační mechanismy ovlivňující počty
a funkce receptorů:
up - regulace
down - regulace
Mechanismy účinku
léčiv
Receptorová terorie účinku léčiv
• Receptor jako fyziologický regulátor
• Selektivita působení (mj. vztah struktura-účinek)
Receptor
schopen vázat specifické molekuly a vyvolat po této
vazbě bioplogickou odpověď
Mechanismy účinku
léčiv
Afinita
schopnost látky vázat se na určitý receptor
Vnitřní aktivita < 0 - 1 >
vyjadřuje schopnost látky vyvolat biologickou
odpověď po vazbě na specifický receptor
lze ji charakterizovat maximálním možným
účinkem
Mechanismy účinku
léčiv
4.11.2011
10
Agonista receptoru
váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek
agonista s vnitřní aktivitou = 1 je ozn. „plný agonista“
Antagonista receptoru
váže se na receptor a po vazbě nevyvolá účinek
mají vysokou afinitu a nízkou (0) vnitřní aktivitu
Parciální agonista
vnitřní aktivita < 0 - 1 >
váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek, který nikdy
nedosáhne svého maxima; mohou mít velmi vysokou afinitu
k receptoru. Při souč. podání s plnými agonisty fungují jak
antagonisté.
Mechanismy účinku
léčiv
Nerecetorové mechanismy působení
A) Interakce s proteinovými makromolekulami,
které nejsou receptory pro fyziologické
regulační molekuly - „cílová místa“
- substrátová inhibice enzymů
- antibiotika, chemoterapeutika
- blok transportního mechanismu
- blok iontového kanálu (Na+)
- vazba látek na buněčné komponnty
Nerecetorové mechanismy působení
B) Látky působcící svými obecnými fyz.-chem.
Vlastnostmi
- celková anestetika
- osmotická laxativa, diuretika
- detergenty
- radionuklidy
- mechanické krytí povrchu…
Mechanismy účinku
léčiv
4.11.2011
11
4) ZÁKLADNÍ PRINCIPY FARMAKOKINETIKY
Farmakokinetika se zabývá studiem procesů
absorpce,
distribuce,
biotransformace a
exkrece léčiv a
jejich vztahem k farmakologickým
(terapeutickým i toxickým) účinkům léčiv.
„CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“
Podání léčiva
fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva
lipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj, pKa
AH A- + H+ B + H+ BH+
prostup léčiva biologickými membránami
lipofilní – pasivní difuze
hydrofilní – prostup přes póry
aktivní transport
vazba léčiva
plazmatické bílkoviny
vazba na krevní buňky
vazba ve tkáních
prokrvení tkání
a) mozek, srdce, játra a ledviny
b) tuková tkáň
Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle
4.11.2011
12
Farmakokinetika
ABSORPCE –
Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve –
nutná pro celkový účinek - systémový.
Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin
– absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální
anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy.
Rychlost a rozsah absorpce
C max - max. koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání
T max - čas, kdy léčivo dosáhne max. koncentrace v plazmě
(rychlost)
F - biologická dostupnost (rozsah)
Farmakokinetika
čas
Koncentrace LČ
Farmakokinetika
4.11.2011
13
jaký podíl z podané dávky se dostane do systémové cirkulace
nitrožilní - 100% = 1
extravaskulární podání - 0-100% (resp. 0-1).
pokud je 0-20% = 0-0,2 - nemá cenu dané léčivo touto cestou
podávat (přesto se podávají SET, bisfosfonáty).
F - biologická dostupnost (rozsah absorbce)
Farmakokinetika
efekt prvního průchodu játry, presystémová eliminace
Farmakokinetika
www.icp.org.nz
4.11.2011
14
• Efekt prvního průchodu játry = „first-pass effect“
– beta-sympatolytika
– námelové alkaloidy
– morfin, pethidin
– nitroglycerin
– Salicyláty
• enterohepatální cirkulace
– digoxin
– námelové alkaloidy
Farmakokinetika
průnik léčiva z krve do tkání
dynamický děj, kde nás zajímá:
rychlost - která závisí na:
vazbě,
průniku před biomembránu
průtoku krve orgánem
stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných
frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních
Distribuční objem-Vd – hypotetický
poměr mezi množstvím léčiva v organizmu
a dosaženou plazmatickou koncentrací
Distribuce
D
cplazma
Vd=
Farmakokinetika
4.11.2011
15
Vd = objem hypotetický,
výsledná hodnota Vd může být i 50000 litrů (antimalarika). Co
nám tedy tento údaj řekne:
Můžeme zjistit kam se léčivo v organizmu dostává.
Farmakokinetika
Biotransformace - metabolizmus
Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných
tkáních těla.
Enzymatické procesy
biodegradace
bioaktivace (prodrug)
enalapril-enalaprilát
kodein-morfin
bromhexin - ambroxol
ELIMINACE LÉČIV Z ORGANISMU
Farmakokinetika
4.11.2011
16
1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita
Cytochromy P450, dehydrogenázy
2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě.
Metabolit - účinný („více/méně“)
- neúčinný
- toxický (změněné FKL vlastnosti)
Farmakokinetika
CYP 2D6
30%
CYP 1A2
2%
CYP 2C9
10%
ostatní
3%
CYP 3A4
55%
CYP 3A4
CYP 2D6
CYP 2C9
CYP 1A2
ostatní
Farmakokinetika
INHIBITORY CYP 450
• antidepresiva (fluoxetin,
fluvoxamin, paroxetin)
• chinin, chinidin
• chloramfenikol, erytromycin
• ketokonazol, itrakonazol
• grapefruitová šťáva
dexametazon
fenobarbital
rifampicin
fenytoin
třezalka tečkovaná (Hypericum
perforatum)
jinan dvoulaločný (Ginkgo biloba)
INDUKTORY CYP 450
Farmakokinetika
4.11.2011
17
léčivo je eliminováno rychlostí, která je určená
eliminační konstantou ke = lnc1 – ln c2 / t2-t1
biologickým poločasem - léčivo je úplně odstraněno za 4-5
biologických poločasů.
t 0,5 = ln2/ ke = 0,7/ ke
clearance ClTOT = D/AUC = ke Vd
= objem plazmy, kt. se zcela očistí od léčiva za
jednotku času [l . h-1]
Fáze eliminace
Farmakokinetika
Clearence Cl
primární farmakokinetický parametr
objem plazmy který je za jednotku času úplně
očištěn od léčiva
je vhodná pro výpočet udržovací dávky při
opakovaném podávání.
Je součtem clearance ledvinné, jaterní, plicní…
Farmakokinetika
ct = c0 . e(-k.t)
ln ct = lnc0 - ke.t
Farmakokinetika
4.11.2011
18
Kinetika eliminace 1. řádu – semilogaritmické znázornění
(i.v. podání)
ln (c)
čas1 2 3 4 5
ln ct = lnc0 - ke.t
čas1 2 3 4 5
10
8
6
4
2
5
2.5
1.25
ct = c0 . e(-k.t)
Farmakokinetika
Clearence Cl
primární farmakokinetický parametr
objem plazmy který je za jednotku času úplně
očištěn od léčiva
je vhodná pro výpočet udržovací dávky při
opakovaném podávání.
Je součtem clearance ledvinné, jaterní, plicní…
Farmakokinetika
Exkrece
ledvinami
játry
plícemi
sliny, kůže, mateřské mléko, vlasy (místa depozice nebo
vyloučení léčiva)
Ledviny
Exkrece moči - glomerulární filtrace, tubulární
sekrece, tubulární reabsorpce.
Farmakokinetika
4.11.2011
19
• MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D)
• tubulární sekrece
• tubulární reabsorpce
Ledviny
acidifikace
acetazolamid (inhibitor KA)
chlorid amonný
alkalizace
hydrogenuhličitan sodný
Farmakokinetika
Játra
Exkrece žluči-biliární clearance.
entarohepatální cirkulace
Farmakokinetika
Biologická ekvivalence
základní farmakokinetické parametry
v intervalu 80 až 120 % hodnoty “standardu”
(originálního léku).
Farmakokinetika
4.11.2011
20
1. Faktory se vztahem k léčivu
2. Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu
3. Faktory se vztahem k organizmu
5) FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ ÚČINEK LÉČIVA
1. Faktory se vztahem k léčivu
A Fyzikálně chemické vlastnosti
B Léková forma
C Současně podaná potrava
Faktory ovlivňující účinek léčiva
A Fyzikálně chemické vlastnosti
• Rozpustnost v tucích a ve vodě
• Velikost a tvar molekuly
• Chemická konfigurace
Faktory ovlivňující účinek léčiva
4.11.2011
21
Vztah chemické struktury a charakteru účinku
OH
OH
OH
OH
OH
OH
CH
CH
CH
CH
CHCH
CH
NH
NH
3
2 2
2
3
noradrenalin
účinky převážně
mimetickéα
isopropylnoradrenalin
účinky převážně
mimetickéβ α β1 2
Faktory ovlivňující účinek léčiva
B Léková forma
Definice :
„konečná forma zpracování léčivé látky
a látek pomocných, která svým složením
a tvarem je přizpůsobena místu a cíli podání“
rozhoduje o farmaceutické dostupnosti
Faktory ovlivňující účinek léčiva
farmakokinetická
fáze
farmaceutická
fáze
farmakodynamická
fáze
desagregace
desintegrace
disoluce
absorpce
distribuce
eliminace
léčivo-receptor
farmaceut.
dostupnost
biologická
dostupnost
biologický
účinek
Faktory ovlivňující účinek léčiva
4.11.2011
22
Generace lékových forem
1. generace
2. generace s řízeným nebo řiditelným
uvolňováním (TTS, Ret….)
3. generace s cílenou distribucí
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Plazmatické koncentrace léčiva podávaného v konvenční lékové
formě a v lékové formě s prodlouženým uvolňováním.
0 6 12 18 24 hod
terapeutické
okno
minimální toxická
koncentrace
minimální terapeutická
koncentrace
léková forma s prodlouženým uvolňováním
lékové foma první generace (konvenční)
Cpl
C Současně podaná potrava
Faktory ovlivňující účinek léčiva
4.11.2011
23
ANO, když se F některých bazických léčiv,
• podléhajících presystémové eliminaci
metoprolol, labetalol, verapamil
• pomalu se uvolňujících z lékové formy:
hydrochlorotiazid, lithium
Z á s a d y:
Podávat LP během jídla (platí i pro 1/2 hod odstup)?
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Podávat LP před jídlem (nejpozději 1 hod)
nebo po jídle (nejdříve 2 hod)?
ANO, zabráníme-li
• rychlosti absorpce: hypnotika, analgetika, ATB, NSAID
• F adsorpcí na potravu: furosemid, ampicilin
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Rozhodně nepodávat LP s určitým druhem potravin?
ANO, nepodávat např.
• tetracyklinová antibiotika s mléčnými výrobky a antacidy
(vznik nevstřebatelných chelátů s Ca++, Fe ++, Mg++)
• flavonoidy z grapefruitového džusu inhibují CYP P450 3A4 =
Fdalších substrátů : felodipin, verapamil, cyklosporin
• potravu s vysokým obsahem vitaminu K (brokolice) s
perorálními antikoagulanciemi- antagonisty vit. K
(warfarin)
Faktory ovlivňující účinek léčiva
4.11.2011
24
2 Faktory se vztahem k léčivu
i k organizmu
A Dávka
B Kombinace léčiv
C Opakované podávání
D Pozdní účinky
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Analýza křivky dávka-účinek.
E
účinek
%
100
95
50
0
podprahové
dávky
prahové
dávky
ED50
submaxim.
dávka
maxim.
dávka
supramaxim.
dávky
log. konc.
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Kvantální křivky dávka - % odpovědí respondentů v daném
souboru (100%)
50%
ED50 50TD 50LD
efektivních toxických letálních.
TI =
LD50
50ED Terapeutická šíře = TD - ED50 50
100%
křivky dávek
odpovědí
4.11.2011
25
Dávka ve farmakoterapii
dosis pro dosi (singula) - pro jedno podání
dosis pro die - denní dávka
dosis curativa - léčebná dávka
(kumulativní)
dosis therapeutica
dosis maxima
dávky pro děti
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Informace o dávkách
SPC-Souhrnné informace o LP
(Summary of Product Characteristics)
dostupné v rámci:
AISLP -Automatizovaný Informační Systém LP
Databáze SÚKLu (Státní ústav pro kontrolu léčiv)
Příbalové informace
Český Lékopis
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Kombinace léčiv
účinek se
s y n e r g i z m u s
sumace
jednostranná : analgetika anodyna + narkotika
oboustranná : kombinace cytostatik
potenciace
jednostranná : Ca++ + digoxin
oboustranná : digoxin + thiazidová diuretika
Faktory ovlivňující účinek léčiva
4.11.2011
26
účinek se
a n t a g o n i z m u s
• farmakologický ACH + atropin
• fyziologický ACH + adrenalin
• chemický heparin+ protamin
sulfát
Kombinace léčiv
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Opakované podávání
• zesílení účinku – kumulace, senzitizace
• zeslabení účinku – tolerance, tachyfylaxe
• léková závislost- toxikománie
Faktory ovlivňující účinek léčiva
E
E E
0 5 10 15 20 25 30
min
Tachyfylaxe po opakovaném podávání efedrinu (pokles vlivu na TK)
E = podání efedrinu
4.11.2011
27
Faktory ve vztahem k organizmu
• Věk
• Pohlaví
• Hmotnost a tělesná konstituce
• Cirkadiální rytmy
• Patologický stav organizmu
• Genotyp/fenotyp
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Podávání LPdětem
dítě není miniatura dospělého
• zvláštnosti farmakokinetiky
• zvláštnosti farmakodynamiky
Faktory ovlivňující účinek léčiva
Zvláštnosti farmakokinetiky léčiv u dítěte
Zejména u novorozenců (především nedonošených):
• nižší vazba na bílkoviny plazmy
• relativně větší objem extracelulární tekutiny
• nedokončený vývoj hematoencefalické bariéry
• nezralost enzymatických systémů
• nezralost ledvinných funkcí
Faktory ovlivňující účinek léčiva
4.11.2011
28
Postnatální vývojové změny vybraných jaterních
a renálních funkcí.
tubulární sekrece
glomerulární filtrace
konjugace s aminokyselinami
glukuronidace
acetylace
porod
10 20 30 2 3 4 5 6
dny měsíce
• Cirkadiální rytmy
Biorytmy v tělesných funkcích v závislosti na denní, sezónní nebo roční době ---
předmětem studia chronofarmakologie
a chronoterapie.
Příklad:incidence astmatických atak je nejvyšší v časných ranních hodinách, kdy
je nízký tonus sympatiku a nízká hladina endogenních glukokortikoidů
Faktory ovlivňující účinek léčiva
• Patologický stav organizmu
Vliv postižení ledvin, jater a štítné žlázy na
farmakokinetiku
vliv patologického stavu na farmakodynamiku
léčiv
Faktory ovlivňující účinek léčiva
4.11.2011
29
Genotyp/fenotyp
Polymorfizmus metabolizmu
Faktory ovlivňující účinek léčiva
6) VÝZKUM A VÝVOJ NOVÝCH LÉČIV
• Nadnárodní společnosti (Pfizer, Yamanouchi,
Janssen, Sanofi, Glaxo, Novartis, Roche, Bristol
Meyers Squibb, Merck)
• Výzkum i vývoj finančně náročné (800 milionů
dolarů/1 lék)
• Z 10 000 syntetizovaných látek jen 1 na trh
• Vývoj cca 10 let
• Nutná přísné normy a vodítka pro kontrolu nových
léčiv – výstrahou je thalidomidová aféra
Thalidomidová aféra
• Thalidomid - Contergan©
• 1950 – 1960 jako
hypnosedativum pro těhotné
ženy
• Narodilo se 12 000
postižených dětí bez rukou
4.11.2011
30
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
3. KLINICKÉ ZKOUŠENÍ
2. PŘEDKLINICKÉ
ZKOUŠENÍ
1. SYNTÉZA
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
1. syntéza
• Rostliny (srdeční glykosidy)
• Živočišné tkáně (heparin)
• Mikroorganizmy (penicilin)
• Lidské buňky
• Biotechnologie (inzulín)
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
• Modifikace chemické struktury už známého
léčiva
• Vyhledávání přírodních látek
• Prověřování už známých chemických
sloučenin
• Cílená syntéza látek se strukturou navrženou
počítačovým modelováním
4.11.2011
31
2. předklinické zkoušení
Informace o účincích nové látky
• Biochemicko-farmakologické testy
Pokusy na buněčných kulturách
Pokusy na izolovaných orgánech
Pokusy na zvířatech
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
2. předklinické zkoušení
• Toxikologické testy
Akutní a chronická
toxicita
Mutagenita
Kancerogenita
Teratogenita
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
2. předklinické zkoušení
Studie na zdravých zvířatech:
• celkové účinky (křeče, sedace, anestezie, teplota)
• ovlivnění systémů, které nelze studovat izolovaně
(KVS, DS, GIT)
• ovlivnění kognitivních funkcí (učení, pozornost,
paměť)
• vliv na specializovanější funkce (imunitní systém)
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
4.11.2011
32
2. předklinické zkoušení
Studie na zvířecích patologických modelech:
• Antihypertenziva, antiobezika
• Analgetika
• Antiflogistika
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
2. předklinické zkoušení
Studie na zvířecích patologických modelech:
Psychofarmaka (model deprese, úzkosti, drogové
závislosti, demence)
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
3. Klinické zkoušení
1. fáze – zdraví dobrovolníci
Účinek na tělesné funkce ČLOVĚKA:
• Určení dávky farmakokinetika (koncentrace
v plazmě, eliminace),
• Nutný informovaný souhlas
• Finanční odměna
• 10-20 osob
• V ČR minimálně
4.11.2011
33
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
3. klinické zkoušení
2. fáze - klinická studie
• 1. podání pacientovi
• Randomizovaná klinická studie = zkoušené léčivo x
standardní terapie x placebo
• Často s tzv. zaslepením – blinding
• Multicentrické
• Sleduje se ovlivnění nemoci, dávka,
farmakokinetika u pacientů
• Informovaný souhlas, bez finanční odměny
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
3. klinické zkoušení
3. fáze - Rozšířená klinická studie
• Soubor pacientů 100 až 1000
• Srovnání terapeutické účinnosti a bezpečnosti vůči
standardní terapii
• V ČR ročně až 300 návrhů, zapojeno
30 000 pacientů
• Koordinuje SÚKL
• Povolení o připuštění nové látky na trh vydává MZ
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
3. klinické zkoušení
4. fáze - Postregistrační, postmarketingové hodnocení
• Po uvedení léčiva na trh
• Ověření účinku v široké klinické praxi
• Průměrně 5 let
• Údaje o výskytu NU, interakcích, rozdíly ve
věkových skupinách...
• Porovnání se standardní terapií
• Možnost stažení z oběhu
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
4.11.2011
34
rofecoxib (HVLP Vioxx)
KVS NÚ, AIM
klobutinol (HVLP Silomat)
srdeční arytmie
rosiglitazon
Příklady stažení z trhu z poslední doby
VÝVOJ NOVÉHO LÉKU
7) NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV
pojem FARMAKOVIGILANCE
Sledování nežádoucích účinků léčiv v běžné klinické
praxi – aktivní kontrola bezpečnosti léčiva
Nežádoucí účinky léčiv
• Nežádoucí příhoda (může ale nemusí být v příčinné
souvislosti s podávaným léčivem)
• Nežádoucí účinek (je ve vztahu k podávanému léčivu)
• Očekávaný/neočekávaný
• Závažný
• SÚKL: hlášení závažných neočekávaných nežádoucích
účinků léčiva
4.11.2011
35
Nežádoucí účinky léčiv
Nežádoucí účinky jsou nežádoucí odpovědi na
terapeutické dávky
Doprovázejí účinky farmakoterapeutické.
Nežádoucí účinky léčiv
A – augmented – vyvolané stejným mechanismem
jako účinky terapeutické.
• B – bizzare – „reakce pacienta“ - jsou vyvolány
genetickým mechanizmem (idiosynkrazie) nebo
imunologickým mechanizmem (alergie).
• C – chronic -jsou vyvolány dlouhodobým užíváním
• D – delayed - projevují se po delší době latence.
• E – end-of-use -syndrom z vysazení léčby.
A – augmented
způsobeny stejným mechanizmech jako účinky
terapeutické. Navozeny nevhodným dávkováním nebo
změnou farmakokinetiky v důsledku patologického
procesu.
• předvídatelné
• přímo závisejí na dávce
• časté, zřídkakdy fatální
• Insulin > hypoglykémie
• Antikoagulancia > krvácení
• betalytika > bronchokonstrikce > astmatický záchvat
Nežádoucí účinky léčiv
4.11.2011
36
B - bizzare
Způsobeny genetickým mechanizmem (idiosynkrazie)
nebo imunologickým mechanizmem (alergie).
• nepředvídatelné
• nezávisejí na dávce
• méně časté (1:1 000 až 1:10 000)
• vyšší mortalita
Idiosynkrazie - reakce na první dávku, bez předchozí senzibilizace
(suxamethonium u jedinců s atypickou cholinesterázou), polymorfismy.
Alergické reakce - reakce po předchozí senzibilizaci.
Nežádoucí účinky léčiv
C - chronic
• vyvolány dlouhodobým užíváním léčiva
• např. analgetika > nefropatie
• prednisolon > iatrogenní Cushingův syndrom
• laxativa > dysfunkce tráv. traktu.
Nežádoucí účinky léčiv
D - delayed
projevují po delší době latence (nebo u dětí léčených
pacientů) – mutageneze, teratogeneze a
kancerogeneze
společné rysy:
• změnu genetické informace vlivem na DNA
• citlivost dělící se a rostoucí tkáně
• ireverzibilnost vyvolaných změn
• nespecifičnost a různorodost zevních podnětů
schopných
Nežádoucí účinky léčiv
4.11.2011
37
E – end of use
Projeví se při ukončení podávání účinné látky např.
jako syndrom z vysazení léčby (rebound fenomen,
withdrawal syndrome).
up/down-regulace receptorů
• Příklady:
• Tachykardie po vysazení betalytik.
• Adrenokortikální insuficience po vysazení glukokortikoidů.
• Záchvaty po vysazení antiepileptik.
Nežádoucí účinky léčiv
8) LÉKOVÉ INTERAKCE
podáním dvou léčiv se ovlivní účinek jednoho nebo
obou léčiv
↑ pravděpodobnost interakcí:
• Vysoce účinné léčiva
• Induktory nebo inhibitory jaterních enzymů
• Při užívání více léčiv najednou
• Pacienti s onemocněním jater nebo ledvin
• Senioři
Lékové interakce
• farmakokinetické
biotransformace, distribuce, absorpce, exkrece
• farmakodynamické
ovlivněn účinek látky
• synergické
• antagonistické
4.11.2011
38
Farmakokinetické interakce
ABSORPCE
• snížení resorpce
tetracyklin + Ca2+
antacida s hořčíkem a hliníkem + tetracyklin, Fe
laxativa + digoxin
Lékové interakce
Farmakokinetické interakce
METABOLISMUS
• urychlení enzymové metabolizace
rifampicin, barbituráty
• zpomalení enzymové metabolizace
cimetidin, alopurinol, ciprofloxacin
Lékové interakce
Genetické faktory
• Odpověď na lék je mezi jednotlivci
kvantitativně i kvalitativně různorodá
interindividuální variabilita – polymorfizmus
• Genetické faktory ovlivňují FD i FK
Lékové interakce
4.11.2011
39
Genetické faktory
• Genetický polymorfizmus = existence několika (přinejmenším
dvou) alel pro daný gen, z nichž nejméněčastá má populační
frekvenci alespoň 1%
• Farmakogenetika
je obor, který je zaměřen na studium geneticky podmíněné
variability v odpovědi organizmu na léčivo
(Farmakogenomika zkoumá vztah účinku léčiva na úrovni
celého genomu, resp. transkriptomu)
Lékové interakce
Monogenní mutace x polygenně podmíněná
Lékové interakce
Farmakokinetické interakce
EXKRECE
• pomocí změny pH moče
Snížení exkrece methotrexatu při podání kys. acetylsalicylové
Lékové interakce
4.11.2011
40
Farmakokinetické interakce s
potravou
Potrava může:
• zpomalit absorpci beze změny rozsahu biol.
dostupnosti (nevhodné u analgetik, hypnotik…)
• snížit biol. dostupnost
• zvýšit biol. dostupnost
Lékové interakce
Interakce
výživa x léčiva
x
Lékové interakce
Ovlivnění účinnosti léčiv výživou
a) Nápoje
b) Potrava
c) Potravinové doplňky-fytofarmaka
Lékové interakce
4.11.2011
41
Ovlivnění účinnosti léčiv výživou
Nápoje
• Grapefruitová šťáva
inhibuje střevní cytochrom
CYP3A4 a P glykoprotein
(transmembránový
přenašeč)
• ovlivnění vstřebávání a
metabolizace léčiv
zpracovávaných těmito
systémy
Lékové interakce
Ovlivnění účinnosti léčiv výživou
Nápoje
• Alkohol
soutěží s léčivem o mikrosomální enzymy –
dochází k inhibici metabolizace léčiva a tím k
prodloužení a zesílení účinku
Disulfiramová reakce - je způsobena
kumulací acetaldehydu v organismu
(vlivem lékového útlumu enzymu
aldehyddehydrogenázy)
projevy: nauzea, vomitus, návaly
horka
spouštěči reakce: alkohol + disulfiram,
metronidazol, cefalosporiny, někt.
antidiabetika
Lékové interakce
Ovlivnění účinnosti léčiv výživou
Nápoje
• Mléko
Ca2+ ionty s léčivy tvoří špatně
vstřebatelné komplexy, což může
způsobit až selhání antibiotické terapie
(např. při použití tetracyklinových
antibiotik)
Lékové interakce
4.11.2011
42
Ovlivnění účinnosti léčiv výživou
Potrava
• Tyramin
zdroj: sýry, kysané mléč. výrobky, kvasnice, pivo,
čokoláda, sója, fazole, banány
rozkládán enzymem MAO-A ve střevě
při současném užití antidepresiv ze skupiny
inhibitorů MAO-A se mohou projevit výrazné
sympatomimetické účinky – hypertenzní krize,
arytmie, srdeční selhání
Lékové interakce
Ovlivnění účinnosti léčiv výivou
Potrava
• Vláknina
způsobuje snížení resorpce
přípravků s Ca, Mg, Fe, Zn z GIT
Lékové interakce
Ovlivnění účinnosti léčiv dietou
Potrava
• Vitamin K
= antagonista warfarinu (antikoagulační léčivo)
sporná „warfarinová dieta“ s omezením zeleniny (aby se
omezil příjem vitamínu K)
výsledek: pacient raději nepřijímá vůbec žádnou zeleninu
správný postup: pravidelná kontrola srážlivosti krve a aktuální
úprava dávky warfarinu + poučení pacienta – nejíst extrémní
množství listové a košťálové zeleniny (hlávkový salát,
brokolice, květák, růžičková kapusta, špenát), ostatní druhy
zeleniny bez omezení
důvod: většina vit. K přítomného v organismu je tvořena střevními
bakteriemi, navíc je potvrzena nízká využitelnost vit. K ze zeleniny
Lékové interakce
4.11.2011
43
Ovlivnění účinnosti léčiv dietou
Potravinové doplňky-fytofarmaka
• Třezalka tečkovaná (obsahové látky)
induktor cytochromu P450- 3A4
dochází k urychlení biotransformace léčiv
př. interakcí s třezalkou: perorální antikoncepce,
digoxin, cyklosporin,
paroxetin
Lékové interakce